1、单克隆抗体 Gazyva(obinutuzumab)注射液使用说明书2013年第一版Gazyva(obinutuzumab)注射液使用说明书 2013 年第一版新生物制品批准日期：2013 年 11 月 1 日；公司：Genentech药物是第一个具有突破性的治疗指定获得 FDA 批准Gazyva 是具有突破性的治疗指定获得 FDA 批准第一个药物。这个指定被承办单位请求和在递交给 FDA 支持上市批准的生物制品许可申请后很快被授权。在承办单位请求时如果初步临床证据表明药物可能对有严重或危及生命疾病患者可能提供超过可得到治疗重大改善时，FDA 可以指定某个药物是突破性治疗。优先审评，孤儿产品指
2、定 FDA 的药物评价和研究中心血液学和肿瘤学产品室主任 Richard Pazdur，M.D.说：“今天的批准代表对有 CLL 患者一个重要的新添加治疗”“这个批准反映对突破性治疗指定程序的承诺，允许我们与公司合作加快发展，审查和提供重要的新药物。”。http:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/125486s000lbl.pdf处方资料重点 这些重点不包括安全和有效使用 GAZYVA 所需所有资料。请参阅GAZYVA 完整处方资料。GAZYVA(obinutuzumab)注射剂，为静脉输注美国初次批准：2013 适应证和用途
3、GAZYVA(obinutuzumab)是一种针对 CD20 溶细胞抗体和适用于与苯丁酸氮芥chlorambucil联用，为有既往未治疗过慢性淋巴性白血病患者的治疗。(1，14) 剂量和给药方法（1）用糖皮质激素，对乙酰氨基酚acetaminophen和抗组织胺预先给药。(2.2) （2）为静脉输注稀释和给药。不要静脉推注或丸注。(2.1) （3）对 6 个疗程推荐剂量(28 天疗程)：1）在疗程 1 第 1 天 100 mg 2）在疗程 1 第 2 天 900 mg 3）在疗程 1 第 8 和 15 天 1000 mg 4）在疗程 2-6 第 1 天 1000 mg (2.1) 剂型和规格1
4、000 mg/40mL (25 mg/mL)单次使用小瓶. (3) 禁忌证无。 警告和注意事项（1）输注反应：患者用糖皮质激素，对乙酰氨基酚和抗组织胺预先给药。输注期间严密监视. 对反应中断或终止输注。(2.2，5.3) （2）肿瘤溶解综合征：预料肿瘤溶解综合征;用抗高尿酸血症药物预先给药和充分水化尤其是对有高肿瘤负荷和/或高循环淋巴细胞计数患者。纠正电解质异常，提供支持性医护和监视 肾功能和液体平衡。(5.4) （3）中性粒细胞减少：对感染监视。 (5.6) （4）血小板减少：监视血细胞计数和出血。出血的处理可能需要血液制品支持。(5.7)（5）免疫接种：不要给活病毒疫苗 GAZYVA 给予
5、前或期间。(5.8) 不良事件最常见不良事件(发生率 10%)是：输注反应，中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，发热，咳嗽，和肌肉骨骼疾病。(6)完整处方资料1 适应证和用途 GAZYVA，与苯丁酸氮芥联用，适用为有既往未治疗过慢性淋巴性白血病(CLL)患者的治疗见临床研究(14.1). 2 剂量和给药方法2.1 推荐给药方案 每次输注前预先给药见剂量和给药方法(2.2)。 只通过专用管线静脉输注给予见剂量和给药方法(2.5)。 不要静脉推注或丸注。 在定期间隔监视血细胞计数。 GAZYVA 只应由卫生保健专业人员给予与适当医学支持处理如发生可能致命性严重输注反应见警告和注意事项(5.3)。 推
6、荐剂量：GAZYVA 的每次剂量是静脉给予 1000 mg，除第 1 疗程首次注射例外，是在第 1 天(100 mg)和第 2 天(900 mg)。如 GAZYVA 的一次计划给药被丢失，尽可能尽快给予丢失剂量和相应调整给药时间表，如果适当，患者没有完成第疗程第 1 天给药可进至第 1 疗程第天剂量。 如果 1 例患者输注期间经受任何疾病输注反应，调整输注如下见警告和注意事项(5.3)： 4 级(危及生命)：立即停止输注和永久地终止 GAZYVA 治疗。 3 级(严重)：中断输注和处理症状。症状解决，考虑在不超过以前速率一半再开始GAZYVA 输注(输注反应发生时所用速率)和，如患者不经历任何
7、进一步输注反应症状，可能在增量和间隔对治疗疗程给药适当恢复输注速率递增。如在再挑战时患者经受 3级输注相关症状永久终止治疗。 1-2 级(轻至中度：减低输注速率或中断输注和治疗症状。症状解决时，继续或恢复输注和，如患者不经历任何进一步输注反应症状，可能在对治疗疗程给药适当的增量和间隔输注速率递增恢复。2.2 推荐预先给药 在表 2 中概述推荐减低输注反应风险的预先给药见警告和注意事项(5.3)。GAZYVA 静脉输注期间可能发生低血压。每次 GAZYVA 输注前 12 小时和自始至终和对给药后头 1 小时考虑不给抗高血压治疗见警告和注意事项(5.3)。对患者有高肿瘤负荷和/或高循环绝对淋巴细胞
8、计数(大于 25 109/L)，为肿瘤溶解综合征的预防治疗开始前 12-24 小时预先给药抗高尿酸血症药物(如，别嘌呤醇allopurinol)和确保充分水化见警告和注意事项(5.4)。 2.3 预先给药对抗-微生物预防 强烈建议中性粒细胞减少患者治疗期自始至终接受抗微生物预防。应考虑抗病毒和真菌预防。2.4 对毒性中断治疗 如患者经受感染，3 或 4 级全血细胞减少，或 2 级非血液学毒性考虑中断治疗。2.5 配制和给药 配制用无菌术准备为输注溶液如下： 给药前肉眼观察有无颗粒物质和变色。 稀释入一个 0.9%氯化钠 PVC 或非-PVC 聚烯烃输注袋，不要使用其他稀释剂例如葡萄糖(5%)。
9、为第 1 疗程准备在第 1 天(100 mg)和第 2 天(900 mg)输注溶液： 从小瓶抽吸 40 mL GAZYVA 溶液。 为立即给药稀释 4 mL GAZYVA(100 mg)入 100 mL0.9%氯化钠输注袋。 在相同时间稀释剩余的 36 mL(900 mg)入 250 mL 0.9%氯化钠输注袋为第 2 天使用和贮存在 2C 至 8C(36F 至 46F)共 24 小时。在允许稀释袋在室温放置至室温，立即使用。 清楚地标记每个输注袋。 准备为疗程 1 第 8 和 15 天和疗程 26 第 1 天输注溶液： 从小瓶抽吸 40 mL 的 GAZYVA 溶液 稀释 40 mL(100
10、0 mg)入 250 mL 0.9%氯化钠输注袋。 通过轻轻倒置混合稀释液。不要摇动或冻结。 对微生物稳定性，稀释后 GAZYVA 输注溶液应立即使用。在适当无菌条件下稀释。如果不立即使用，溶液可用前贮存在冰箱在 2C 至 8C(36F 至 46F)直至 24 小时。产品可在最终浓度 0.4 mg/mL 至 4 mg/mL 给药。 给药 只为静脉输注给药。 不要静脉推注或丸注。 GAZYVA 不要与其他药物混合。 未观察到 GAZYVA 和聚氯乙烯(PVC)或非-PVC 聚烯烃袋和给药组件间不兼容性见如何供应/贮存和处置(16.1)。 3 剂型和规格 1000 mg/40mL(25 mg/mL
11、)单次使用小瓶. 4 禁忌证无。5 警告和注意事项5.1 乙型肝炎病毒 再激活 用抗-CD20 抗体例如 GAZYVA 治疗患者可能发生乙型肝炎病毒(HBV)再激活，在某些病例中导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。曾报道在患者是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性和还有在患者是 HBsAg 阴性但是乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)阳性中再激活 HBV。也还在再激活似乎已解决乙型肝炎感染患者(即，HBsAg 阴性，抗-HBc 阳性，和乙型肝炎表面抗体抗-HBs阳性)。HBV 再激活被定义为 HBV 复制突然增加表现为血清 HBV DNA 水平迅速增加或既往 HBsAg阴性和抗-HBc 阳性人们中检测到 H
12、BsAg。HBV 复制的再激活常常接着肝炎，即，转氨酶水平增高和，在严重病例，胆红素水平增加，肝衰竭，和死亡。开始用 GAZYVA 治疗前通过测定 HBsAg 和抗-HBc 为 HBV 感染筛选所有患者。对显示乙型肝炎感染证据的患者(HBsAg 阳性不管抗体状态或 HBsAg 阴性但抗-HBc 阳性)，咨询在处理乙型肝炎有经验的医生关于监视和对 HBV 抗病毒治疗考虑。用 GAZYVA 治疗期间和后几个月监视当前或以前 HBV 感染证据患者对临床和肝炎或 HBV再激活的实验室征象。对其他针对 CD20 溶细胞抗体治疗完成后曾报道 HBV 再激活。当接受 GAZYVA 患者发生 HBV 再激活时
13、，立即终止 GAZYVA 和任何同时化疗，和开始适当治疗。HBV 再激活解决患者 GAZYVA 的再恢复应与处理乙型肝炎有经验医生讨论。有关发生 HBV 再激活患者中恢复 GAZYVA 安全性存在数据不充分。5.2 进行性多灶性白质脑病 在用 GAZYVA 治疗患者中观察到 JC 病毒感染导致进行性多灶性白质脑病(PML)，可能致命性。在任何患者存在新发病或与现存在神经学表现变化考虑 PML 的诊断。PML 的评价包括，但不限于，咨询神经学家，脑 MRI，和腰穿。发生 PML 患者中终止 GAZYVA 治疗和考虑终止或减低任何同时化疗或免疫抑制治疗。5.3 输注反应 GAZYVA 可能致严重和
14、危及生命输注反应。对首次 1000 mgGAZYVA 输注，2/3 患者经受输注反应。随后输注也可能发生输注反应。症状可能包括低血压，心动过速，呼吸困难，和呼吸症状(如，支气管痉挛，喉和喉咙刺激，喘息，喉头水肿)。其他常见症状包括恶心，呕吐，腹泻，高血压，潮红，头痛，发热，和畏寒见不良事件(6.1)。对输注反应当需要患者用对乙酰氨基酚，抗组织胺和糖皮质激素预先给药，开始医学处理(如，糖皮质激素，肾上腺素，支气管扩张剂，和/或氧)。整个输注期间密切监视患者。接受 GAZYVA24 小时内曾发生输注反应见剂量和给药方法(2)。对有任何 4 级输注反应患者，包括但不限于过敏性反应，急性危及生命呼吸症
15、状，或其他危及生命输注反应：停止 GAZYVA 输注。永久终止 GAZYVA 治疗。 对有 1，2 或 3 级输注反应患者：对 3 级反应中断 GAZYVA 直至症状解决。对 1 或 2 级反应中断或减低输注速率和处理症状见剂量和给药方法(2)。对预先存在心或肺情况患者，输注和输注后阶段始终更频监视引为他们可能处在经受更严重反应风险。低血压可能输注反应作为一部分。每次 GAZYVA 输注期间前考虑不给抗高血压治疗 12 小时，和给药后头 1 小时直至血压稳定。对处在高血压危象风险增加患者，考虑获益相比在此提示的不给其高血压药物风险。5.4 肿瘤溶解综合征 急性肾衰竭，高钾血症，低钙血症，高尿酸
16、血症，和/或高磷血症来自首次输注后 12-24 小时内可能发生的肿瘤溶解综合征(TLS)。有高肿瘤负荷和/或高循环淋巴细胞计数( 25 109/L)患者 是处在 TLS 更大风险和 GAZYVA 前 12-24 小时开始应接受用抗高尿酸血症药适当预防(如，别嘌呤醇)和水化见剂量和给药方法(2.2)。对 TLS 的治疗，纠正电解质异常，监视肾功能和液体平衡，和给予支持性医护，包括透析如指示。5.5 感染 GAZYVA 治疗期间和后可能发生严重细菌性，真菌，和新发病或再激活病毒感染。有活动性感染患者不要给予 GAZYVA。有复发史或慢性感染患者可能处在感染风险增加。5.6 中性粒细胞减少 在试验中
17、，GAZYVA 与苯丁酸氮芥联用患者 34%致 3 或 4 级中性粒细胞减少。有 3 至 4级中性粒细胞减少患者应用定期实验室测试监视直至解决。预测，评价，和治疗发生感染任何症状或体征。中性粒细胞减少也可能晚发病(在完成治疗后 28 天以上发生)和/或延长(持续长于 28天)。强烈建议有中性粒细胞减少患者在治疗阶段始终接受抗微生物预防。应考虑抗病毒和抗真菌预防。5.7 血小板减少 在试验中，GAZYVA 与苯丁酸氮芥联用患者 12%致 3 或 4 级血小板减少。5%患者在GAZYVA 输注后 GAZYVA24 小时内致急性血小板减少。对有 3 或 4 级血小板减少患者，更频地监视血细胞计数直至
18、解决。可能需要输注血液产品(即，输注血小板)。5.8 免疫接种 尚未研究 GAZYVA 治疗期间或后免疫接种活或减毒病毒疫苗的安全性和疗效。治疗期间和直至 B-细胞恢复建议不用活病毒疫苗免疫接种。6 不良事件在说明书其他节中更详细讨论以下不良事件： 乙型肝炎再激活见警告和注意事项(5.1) 进行性多灶性白质脑病见警告和注意事项(5.2) 输注反应见警告和注意事项(5.3) 肿瘤溶解综合征见警告和注意事项(5.4) 感染见警告和注意事项(5.5) 中性粒细胞减少见警告和注意事项(5.6) 血小板减少见警告和注意事项(5.7) 最常见不良事件(发生率 10%)是：输注反应，中性粒细胞减少，血小板减
19、少，贫血，发热，咳嗽和肌肉骨骼疾病。6.1 临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。下面表 3 和 4 中描述是根据总共 356 例既往未治疗过 CLL 患者用 GAZYVA 与苯丁酸氮芥联用治疗或单用苯丁酸氮芥的数据。患者在第一个疗程接受三次 1000 mg 剂量 GAZYVA和另外 5 个与苯丁酸氮芥联用疗程每 28 天 1 次单剂量 1000 mg(总共 6 个疗程各 28 天)。在最后被纳入的 45 例患者，首次剂量 GAZYVA 被分开为第 1 天(100 mg)和第 2 天(9
20、00 mg)见剂量和给药方法(2.1)。总共，81%患者接受所有基于 GAZYVA 治疗的 6 个疗程(各 28 天)。输注反应 ：用首次输注 GAZYVA 输注反应的发生率为 69%。3 或 4 级输注反应的发生率为 21% 有 8%患者终止治疗。与随后用二个 1000 mg 输注反应的发生率为 3%和其后30mL/min 不影响 GAZYVA 的药代动力学。在有基线 CLcr 30mL/min 不影响GAZYVA 的药代动力学。尚未在有基线 CLcr 30mL/min 患者中研究 GAZYVA。肝受损：尚未在有肝受损患者中研究。13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
21、未用 obinutuzumab 进行致癌性或遗传毒性研究。未进行专门研究评价对生育能力的潜在影响；但是，在食蟹猴 26-周重复给药毒性研究观察到对雄性和雌性生殖器官无不良影响。14 临床研究14.1 慢性淋巴性白血病 在三组，开放，阳性对照，随机化，多中心试验(研究 1)在既往未治疗过 CD20+慢性淋巴性白血病需要治疗和有共存的医疗情况或用肌酐清除率测量(CrCl) 70 mL/min 减低肾功能的患者中评价 GAZYVA。试验排除有 CrCl 30 mL/min，活动性感染，阳性乙型肝炎(HBsAg 或抗-HBc 阳性患者，如乙型肝炎病毒 DNA 没有检测到阳性对抗-HBc 患者可能被包括
22、)和随机化前 28 天内丙型肝炎血清学，或用活病毒疫苗免疫接种。患者用苯丁酸氮芥对照治疗(组 1)，GAZYVA 与苯丁酸氮芥联用(组 2)或利妥昔单抗rituximab与苯丁酸氮芥联用(组 3)。在 356 例患者中组 1 与组 2 的比较评价 GAZYVA 的安全性和疗效。在这个时候不能得到组 2 与组 3 比较的数据。在第一疗程的第 1，8 和 15 天大多数患者接受 1000 mg 的 GAZYVA，接着在 5 个随后疗程的第 1 天治疗(总共 6 疗程，各 28 天)。GAZYVA 的首次剂量分分成第 1 天(100 mg)和第 2 天(900 mg)见剂量和给药方法(2.1)，在
23、45 例患者中实施。在所有治疗疗程(1至 6)的第 1 和 15 天口服给予苯丁酸氮芥 0.5 mg/kg。在研究 1，中位年龄为 73 岁，60%为男性，和 95%是高加索人。64%有 CrCl 70 mL/min和 76%有多种并存医疗情况。22%患者为 Binet 阶段 A，42%为阶段 B 和 36%为阶段C。CrCl 中位估算值为 61 mL/min。GAZYVA 与苯丁酸氮芥联用治疗接受全部 6 个疗程81%患者与之比较单独苯丁酸氮芥组为 67%患者。 GAZYVA 与苯丁酸氮芥联用组中位无进展生存(PFS)为 23.0 个月和单独苯丁酸氮芥组为11.1 个月(中位观察时间 14.
24、2 个月)如被独立审评评估和与研究者评估 PFS 一致。表 5中显示疗效结果和图 1 中显示 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线。 图 1 研究 1 中有 CLL 患者无进展生存的 Kaplan-Meier 曲线。16 如何供应/贮存和处置16.1 如何供应/贮存 GAZYVA 1000 mg/40 mL(25 mg/mL)单次使用小瓶含无防腐剂溶液(NDC 50242-070-01)在 2C 至 8C(36F 至 46F)稳定。不要使用超出纸盒上标记失效日期。GAZYVA 小瓶应被避光保护。 不要冻结。不要摇动。对已稀释产品，已证实在 0.9% NaCl 在浓度 0.4 mg/ml
25、至 20 mg/mL 在 2C 至 8C (36F至 46F) 24 小时接着在室温( 30C/86F)48 小时(包括输注时间)的化学和物理稳定性。GAZYVA 不含抗微生物防腐剂。因此在制备期间必须小心对待确保为输注溶液没有受微生物损害。为输注溶液应立即使用。如不是立即使用，配制好溶液可以在 2-8C 贮存至 24 小时。GAZYVA 在浓度范围在用 0.9%氯化钠稀释至 0.4 mg/mL 至20.0 mg/mL 后，GAZYVA 和聚氯乙烯或聚烯烃输注材料间没有观察到不兼容性。17 患者咨询资料 忠告患者对以下任何情况立即求医；输注反应的体征和症状包括眩晕，恶心，畏寒，发热，呕吐，腹泻
26、，呼吸问题，或胸痛见警告和注意事项(5.3)和不良事件(6.1)。 肿瘤溶解综合征的症状例如恶心，呕吐，腹泻和昏睡见警告和注意事项(5.4)和不良事件(6.1). 感染的征象包括发热和咳嗽见警告和注意事项(5.5)和不良事件(6.1). 肝炎的症状包括疲劳恶化或皮肤或眼变黄见警告和注意事项(5.1). 在神经学新或症状变化例如混乱，眩晕或失去平衡，说话或走路困难，或视力问题见警告和注意事项(5.2)。忠告患者需要： 定期监视血细胞计数见警告和注意事项(5.6，和 5.7)和不良事件(6.1)。 避免用或病毒疫苗接种见警告和注意事项(5.8)。 有乙型肝炎感染史患者(根据血液测试)应被监视和有时治疗其肝炎见警告和注意事项(5.1)。
