1、 药用辅料改性的研究进展摘要：本文对药用辅料改性的方法、检测指标、评价方法做了简单论述。此外对其发展前景也做了一定的探讨。关键词：辅料改性 检测指标 评价方法 发展前景药物制剂是由主药、辅料及工艺组合而成的最终产品，辅料是其中必不可少的重要组分。辅料的质量、性能对制剂的质量至关重要，辅料的发展更是新制剂和新剂型发展的基础。国际药用辅料协会(Inter-national Pharmaceutical Excipients Committee,IPEC)将辅料的功能概括为:在给药系统的生产过程中起辅助作用;保护、支持、加强药品的稳定性、生物利用度或病人的依从性; 有助于药品的鉴别;增强药品的安全性
2、、有效性或药品在储存及使用过程中的其他特性。所以,辅料的安全性以及质量的优劣会极大地影响制剂在人体内的安全性和有效性 1。我国辅料一直处于品种规格少质量差，检测手段落后的状况。我国也缺乏全面、新颖的资料，专著更为少见 2。因此，辅料改性成为近年来热门的话题。1.辅料改性的方法1.1 物理法药物粉体表面物理改性处理技术是指采用喷雾干燥、流化床、机械混合、粉末沉积、机械磨压等技术对药物粉体表面进行微囊化、表面球形化、粒子复合处理等修饰加工,使粉体的表面物理性质如形貌、表面电势、表面吸附、表面吸湿性、应力状态等发生变化,有目的的改变提取物粉体吸湿性强、荷电性强、黏性大、流动性差等不良物理特性,满足后
3、续制剂成型工艺及制剂质量要求的需要 3。粉体又称微粉,作为固体细小粒子的集合体,是固体制剂的最基本单位。制剂过程从原料粉碎到制剂成型无不与粉体有关。粉体表面改性是指用物理、化学方法对粒子表面进行处理,有目的地改变粒子表面的物理化学性质,如表面原子层结构和官能团、表面疏水性或亲水性、电性、化学吸附和反应特性等 4。1.2 化学法壳聚糖分子链上与化学性质相关的功能基团包括氨基葡萄糖单元上的6 位伯羟基、3 位仲羟基和2位氨基或乙酰氨基以及糖酐键。其中糖酐键比较稳定, 不易断裂, 也不与其他羟基形成氢键, 乙酰氨基化学性质稳定, 但参与氢键形成。因此, 通常壳聚糖的化学反应只涉及到两个羟基和氨基。近
4、年来, 通过对壳聚糖进行改性研究, 形成了多种衍生物产品,拓宽了壳聚糖的应用领域。目前关于壳聚糖的改性研究主要包括酰基化、羧基化、烷基化、酯化、西佛碱形成和交联等。但以上的改性大都未采取有效的选择性反应, 由于壳聚糖上羟基和氨基都具有反应活性, 因此得到的往往是在不同位置均有可能发生反应的各种衍生物的混合物，其性质研究也多是宏观的应用效果研究, 对其结构与性能之间的关系难以作出深入的分析探讨,对进一步的理论研究及应用造成了不便。因此有必要对壳聚糖进行一些选择性反应, 得到位置较为明确的壳聚糖衍生物。以下将分别对各种改性反应的情况及衍生物的应用进行总结, 并特别关注在壳聚糖结构上进行明确位置改性
5、的方法 5。1.2（1） 羧基化反应氯代烷酸或乙醛酸可以与壳聚糖上的羟基或氨基进行反应, 得到相应的羧基化壳聚糖衍生物, 研究最多的是羧甲基化反应。羧甲基壳聚糖因其良好的水溶性和绿色环保性, 在环保水处理、医药和化妆品等领域得到越来越广泛的应用 6-8 。毒理学研究表明, 羧甲基壳聚糖无任何毒副作用, 在医药上可作为免疫辅助剂, 具有抗癌作用而不损伤正常细胞; 具有促细胞生长、抗心律失常等生物活性; 对金属离子如Ca2+ 、Fe2+ 、Zn2+ 等有配位作用, 是制备微量元素补剂的理想配体; N, N- 二羧甲基壳聚糖磷酸钙可用于促进损伤骨头的修复、再生; N, O- 羧甲基壳聚糖可以防止心脏
6、手术后心包黏连, 对玉米氮代谢、蛋白质合成与积累具有明显的生理调节作用。氯代烷酸与壳聚糖反应可以在羟基和氨基上发生, 吴刚等采用多段升温法将壳聚糖改性, 制备了取代度较高的N, O- 羧甲基壳聚糖, 提高了其水溶性,扩展了其用途 9 ; 陈凌云等研究了壳聚糖分子量对羧甲基壳聚糖的取代度和取代位置的影响结果表明取代度随壳聚糖分子量的降低而增大, 且不同取代位置的取代度大小为OH- 6 OH- 3 - NH2 10 ;陈西广等研究了水/ 异丙醇的不同比例和温度对壳聚糖羧甲基化反应的影响，反应位置主要为OH- 6取代, 也有少量的- NH2 位置取代 11 ; 范国枝等采用三乙基苄基氯化铵(TEBA
7、) 为相转移催化剂, 考察了相转移催化的种类、反应温度、反应时间及溶剂对反应的影响, 取得了较好的效果 12 。由于2 位氨基与6 位羟基的竞争反应, 羧甲基壳聚糖衍生物基本是N, O- 羧甲基壳聚糖衍生物。若制备取代位置明确的羧基化壳聚糖, 可先将氨基采用保护基团保护后再进行羧基化反应, 得到O-羧基化壳聚糖; 或直接采用含有醛基的羧酸与壳聚糖反应, 使醛基与氨基发生西佛碱反应, 最后用NaBH4 还原的方法得到N- 羧基化壳聚糖 13 。也有报道通过控制反应条件( pH= 8 9, t= 60 e ) 来区分氨基与羟基的反应活性, 以达到控制羧基化反应在氨基上发生的目的 14 。但该法的反
8、应时间过长( 6d) , 且反应过程中溶液的pH 值随羧基化反应的进行而变化, 反应条件不易控制。1.2（2）酰基化反应通过导入不同相对分子质量的脂肪族或芳香族酰基, 所得的酰基化壳聚糖在有机溶剂中的溶解度可大大提高。通过酰基化反应所得的酰化产物一般在有机溶剂中的溶解度均有改善, 尤其是在甲酸、二氯乙酸等酸性溶剂中。某些酰化度高的产物还溶于普通有机溶剂中, 如高取代的苯甲酰化壳聚糖溶于苯甲醇、二甲亚砜中。酰化壳聚糖衍生物有很好的生物相容性, 是一种潜在的医用生物高分子, 并且含有羧基的酰化壳聚糖衍生物有较好的吸湿和保湿性能。酰化反应可在羟基上也可在氨基上进行, 早期的酰化反应是在酸酐或酰氯中进
9、行的, 存在着聚合物降解严重的缺点。郑化等以醋酸和甲醇为介质,通过饱和酸酐和壳聚糖发生酰化反应制备了N- 酰化壳聚糖, 并对最佳反应条件和取代度控制进行了研究 15 。汪琴等以琥珀酸酐与壳聚糖反应制得了N- 琥珀酰壳聚糖, 讨论了取代度与水溶性、吸湿、保湿性的关系, 在分子量相近的情况下, N- 琥珀酰壳聚糖的吸湿、保湿性优于透明质酸 16 。酰化反应在以甲磺酸为反应溶剂时, 甲磺酸既是溶剂又是催化剂, 壳聚糖上的氨基可以与甲磺酸形成弱酯而将氨基保护起来, 从而使酰化反应发生在- OH 位置上 17 。反应结束后, 向体系中加入氨水进行多次中和时, 由于甲磺酸与氨水生成的盐溶于水, 因此可使平
10、衡移动, 使产物的氨基以自由形式存在, 得到O- 酰化壳聚糖产物。壳聚糖与邻苯二甲酸酐发生的酰化反应可以作为保护氨基的一种方法应用, 但仅以DMF 作为溶剂则会使反应部分发生在羟基上, Keisuke 等人详细研究了DMF/H2O 的比例对该反应的影响, 认为当m(DMF)Bm(H2O) = 95B5 时, 该反应可以较好地仅对氨基进行保护 18 。为了在甲壳素和壳聚糖中选择性地引入其它基团, 邻苯二甲酰化壳聚糖是一种特别重要和不可缺少的有机可溶的中间体, 反应完成后可以方便地脱掉保护基, 利用这一中间体, 制备了许多取代位置明确的壳聚糖衍生物, 例如O- 聚( 乙烯乙二醇) - 壳聚糖 19
11、 、O- 琥珀酰壳聚糖 20 、N- PEG 改性 21 和聚氧乙烯壳聚糖 22 等。1.2(3)烷基化反应烷基化反应可以在甲壳素的羟基上(O- 烷基化) , 也可以在壳聚糖的氨基上进行(N- 烷基化) ,一般是甲壳素碱与卤代烃或硫酸酯反应生成烷基化产物。壳聚糖的氨基是一级氨基, 有一对孤对电子,具有很强的亲核性, 由于氨基的反应活性大于羟基的反应活性 23 , 所以N- 烷基化较易发生。烷基化壳聚糖由于消弱了壳聚糖分子间和分子内的氢键,从而大大改善了其溶解性, 但若引入的碳链过长( 十六烷基) , 也会影响其溶解性 24 。为保证壳聚糖的烷基化反应只发生在- NH2上, 采用长链的醛类与壳聚
12、糖的氨基发生西佛碱反应, 再用NaBH4 或KBH4 还原得到相应的N- 烷基化壳聚糖 25 。烷基化壳聚糖在化妆品中得到应用。如双二羟正丙基壳聚糖能与阴离子洗涤剂相容, 适用于洗发香波水; 用缩水甘油三甲胺卤化物( GTMAC) 与壳聚糖反应所得到的阴离子聚合物(GTCC) 用于洗发香波水中, 洗过的头发易于梳理、柔滑 26 ; 烷基化壳聚糖以其良好的抗凝血性能, 还可用于医学方面 27 。1.2(4)酯化常见的酯化反应有硫酸酯化和磷酸酯化。壳聚糖经硫酸酯化后得到类似于肝素的壳聚糖衍生物, 具有较好的抗凝血功能且没有副作用; 磺化羟基化交联壳聚糖对血清中的低密度脂蛋白(LDL) 具有选择吸附
13、性能, 是降低冠状动脉粥样硬化发病率的有效途径之一 28 。硫酸酯化反应一般为非均相反应, 常用的试剂有浓硫酸、SO2/ SO3、氯磺酸/ 吡啶和SO3/ 吡啶SO3/DMF 等, 反应既可在氨基上发生也可在羟基上发生, 以羟基上反应为主。使用强酸介质中氨基质子化的方法也可制得酯化位置明确的酯化产物 29 ,Baumann H 采用Cu2+ 和邻苯二甲酸酐对2- 位氨基和3- 位仲羟基进行保护后再硫酸酯化的方法制备了酯化位置明确的壳聚糖衍生物 30 。磷酸酯化反应一般是在甲磺酸中与甲壳素或壳聚糖反应, 高取代度的磷酸酯化壳聚糖可溶于水, 低取代度的壳聚糖衍生物不能溶于水。1.2（5）西佛碱反应
14、壳聚糖上的氨基可以与醛酮发生Shiff 碱反应,生成相应的醛亚胺和酮亚胺多糖。此反应专一性强, 可用此反应来保护游离-NH2, 在羟基上引入其它基团, 反应后可方便地去掉保护基; 或直接用NaBH4 或NaCNBH3 还原得到N-取代的多糖, 利用这一反应, 制备了许多N- 烷基化壳聚糖 31- 34 。1.2（6） 交联反应常用的交联剂有戊二醛、环氧氯丙烷、环硫氯丙烷等, 壳聚糖分子中的活性基团- NH2 和- OH 一方面是吸附作用的活性中心, 同时又是发生交联反应的活性中心。交联后的壳聚糖和未交联的壳聚糖在刚性、酸溶性、重复使用性、吸附性和选择性等方面都有所改善。由于交联壳聚糖对金属离子
15、和染料的较好吸附性及选择性, 可作为一种富集分离剂和废水处理剂使用。汪玉庭等 35 将壳聚糖在碱性条件下, 经环氧氯丙烷交联制得水不溶性交联壳聚糖, 采用静态法研究了交联壳聚糖对Cu2+ 、Cr3+ 、Cd2+ 、Ni2+ 、Pb2+ 、Zn2+ 等几种重金属离子的吸附性能及pH 值对吸附的影响。姜建生等 36 研究了交联壳聚糖对Sb( )- 吡咯烷二硫代氨基甲酸铵和Sb(V) - 吡咯烷二硫代氨基甲酸铵的吸附行为, 结果表明: 在pH= 2 时其吸附率分别为96% 和98% 。吴炜等 37 提出了用交联壳聚糖预富集、分光光度法测定痕量钨的新方法。另外, 交联壳聚糖以及交联壳聚糖与其他物质的复
16、合试剂可以对印染废水和染料废水进行吸附脱色。交联壳聚糖(CCS) 与聚合氯化铝( PAC) 的复合试剂具有用量少、脱色效率高、沉降速度快且稳定性好等特点, 有较好的开发和应用前景 38 。利用壳聚糖与金属离子的螯合作用, 可以作为保护氨基的一种方法, 黄晓佳等利用铜离子保护氨基的方法制得了6- O- 2- - 羟丙基壳聚糖 39 。1.2（7） 壳聚糖的两亲性改性反应对壳聚糖同时进行亲水和疏水的改性, 以得到两亲性产品的工作近年来也引起人们的兴趣。英国Uchegbu 课题组 40- 41 将乙二醇壳聚糖经马来酰化接枝后得到两亲性衍生物。可以形成囊泡和物理凝胶, 传送抗癌药物、控制药物释放。韩国
17、Kwon 等人 42 用胆酸和脱氧胆酸对壳聚糖进行改性, 得到的衍生物能够进行自组装, 起到基因传递作用。隋卫平等人 43- 44 对壳聚糖分别进行羧甲基和羟丙基亲水改性, 再通过长链缩水甘油醚进行疏水改性,得到了一系列的水溶性两亲性高分子, 可以降低水溶液表面张力, 在溶液中形成疏水微区,可以增溶难溶性药物, 并具有良好的乳化性、泡沫性等。1.3 酶法酶对于淀粉的催化水解具有高度的专一性。酶法变性主要是通过酶的作用,破坏淀粉原有的结构,产生新的结构和性能。酶法制备安全无毒,产率较高。一些低聚糖类药物辅料如葡萄糖,也可通过酶水解淀粉来制取。麦芽糊精(maltodextrin)麦芽糊精是由淀粉经
18、高温液化酶作用,再经提纯、干燥而成,具有甜度低、溶解性好、耐热性强、吸湿性小和稳定性好等优点,可作为药用糖的增稠剂和稳定剂,也可作为片剂或冲剂的赋形剂和填充剂。喷雾和流化床干燥的麦芽糊精,对润滑剂敏感。当润滑剂浓度增大,药片会因为粒子间黏结性减弱变得疏松,硬度也随之下降。而滚筒干燥的麦芽糊精因为具有较大的表面积和体积密度,对润滑剂相对不敏感,依然保持较强的压塑性 45。环糊精(cyclodextrin)淀粉经环糊精葡萄糖基转移酶作用,产生的糊精两端的葡萄糖分子以A-1, 4糖苷键相连,形成立体的闭合的中空筒状结构,称为环糊精。常见的环糊精包括A-环糊精、B-环糊精和C-环糊精三种类型,目前应用
19、较多的为B-环糊精。B-环糊精是一种新型辅料,为白色结晶性粉末,由于其水中溶解度小,随温度变化而变化,有利于获得包合物,且空穴大小较适合药物分子,故常用于药物的包合。环糊精及其衍生物适用于包括多肽和蛋白质药物在内的各种处方,能够增加药物的溶解度和溶出度,提高药物的稳定性和生物利用度,并能掩盖药物的不良臭味和降低药物的刺激性、毒性及副作用 46。极限糊精(amylodextrin)极限糊精(也称直链糊精)是一种改性淀粉聚合体。它在水中不溶胀,有很好的黏合性,可充当黏合剂。Van derVeen等人实验表明纯极限糊精制成的药片在水中不会崩解,可以大大减少药物的突释效应,适当地加大压片压力,在药物含
20、量75%时也可以得到稳定的药物释放 47。片剂的释放速率可以通过改变药片的厚度来调整,也可以用加易溶的乳糖或疏水的滑石粉进行调节。Rob S等人认为水分会影响极限糊精的黏弹性和压制性 48、49 。虽然水分含量低,由其制成的片剂疏松度小,可以增加硬度,但可获取的最大片剂硬度会因为粒子间成键的减少和弹性系数的降低而减小。同时水分会引起释放速率的变化,疏松度大,药物释放快,很快溶出。在足够的压力下,由10% 17%水分含量的极限糊精制成的片剂保持持续的释放速率。所以应控制适当的水分含量才能使片剂具有合适的疏松度、硬度和溶出性能。另外,极限糊精也具有润滑作用,会减弱疏松度的影响,改善片剂的稳定性。部
21、分脱支淀粉(partly debranched starches)部分脱支淀粉是一种多功能的药用赋形剂,可以充当黏合剂、填充剂和崩解剂。Wa-i chiu等人对支淀粉含量90%以上的淀粉酶解脱支,得到的混合物含有游离支淀粉,部分脱支淀粉,以及这两种淀粉的结合物,另外还含有占质量20%以上的短直链淀粉 50。这些短直链淀粉由565个不等的A-1, 4葡萄糖苷键组成。干燥后,产品具有明显的可压性,能够吸湿,有润滑助流作用,制成的药片表面光滑 51.2 检测指标各种改性淀粉改性程度的衡量方法和指标不尽相同。预糊化淀粉的评价指标为糊化度；酶法糊精的评价指标为 DE 值，即还原糖含量占总固形物的比例。D
22、E 值越高，酶解程度越高；酸解淀粉一般用粘度或分子量来评价水解程度。粘度越低、分子量越小，水解程度越高；氧化淀粉一般用羧基、羰基和双醛含量来评价其氧化程度。一般羧基、羰基或双醛含量越高，表明氧化程度越高；接枝淀粉用接枝百分率来评价接枝程度；交联淀粉则用溶胀度或沉降体积来表示交联程度。溶胀度或沉降体积越小，表示交联程度越高；酯化淀粉和醚化淀粉一般用取代度 DS 或摩尔取代度 MS 来表示酯化程度，DS 或 MS 值越大，表示酯化程度越高。DS 是指每个 D-吡喃葡萄糖残基中羟基被取代的平均数量。淀粉中大多数 D-吡喃葡萄糖残基上有三个可被取代的羟基，所以 DS 的最大值为 3，其计算公式如下：1
23、62WDS= 100M-（M-1）W式中 W取代基质量分数（%）M取代基分子量当取代基进一步与试剂反应产生聚合取代物时，摩尔取代度（MS）就用来表示平均每摩尔的 D-吡喃葡萄糖残基中结合的取代基的物质量，这样 MS 便可大于 3，即 MSDS3 评价方法3.1 溶解度的测定按中华人民共和国药典测定了改性衍生物在体积分数 2%乙酸溶液和常用有机溶剂中的近似溶解度 51,并与未改性壳聚糖进行了比较。 相对于未改性的壳聚糖,完全酰化后的衍生物在常用有机溶剂中的溶解度有了很大提高,但难溶解于体积分数 2%乙酸溶液中。这说明改性后的衍生物溶解性发生显著变化,氨基基团基本被取代,其疏水性增强。3.2 流动
24、性的观察3.2（1）休止角的测定采用固定圆锥法测定其休止角。将待测物料轻轻地、均匀地落在圆盘的中心上,使粉体形成圆锥体,当物料从粉体斜边沿圆盘边缘自由落下时停止加料,测定圆盘的半径(r)和粉体的高度(h),按公式 tgH=h /r 计算休止角(H)。3.2（2）将待测物料分别精密称定,轻轻加入量筒中,测定体积,记录最松密度;将量筒以一定振幅振动 300 次,记录最紧密度,按公式 C=(Qf-Q0) /Qf100%计算压缩度,式中 C 为压缩度;Qf 为振动最紧密度;Q0 为振动最松密度。3.4 压缩成形性的考察使用 8 mm 平冲,预称待测样品 200 mg,置红外压片机中,分别以 2145、
25、419、918、1417 kN的压力压片,每个压力下 3 片,测定并计算平均硬度。3.5 药物释放的考察3.5（1） 茶碱缓释骨架片的制备称取处方量的茶碱,分别以未改性壳聚糖和三种壳聚糖衍生物为辅料,与茶碱以质量比 1B1的比例过筛,混匀,加入质量分数 1%的硬脂酸镁,混匀后采用 8 mm 平冲直接压片,即得。3.5（2） 药物释放试验照中华人民共和国药典2005 年版(二部)附录 XC 溶出度测定法第 2 法测定自制茶碱缓释骨架片的释放度。溶出介质为水 900 mL,转速为 50 r#min-1,介质温度为(3710?015)e。定时取样 5 mL,同时补充等体积同温的释放介质;样品液过 0
26、18Lm 滤膜,取续滤液进行适当稀释后,以水为空白,于紫外-可见分光光度计上,在波长 272nm 处测定吸光度;另精密称取茶碱对照品适量,加水超声溶解,稀释制成质量浓度 7 mg#L-1 的对照溶液,同法测定,计算不同时间点的累积溶出量 52。1 R.C.罗,P.J.舍斯基等,药用辅料手册 ,化学工业出版社,2004.72 史文红 药用辅料现状的分析及开发新型辅料的必要性 药物研究 中国民族民间医药（2010） 22-0243 冯 怡,徐得生,张 宁,等.中药提取物表面物理改性技术探索J.中成药, 2007, 29(5): 744.4韩丽、韦娟、张亿 粉体表面改性技术在中药分散片中的应用探讨
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