1、关节腔内玻璃酸钠注射治疗膝关节骨性关节炎起效慢作用久？2011 年 Ann Rheum Dis 上发表了西班牙的 AMELIA 研究小组（注 1）进行的一项为期 40 周的多中心、随机化、安慰剂对照研究，认为关节腔内多次多疗程注射玻璃酸钠治疗膝关节骨性关节炎，虽起效较慢但作用持久。来自法国 Henri Mondor 医院风湿科的Xavier Chevalier 教授对此文进行了评论，相关内容发表于最近的 EBM（循证医学）上。现将全文翻译如下：背景：玻璃酸钠（HA）注射治疗膝关节骨性关节炎（OA）的疗效持久，从而受到了OARSI（国际骨性关节炎研究协会）的推荐。方法：AMELIA 研究是针对有
2、症状的膝关节 OA 患者进行的最长的随机化、安慰剂对照试验。患者的纳入标准为：1、45 岁的膝关节 OA 患者；2、视觉模拟疼痛评分5.5 分（10 分制）。所有患者分别接受了每次 5 周共 4 个疗程的膝关节腔内 HA 注射（2.5ml1% 透明质酸盐溶液）或生理盐水注射。在第 1、2 疗程结束后 6 个月和第 3、4 疗程结束后 12 个月对患者进行随访，整个研究持续 40 周。患者的分组采用了集中式随机指派方式，而对患者进行评估的研究人员对分组情况不知情。306 名经随机化分组的患者（治疗组与安慰剂组各 153 名）中，约有 1/3 退出了研究。发现：该研究主要对有治疗意愿的患者进行了评
3、估（经随机化分组后至少接受了 1 次评估）。以接受初次注射后 40 周为主要观察终点，根据 OARSI 标准，治疗组患者对关节腔注射的喜好度为 80%，在安慰剂组为 65%（p=0.004 ）。症状和功能改善程度超过 50%的患者群中，对治疗组患者对关节腔注射治疗的喜好度为 65%，而安慰剂组为 52%。点评：AMELIA 研究小组的研究与临床联系紧密，直接针对临床实践中的一个重要问题：是否应该对膝关节骨性关节炎患者进行规律的多次多疗程关节腔内玻璃酸钠注射？如果应该，重复注射的频率又是多少？但是，我们还需问下一个问题：AMELIA 小组的研究结果将会对临床实践造成改变吗？在他们的研究结果中，安
4、慰剂组的反应率（症状有改善的患者的比例）为 66%，而安慰剂注射也可被看作是膝关节 OA 的一种关节内治疗手段。研究中并未考虑患者的疼痛水平而仅是规律的多次注射，所以这种安慰剂效应可能反映的是 OA 的缓解过程，或关节腔内注射（包括 22%的患者接受了关节腔穿刺抽液）并未起到真正的安慰剂的作用，而是起到了“ 微灌洗”治疗的作用。同时，这种较高的安慰剂反应率也可解释在最后一次关节腔内注射后 1 年，HA 的治疗效应相对较弱（HA 治疗组患者中症状有改善者仅较安慰机组多 22%）。而且我们并不知道在如此长的时间跨度里，患者的体重变化和接受非药物治疗的情况，同时也不确定镇痛药和 NSAID 类药物的
5、使用情况，上述因素均可能对疗效评估造成影响，而被误读为HA 的治疗效应。而且治疗或访视的间隔期同样较长，其间疼痛程度是否会发生反复并不清楚。最后，HA 注射表现出了非常长的远期移行效应，但这有可能反映的是 OA 的自然转归过程和/或所选患者对治疗的预期很高。而在随访对象的选择上，仅能选择对治疗有反应的患者进行长期随访，但该研究中却不是这样。OA 的药物治疗通常仅表现出很弱的治疗效应，但对于这种慢性疾病仍可认为是有显著意义的。HA 组中，接受第一疗程注射后无反应但在 40 周时转为有反应的患者比例为54%，高于安慰剂组的 48%。而安慰剂组患者中，因认为缺乏疗效而退出研究的患者比例则高于 HA
6、治疗组(p=0.027)。而一个更现实的问题是：我们是否应该建议疼痛程度较轻的OA 患者接受 HA 关节腔内反复注射？这一点正是 AMELIA 小组在他们的研究中所倡导的。虽然没有必要去区分 OA 的自然转归和 HA 的治疗效应。但是， HA 并不是起效很快的药物，从作用机制上看，它可能仅起到了长期的软骨保护作用。这一结论与研究中所观察到的结果一致。HA 组中对治疗有反应的患者比例随随访时间的延长而增加，并在接受注射后 1年（2 疗程）达到平台。因此，HA 有可能仅是起到了维持治疗的作用。对 HA 长期疗效的后续研究中，应对临床疗效评估和有效的关节腔内注射次数进行更好的设计和界定，从而最终确定
7、治疗后临床症状的改善是否源自 HA 的软骨保护效应。注 1 AMELIA: OsteoArthritis Modifying Effects of Long-term Intra-articular Adant，长期关节腔内注射玻璃酸钠治疗骨性关节炎的效果。 AMELIA 研究小组由 “Adant”的厂商（ Tedec Meiji Farma SA 公司，为日本明治制药的西班牙子公司）资金赞助。 “Adant”，透明质酸钠注射液商品名，国内叫 “安尔治 ”，明治制药直接出品。Forty-month trial suggests repeated hyaluronic acid injections for people with knee osteoarthritis may act as a long-term slow acting drug
