1、急性冠脉综合征中西地他唑的应用Application of cilostazol in acute coronary syndrome 【Abstract 】Cilostazol is a phosphodiesterase 3A inhibitor.hasanti-platelet,anti-inflammatory, Regulation of blood lipids, vasodilators,inhibit smoothmuscle proliferation and other biological activity ,Has acertain role in acute coro
2、nary syndrome for Stable plaque and Antiplatelet therapy. In this paper, we review recent development of cilostazol regarding its clinical applicat-ion of acute coronary syndrome.【Key words】 Cilostazol,acute coronary syndrome Stable plaque,Antiplatelet therapy【摘要】西地他唑是选择性磷酸二酯酶抑制剂，具有抗血小板、抗炎、调脂、扩血管、抑制
3、平滑肌增殖等多种生物学活性,对于急性冠脉综合征中稳定斑块，抗血小板治疗方面具有一定的作用，本文对近年来西地他唑在急性冠脉综合征方面的应用研究进展做一综述。【关键词】西地他唑 急性冠脉综合征 稳定斑块 抗血小板治疗急性冠脉综合征的共同的病理机制是在关注动脉粥样硬化的基础上发生斑块破裂诱发急性血栓形成，血小板活化和聚集在血栓形成中起着关键性的作用，因此，抗血小板治疗在急性冠脉综合征中的治疗有着极为重要的地位。积极选用恰当有效的抗血小板药物可以显著地减少冠状动脉血栓的形成，从而减少临床不良事件的发生率和预防冠脉介入治疗的并发症，改善患者的临床预后。目前在急性冠脉综合征中，阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小
4、板治疗由于其用于 ACS 和 PCI 围手术期及术后具有良好的疗效和安全性已为欧美及我国相关临床指南所采纳。但近年研究发现，患者对抗血小板治疗的反应性存在较大差异，目前已发现存在“阿司匹林抵抗”和“氯吡格雷抵抗”现象，其中对阿司匹林及氯吡格雷低反应或无反应者发生血栓不良事件的风险显著高于抗血小板敏感者，针对这一现象，需要制定个体化抗血小板治疗方案，个体化治疗中，联合多种不同作用机制的抗血小板药物是主要方面。此必然需要研究另外的抗血小板治疗药物在急性冠脉综合症中的应用。西地他唑是选择性磷酸二酯酶抑制剂，具有抗血小板、抗炎、调脂、扩血管、抑制平滑肌增殖等多种生物学活性,对于急性冠脉综合征中稳定斑块
5、，抗血小板治疗方面有着一定的作用，本文对此做一综述。西地他唑的稳定斑块作用：急性冠脉综合征的共同病理机制是不稳定斑块破裂诱发急性血栓形成，而越来越多的研究表明，斑块不稳定是导致急性冠脉综合征的主要机制，炎症侵润和富含脂质是导致斑块不稳定的重要因素。目前研究已证实IL-6、VCAM-1、TNF-等与斑块不稳定性相关，西地他唑在单核细胞培养中能抑制细胞因子的生成，在人脐内皮细胞培养中抑制由TNF-诱导的MCP-1的生成,在人神经母细胞瘤的培养中,能抑制TNF-的表达1此外,西地他唑在大鼠主动脉内皮细胞培养中能够增强脂蛋白脂肪酶的活性,抑制IL-6的表达2。李晓英3等研究表明西地他唑可降低ACS中h
6、s-CRP、TNF-、IL-1的水平，梁海峰等另一项研究也表明，西地他唑能降低2-DM冠心病患者血小板聚集率、CD62p和hs-CRP并改善患者预后4。在一随机多中心研究中, 西地他唑组与对照组相比能有效的降低剩余的极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒的20%,升高HDL和减少TG5。在189个无高脂血症的POAD病人中,与对照组相比, 西地他唑能降低TG 15%,升高HDL9. 5%。Ikewaki等6研究表明,在2-糖尿病(2DM)或是糖耐量异常的病人中, 西地他唑组与安慰剂组相比同样具有调脂功能。此证实了西地他唑具有抗炎、调脂作用，可通过降低ACS中IL-6、TNF-等的水平抑制炎症及降
7、低极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒,升高HDL和减少TG，促进斑块稳定。西地他唑抗血小板作用:环核苷酸( cAMP / cGMP)参与介导激素、神经递质等细胞外信号的生物学效应; PDE可激活腺苷酸环化酶, 使血小板内 cAMP含量成倍增加, 在血小板和血管平滑肌有很强的表达。PDE抑制剂具有抑制血小板聚集和改善血管内皮细胞功能的作用 7 。PDE 通过3% 磷酸酯键水解, 灭活cAMP /cGMP。PDE复杂、多样, PDE同功酶是一多基因的家族, 包括10型共30余种, 其结构相似, 均包含调控和催化2个功能区 8 。PDE4、7、8 专一作用于cAMP, PDE5、6、9选择性作用于
8、cGMP; PDE3 以相似的亲和力与cAMP和cGMP 结合, 但对cGMP相对水解较少, 在功能上被视为对cAMP 专一。人类PDE3 包括PDE3A 和PDE3B(分别是染色体12和染色体11上不同基因的产物)。血小板、心脏和血管平滑肌富含PDE3A, 而PDE3B 主要分布于脂肪细胞和T 淋巴细胞。西洛他唑具有选择性、可逆性抑制PEE3A 的作用。西洛他唑有许多额外的细胞作用靶点, 对各种血小板诱导剂包括ADP、胶原、肾上腺素、花生四烯酸、血栓素A2 等引起的血小板聚集有明显抑制作用 9 。所以, 西洛他唑在体内抗血小板过程中可以通过较多的途径起作用。药理研究发现西洛他唑口服100mg
9、对血小板体外聚集的抑制较相应量阿司匹林强778倍(阿司匹林对血小板初期聚集无效)。近年来一系列的临床研究表明，在双联抗血小板治疗的基础上加用西洛他唑的三联抗血小板方案由于显著降低血栓事件和高危病变DES后的在狭窄风险而受到关注，韩国Asan医学中心的Park医师与2008年公布了DECLARE系列研究结果，DECLARE-LONG及DECLARE-DLABETEC两项多中心随机对照研究观察了DES术后三联抗血小板的效果，其入选对象分别是长病变及糖尿病且接受DES治疗的患者。研究结果表明，与标准双联抗血小板治疗相比，三联抗血小板治疗可显著降低支架内在狭窄率及MACE，且不显著增加出血事件。提示加
10、用西洛他唑的三联抗血小板治疗对提高高危患者/病变DES术后的长期疗效有益。另一项DECLARE10( Drug-Eluting stenting followedby Cilostazol treatment REduces Adverse Serious cardiac E-vents)注册研究入选了3 099例DES术后患者,接受三联抗血小板治疗的患者在1 年随访时的心肌梗死及支架血栓风险均显著低于接受二联抗血小板者,不增加出血风险。美国关于西地他唑的前瞻性、随机、对照的CREST临床研究12结果也提示,支架植入术后西地他唑、氯吡格雷、阿司匹林三联抗血小板治疗与常规两联方案相比能降低6个月
11、造影再狭窄率,并且出血事件无显著增加。国内沈峻、金惠根等11对急性冠脉综合征合并糖尿病患者药物涂层支架术后三联抗血小板药物应用的远期效果的研究同样显示,对于合并DM的急性冠状动脉综合征患者,DES术后应用三联抗血小板治疗可有效降低MACCE发生率,并有降低再狭窄率的趋势。由此可见，加用西地他唑的三联抗血小板方案为心血管疾病治疗提供很好的应用前景。伴有糖尿病的冠心病患者置入金属裸支架术后应用西洛他唑可减少血管再狭窄率,增加病变处最小腔内直径,不增加出血并发症,临床应用较为安全有效13。西洛他唑对出血时间的影响:有报告显示与其他抗血小板聚集药物比较,西洛他唑能改善血管内皮功能并且降低出血的风险18
12、。W ilhite14等于外周动脉疾病患者比较西洛他唑、氯吡格雷和阿司匹林等药物对出血时间的影响,结果显示西洛他唑对出血时间的影响相对较小,并不增加出血危险综上所述，西地他唑作为一种具有一定抗炎、调脂作用的新型抗血小板药物，其在体内经多种途径起到抗血小板作用，PCI术后在常规抗血小板治疗方案基础上加用西洛他唑,或单独服用西洛他唑均可对抗血栓形成,减少心脑血管事件发生,且降低血管再狭窄的发生率,且不明显增加出血并发症，相信在急性冠脉综合征中将有更好的应用前景。参考文献1OtsukiM, Saito H, Xu X, et a.l Cilostazol repressesvascular cell
13、 adhesion molecule-1 gene transcription viainhibiting NF-kB binding to its recognition sequenceJ.Atherosclerosis, 2001, 158: 121-128.2Lee T, Su S, Hwang J, et a.l Differential lipogeniceffects of cilostazol and pentoxifylline in patients withintermittent claudication: potential role for interleukin-
14、6J.Atherosclerosis, 2001, 158: 471-476.3李晓英，王兆宏.西洛他唑对急性冠脉综合征患者炎症因子及血脂水平的影响中国动脉硬化杂志，2007，10(15):773-7764梁海峰,刘新华.西洛他唑对冠心病合并2型糖尿病患者血小板活化和超敏C反应蛋白的影响J.中国微循环, 2009(1): 127-1285Wang T, Elam MB, Forbes WP, et a.l Reduction ofremnant lipoprotein cholesterol concentrations by cilosta-zol in patientswith inter
15、mittent claudicationJ.Athero-sclerosis, 2003, 171: 337-3426IkewakiK, MochizukiK, IwasakiM, et a.l Cilostazo,la potent phosphodiesterase type III inhibitor, selectivelyincreases antiatherogenic high-density lipoprotein sub-classLpA-I and improves postprandial lipemia in patientswith type 2 diabetesme
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17、: 366-398.10Lee SW, Park SW, Yun SC,et al. Triple antiplatelet therapyreduces ischemic events after drug-eluting stent implantation:Drug-Eluting stenting followed by Cilostazol treatment Reduces Adverse Serious cardiac Events (DECREASE registry)J. AmHeart J,2010, 159(2): 284-291e1.11沈峻，金惠根.急性冠脉综合征合并
18、糖尿病患者药物涂层支架术后三联抗血小板药物应用的远期效果.上海医学，2010,6(33):566-56912Zhang Z, Foster JK, Kolm P. Reduced 6-month re-source use and costs associatedwith cilotazol in patientsafter successful coronary stent implantation: results fromthe Cilostazol forRESTenosis(CREST) trail J J.AmHeart J, 2006, 152(4): 770-776.13芦燕玲,陈韵岱,吕树铮.西洛他唑预防糖尿病冠心病金属裸支架术后再狭窄的效果.中国糖尿病杂志, 2007, 15: 35-37.14W ilhiteDB, ComerotaAJ, SchmiederFA, eta.l ManagingPAD withmultiple platelet inhibitors: the effectof combination therapy on bleeding time. JVasc Surg, 2003, 38(4): 710-713.
