1、胺碘酮应用指南新解读,苏州大学附属一院 蒋文平 2011年7月,1. 在临床试用中较新的AAD,2.美国FDA批准应用新的AAD,Ibutilide 静注用于AF复律，警告：可致TdPDofetilide 口服用于AF维持窦律，警告：可致TdPDronedarone 口服用于AF复律，维持窦律，警告：不能用心功能级Vernakalant 静注用于AF复律，口服用于维持窦律，警告，不用于ACS、重症HF、QT延长、主狭,3.经典抗心律失常药,4.现我国常用的AAD,B类 利多卡因、美西律 C类 普罗帕酮（莫雷西嗪）类 阻滞剂类 胺碘酮（索他洛尔）类 维拉帕米、地尔硫卓其他 洋地黄、腺苷(ATP)
2、 胺碘酮现为国内外应用最广的AAD,胺碘酮应用指南解读根据,(1)中华心血管分会、中国心律学会重新修订胺碘酮应用指南中华心血管病杂志2008:36:769-777 (2)美国2007年重新公布胺碘酮应用指南Heart Rhythm 2007:4:1250-1259 (3)AF 360 Heart Rhythm Society www HRS online org.2010 (4)2011 ACCF/AHA/HRS AF治疗指南补充Circ ahajournals.org (5)2010 ESC AF治疗指南 Eur Heart J 2010:31:2369-2429,5.胺碘酮的历史,1.胺碘
3、酮(amiodarone)1962年在比利时Labaz公司合成 2.初起系统地研究了它的扩冠脉作用 3.1969年在动物实验上研究了它的抗心律失常作用，随后19701980年肯定了它的抗心律失常活性 4.上世纪80年代欧洲和南非广用于不同的快速心律失常治疗 5.由于明显的心外不良反应，美国FDA直到1985年才批准应用，且用于危及生命的室律失常，当其他药物无效时，才最后选用 6.日本直到1992年才批准应用 7.直到上世纪90年代后大量临床试验问世，并认识到它在抗心律失常治疗中不可替代的地位，才成为AAD的主要药物,6.胺碘酮在心律失常治疗中地位,(1)已占AAD处方率33-70% (2)能中
4、止危及生命心律失常的发作，远期生存率是中性结果 (3)能安全地用于各种器质性心脏病、HF的心律失常治疗 (4)促心律失常作用小 (5)不带负性肌力作用，能用于心衰患者,7.胺碘酮电生理作用,(1)属类AAD的多通道阻滞剂阻滞INa、INaL，病态心肌正常心肌阻滞INaL浓度13倍于INa 阻滞ICa-L正常心肌病态心肌阻滞多种钾通道(Ikr、Iks、Ikur、Ik1、Ito 、Ik.Ach 、Ik.ATP)阻滞、受体， 阻滞强度仅为普萘洛尔的1/20,(2)急性电生理作用与慢性电生理作用有区别(1)急性电生理作用(静脉应用)显示INa、ICa-L、-阻滞显效快，阻滞Ik显效慢、轻(2)慢性电生
5、理作用(口服) 主要显示Ik阻滞，QT延长 轻度阻滞INa、ICa-L阻滞阻滞阻滞晚钠内流(INaL),(3)胺碘酮远期作用生物效应抑制T3、T4进入细胞内抑制细胞T4转化成T3抑制T3与细胞核T3受体结合Ik通道表达需有T3参与，由此降低了Ik抑制多种钾通道基因转录(Kv 1.5研究最多),8.不诱发TdP的可能因素,(1)拮抗交感神经活性，阻滞、受体 (2)阻滞多种钾通道，虽有QT延长，但跨膜复极离散缩小 (3)阻滞Late INa、ICa-L，抑制EAD、DAD，不产生触发活性,不同类别延长QT药物对QT间期和跨壁离散的反应,Iks阻滞复极离散缩小,基线 Iks阻滞 正常心肌心衰心肌正常
6、心肌应用Iks阻滞剂APD延长，复极离散不增加心衰心肌复极离散加大，应用Iks阻滞剂，复极离散缩小(Pajouh M etal:Heart Rhythm 2005:2:731-738),9.胺碘酮诱发TdP的附加因素,(1)低血钾，阻滞Ikr敏感性加大 (2)与其他类药物或其他延长QT药物联用 (3)应用前已有QT间期延长 (4)严重心动过缓(AF复律),10.不带负性肌力作用的可能原因,(1)QT间期延长，补偿2相ICa-L阻滞 (2)对病态心肌ICa-L阻滞作用小 (3)口服主要起类作用(阻滞Ik),11.胺碘酮药动学,1.AM高度脂溶性，口服吸收缓慢、变异大、不完善，生物利用度35-65
7、% 2.体内分布容积大(平均60升/kg)，如无负荷量，达到稳态需265天，因此AM应用常规给负荷量800-1600mg/天，脂肪库达到平衡需15克左右，故负荷量取10克(10-14天)，维持量200-400mg/d 3.AM经肝脏代谢，生成去乙基胺碘酮(DEA)，活性与母药相 似，经胆汁排出，部分经肝肠循环再吸收，经肾脏排出可忽略不计，因此肾功能不全者不必调整剂量 4.AM 96与蛋白结合，血透不能清除。清除半衰期多相， 血浆浓度初起50清除3-10天，其余的50清除需26-107天(平均52天),5.AM在体内广泛分布于肝、肺、脂肪、皮肤和其组织，积蓄在心脏浓度10-50倍于血浆，有效血浓
8、度0.5-2.5g/ml，临床作用与AM/DEA血浆浓度之间关系未曾明确过，因此临床不常规监测血浓度 6.AM起效慢，静注起效1-2h，口服起效2-3天，通常1-3周，负荷量越大，负荷时间越快，起效时间越短,胺碘酮代谢与药物相互作用,1.胺碘酮经CYP3A4、CYP2C9代谢，干扰多种药物代谢 2.胺碘酮经CYP3A4代谢，生成DEA 3.经3A4、2C9代谢的药物与胺碘酮都有相互作用胺碘酮不能与IA类药物、三环类抗抑郁药、sotalol合用不能与舒降之(20mg/d)合用(2008年8月FDA通知)与华发林、地高辛合用，应减少华发林、地高辛剂量,12.胺碘酮应用指征,(1)美国获准应用的指征
9、仅为危及生命的室律失常 (2)现实际应用扩展为室上速包括AVNRT、AVRT、交界性心速AF/AFL,13.胺碘酮应用最适对象,(1)AMI或MI后 (2)肥厚性心肌病、非缺血性扩心病 (3)心脏复苏后室律失常 (4)心脏手术前预防性用药和心脏手术后心律失常 (5)心衰中快速房性、室性心律失常 (6)ICD后电风暴,14.胺碘酮应用禁忌症,(1)严重窦缓、晕厥的窦房结功能不全 (2) 、AVB (3)TdP (4)已知有过敏、心源性休克者 (5)严重肺疾患或已有甲亢甲减者,15.胺碘酮应用注意事项,(1)口服起效很慢，并需较大负荷量 (2)药物本身有不少副作用，特别肺浸润、甲状腺问题，应用时应
10、权衡获益和风险比 (3)半衰期特长，临时调整剂量，不会短时见效 (4)与多种药物有相互作用，触发TdP反应，单独应用很少引发TdP,16.胺碘酮在AF中应用,(1)急性室率控制(静脉)慢性AF，基本不用胺碘酮控制室率(b、C)HF合并快速AF，静注胺碘酮为(、B) (与地高辛等效)AMI合并快速AF，静注胺碘酮为、C(地高辛为a、C)心脏手术后AF快速心率，静注胺碘酮为(、B)其他方法不能控制房颤快速心率，静注胺碘酮为(a、C)预激合并AF，控制快速心率(、C ),(2)静脉胺碘酮AF复律胺碘酮为、A推荐配合电复律，先用胺碘酮150-300mg iv。增加电复律成功率电复律后应用胺碘酮150-
11、300mg iv ，减少AF复发单用胺碘酮转复，静脉负荷量12001800mg/d，有效率与 其他AAD相似静脉用药后68h转律,(3)口服胺碘酮AF复律适用于超过48h的阵发性或持续性AF多在抗凝基础，规范应用胺碘酮(负荷量7-10克 /14天)适用于MI、HF、LVD、LVH、BBB患者AF复律(他们不适用其他AAD复律)耐其他AAD者，也选用胺碘酮,(4)应用剂量和方法(指南推荐)静脉复律新发AF，48h AF，在抗凝基础上美国推荐800mg/d 7天，600mg/d 7天(9800mg/14天) 400mg/4周 中国推荐600mg/d 7天，400mg/d 7天(7000mg/14天
12、)维持量100-400mg/d(200mg/d),(5)胺碘酮维持窦律中应用MI、HF、LVD、LVH患者维持窦律基本选用胺碘酮AF复律后可不用药物维持窦律新发AF，首次复律后，可不用药物维持孤立性或特发性AF，复发时再复律 阵发性AF，不论病因，发作时无症状或症状轻，单作抗凝治疗，复发时再复律，AF复律后应用药物维持窦律持续性AFAF发作有症状，HF加重、心绞痛、低血压等 疑有心动过速性心肌病消融治疗后，胺碘酮应用三个月,(6)胺碘酮转复AF优势转复窦律成功取决于：胺碘酮剂量、AF持续时间、左房大小结构性心脏病、LV收缩功能不全者复律和维持窦律只能应用胺碘酮 (Intern J Cardio
13、l 2003:89:239-48)慢性胺碘酮应用对心房有选择性作用，有利于AF维持窦律(Heart Rhythm 2008:5:17351742),(7)静脉用药过渡到口服心律失常多数有复发倾向，急性中止后(静脉)需口服维持静脉用药同时开始口服负荷停用静脉后，开始口服负荷，负荷过程中心律失常再发，可静脉追加用药负荷量为静脉用量+口服用量，通常为7-10克/14天,17.胺碘酮在室性心律失常中应用,(1)心脏停搏(Cardiac arrest)VF或无脉性VT可用胺碘酮启动电复律，配合应用胺碘酮(、B)快速静推300mg (2)中止持续单形型VT血流动力学稳定，静注胺碘酮150-300mg/10
14、-20min弹丸推注，1.0mg/min 6hr，0.5mg/min 18hr (a B)血流动力学不稳定，电复律中止后应用胺碘酮(、C) (3)中止多形性室速排除TdP、LQTS后，才能应用胺碘酮急性缺血者，选用胺碘酮(、C)应用剂量参照单形性室速,(4)远期防治( SCD一级预防)MI+LVD LVEF30-40% NYHA -级，不能或不接受ICD，胺碘酮应用 b、CDCM(非缺血性) LVEF30-35% NYHA -级，不能或不接受ICD，胺碘酮应用 b、CHCM伴1个或多个猝死高危因素(左室壁厚30mm，家族猝死史等)，胺碘酮应用 b、CCHF患者猝死高危者(缺血、非缺血心肌病、L
15、VEF30-40%、NYHA -级)，不能接受ICD，胺碘酮应 用 b、C,(5)远期防治(SCD二级预防)MI+LVD LVEF30-40% NYHA -级，VT对阻滞剂无反应，联合应用胺碘酮a、B，不能或拒绝接受ICD，胺碘酮a、CDCM(非缺血性) LVEF 30-35% NYHA -级，持续性VT或VF发作史，不接受ICD选用胺碘酮b、CHCM，有过S-VT和/或VF史，不接受ICD，胺碘酮治疗a、CCHF(缺血和非缺血性者)，已植入ICD，为减少S-VT或non S-VT，胺碘酮作为ICD的辅助治疗 、C，复律后和/或可逆性原因纠正后，仍有室速或室上速发作，或为了预防早期复发，应用胺
16、碘酮 、B,18.胺碘酮毒性,(1)静脉应用静脉炎低血压窦缓、窦停AVB肝功能异常,(2)口服长期应用 1970-2007年Medline搜索 角膜微粒沉着 90% 视神经病变/神经炎 1%-2% 皮肤兰-灰着色 4-9% 日光过敏 25-75 甲减 6 甲亢 0.9-2 肺毒性 1-17 外周神经病变 0.3 肝酶上升 15-30 肝炎、肝硬化 3%(ESC 2008 会议),(3)肺毒性，肺纤维化发生率2左右，死亡率10老年人、原有慢性肺疾患者发生率升高多见于大剂量(400mg/d)，但也见于低剂量发生于治疗过程任何时间，但也见于用药一周诊断无特殊指标，靠X线胸片和CT前后对比，排除其他疾
17、病治疗：停药，prednisone 40-60mg/d,(4)甲状腺毒性服药初期就表现TSH升高(5 U/ml，游离T4、T3均降低 可用左旋甲状腺素治疗，目标使TSH正常化胺碘酮引起甲亢(AIT)富碘地区少，发生率2%见于治疗任何时期，发生突然诊断TSH0.1U/ml，T3原有甲状腺病(多发性结节，Grave氏病)，由胺碘酮激发，治疗：停用胺碘酮或大剂量抗甲状腺药物由甲状腺炎引起(甲状腺触痛、发热)，初起prednisone和丙基硫甲嘧啶联用，1-2周反应良好者停用丙基硫氧嘧啶单用prednisone甲状腺炎为自限性疾病，可转化成甲减,19.胺碘酮应用总结,(1)胺碘酮应用40年，它的应用已被列入AF治疗指南、心肺复苏指南、心衰治疗指南、心梗治疗指南 (2)结构性心脏病、心功能不全者并发AF、VT，胺碘酮是不可替代药物 (3)纠正新发急性心律失常(AF、AFL、VT、VF)，胺碘酮地位稳定 (4)胺碘酮远期应用仅限于房颤维持窦律、室速、心源性猝死、电风暴的二级预防,
