1、质子泵抑制剂对氯吡格雷活性的影响周海娟【摘要】 氯吡格雷单独或联合阿司匹林可有效治疗和预防动脉粥样硬化血栓形成性疾病。其是噻吩吡啶衍生物，是一种药物前体，在体内经过肝脏细胞色素 P450(CYP)酶系转化为活性代谢产物而发挥作用。由于联合应用以及单用于有既往消化道溃疡出血等病史的患者消化道出血风险显著增加，常联合使用质子泵抑制剂（PPI）以减少消化道溃疡出血风险。已有资料提示 PPI 亦大部分通过 CYP 代谢，可能降低氯吡格雷的抗血小板活性。该文对氯吡格雷与 PPI 相互作用及不同 PPI 经 CYP 代谢情况作一综述。【关键词】 氯吡格雷 ；质子泵抑制剂 The Impact to Act
2、ivity of Clopidogrel by Proton Pump InhibitorZHOU Haijuan,ZHANG Yu Department of geriatrics. Affiliated Hua-shan Hospital of Fudan University , Shanghai (200040) , China 【Abstract】Clopidogrel, when used alone or in combination with aspirin,is effective in the treatment and prevent of atherothromboti
3、c disease.Clopidogrel, a thienopyridine, is a prodrug that is transformed in vivo to an active metabolite by the cytochrome P450 enzyme system. Due to the increased risk of bleeding in patients on dual antiplatelet therapy and patients with a history of gastrointestinal ulcer who accepted clopidogre
4、l, concomitant gastrointestinal ulcer prophylaxis with a proton pump inhibitor (PPI) is frequently prescribed. Data from recent studies show that PPIs, which are extensively metabolized by the cytochrome system, may decrease the antiplatelet activity of clopidogrel. This article reviews existing dat
5、a regardingthe drug-drug interaction between PPIs and clopidogrel and the metabolism of various PPIs.【Key Words】clopidogrel; proton pump inhibitor氯吡格雷是一种抗血小板、抗血栓药，其可减少动脉硬化患者发生中风、心梗等心脑血管事件 【1】 ，已广泛用于预防、治疗动脉粥样硬化血栓形成性疾病。多项研究提示氯吡格雷与阿司匹林联合应用或单用于有消化道溃疡出血病史患者(注：通讯作者：张玉 Email:billycai )使消化道出血事件显著增加，加用质子泵抑制剂
6、（PPI）可减少相关事件 【25】 。2008 年美国心脏病学会基金会（ACCF） 、美国胃肠病学会（ACG）和美国心脏协会（AHA）联合专家共识推荐既往有消化道溃疡史、溃疡并发症如出血史需接受抗血小板治疗的患者应使用一种 PPI 以减少发生消化道溃疡及溃疡出血的风险 【6】 。氯吡格雷是一种药物前体，在体内经过肝脏细胞色素 P450(CYP)酶系转化为活性代谢产物而发挥抗血小板作用。已有资料提示PPI 亦大部分通过 CYP 代谢，可能降低氯吡格雷的抗血小板活性。该文将对氯吡格雷与PPI 相互作用及不同 PPI 经 CYP 代谢情况作一综述。PPI 与氯吡格雷活性临床研究为研究 PPI 与氯吡
7、格雷的相互作用，Gilard 等 【7】 进行了一项随机双盲安慰对照研究。研究对象为接受冠状动脉支架置入患者。所有患者接受阿司匹林（75mg/d）及氯吡格雷（负荷剂量 300mg 后 75mg/d） 。患者随机分为 2 个治疗组：奥美拉唑 20mg/d 或安慰剂。共7 天。在第一天和第七天运用 VASP-FCM 用全血测定氯吡格雷活性：VASP 分析提供氯吡格雷的血小板反应指数（PRI） ，PRI 越高发生血栓的可能越大。VASP 直接检测氯吡格雷靶点的功能（P2Y12 受体） ，它不受阿司匹林的影响。结果安慰剂组和奥美拉唑组第一天两平均PRI 无显著差异：83.2和 83.9。第 7 天平均
8、 PRI 为 39.8和 51.4，显著差异（P0.0001） ，平均 PRI 下降为 43.3和 32.6（P0.0001） 。研究提示奥美拉唑降低氯吡格雷抗血小板活性。在读了 Gilard 的文章后，关于奥美拉唑影响氯吡格雷和阿司匹林抗血小板活性的问题有无临床意义，Edmund Pezalla 等 【8】 做了进一步探讨，他们分析医院数据库中接受氯吡格雷加或未加 PPI 的患者的急性心梗发生率。研究对象为 65 岁以上接受氯吡格雷治疗的患者。根据使用 PPI 情况分三组：未接受 PPI 组（对照组） ，低剂量 PPI 组、高剂量 PPI 组。记录接受氯吡格雷治疗开始一年内心梗发生率。结果提
9、示对照组 1 年心梗发生率为1.38（66/4800） ，低剂量 PPI 组为 3.08（22/712） ，高剂量 PPI 组为 5.03。对照组和高剂量组发生率有显著差异。高剂量 PPI 组有更多患者有高血压、糖尿病、疾病严重程度略高。校正这些因素后，高剂量 PPI 组和对照组发生率仍有差异显著，高剂量 PPI 组急性心梗的相对危险较对照组高 337。该研究指出了 PPI 和氯吡格雷之间的关系，PPI 可能会减低氯吡格雷预防心梗的疗效。JAMA 杂志发表一项研究显示 【9】 ：急性冠脉综合症（ACS）患者接受氯吡格雷的同时服用 PPI 会增加因 ACS 再次住院的危险。丹佛退伍军人医学中心何
10、（Ho）等完成了这项回顾性队列研究。共纳入了 8205 例 2003 年 10 月 1 日到 2006 年 1 月 31 日期间出院后服用氯吡格雷的 ACS 患者，患者来自 127 个退伍军人医院。研究主要终点为 ACS 患者出院后全因死亡或因 ACS 再住院的联合终点。8205 例患者中 5244 例（63.9%）出院时或随访中医生为其开了 PPI 处方，2961 例（36.1）未加 PPI。未加 PPI 的患者全因死亡或 ACS 再住院的联合终点发生率为 20.8（615 例）,而加 PPI 的患者这一比例为 29.8（1561 例） 。但使用PPI 组患者较未使用 PPI 组年龄更大、合
11、并疾病更多。在多变量分析提示：和未加 PPI 患者相比，使用氯吡格雷加 PPI 者全因死亡或因 ACS 再住院联合终点发生风险增加（AOR：1.25，95CI：1.111.41） ，因 ACS 再住院风险（AOR：1.86，95CI：1.572.20） 和血运重建（AOR：1.49，95CI：1.301.71）风险也增加，但全因死亡率无增高（AOR：0.91，95CI：0.801.05） 。出院时或随访中所开 PPI 有 59.7为奥美拉唑，2.9雷贝拉唑，0.4兰索拉唑，0.2泮妥拉唑，其余随访中使用过一种以上 PPI。在评估使用联用具体 PPI 危险时结果和上述结果一致：奥美拉唑(OR：1
12、.24，95% CI：1.08 1.41)、雷贝拉唑(OR：2.83，95% CI: 1.96 4.09)。因样本量小而未评估联用兰索拉唑及泮妥拉唑的危险。Juurlink 等 【10】 研究示急性心梗后使用氯吡格雷的患者，合用奥美拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑可显著增加 90 日和 1 年内再发心梗的风险，合用泮妥拉唑和 H2 受体拮抗剂不增加终点事件风险；未服用氯吡格雷者发生终点事件的风险不受 PPI 影响。结果提示奥美拉唑等对心梗复发的影响是通过与氯吡格雷的相互作用发生的。Jolanta M 等 【11】 通过 VASPFCM 和血小板聚集度测定评估泮妥拉唑或埃索美拉唑对氯吡格雷的影响。两种方
13、法结果一致提示：和未加用 PPI 组相比，泮妥拉唑组和埃索美拉唑组均不影响氯吡格雷的抗血小板活性。到目前为止，大部分研究提示氯吡格雷与 PPI 的相互作用和奥美拉唑相关。目前正在进行的 COGENT-1 研究：接受阿司匹林和氯吡格雷治疗的冠状动脉疾病患者随机分组接受奥美拉唑 20mg/d 或安慰剂，将进一步为阐明该问题提供依据。雷贝拉唑、兰索拉唑亦影响氯吡格雷抗血小板活性。泮妥拉唑及埃索美拉唑已有研究未提示对氯吡格雷活性有影响。氯吡格雷、PPI 与 CYP450氯吡格雷是噻吩吡啶衍生物，是一种药物前体，体外无明显活性，在体内经过肝脏细胞色素 P450（CYP）系统转化为活性代谢产物，后者与血小
14、板 P2Y12 受体（ADP 受体）不可逆的结合，从而抑制血小板激活和聚集 【12】 。参与氯吡格雷代谢的 CYP 有CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4，其中以 CYP2C19 途经为主 【10】 。PPI 在肝脏主要由 CYP2C19 和 CYP3A4 代谢，不同 PPI 对 CYP450 酶系的依赖程度不同【13】 。PPI 可通过抑制 CYP2C19 活性而影响氯吡格雷转化为活性代谢产物，而产生药物相互作用。多项研究比较了常用 PPI（如奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮妥拉唑）对 CYP2C19 活性的抑制程度。Li 等 【14】 使用
15、人类肝脏微粒体制备物（HIM）和重组CYP2C19 研究了上述药物对 CYP2C19 抑制的效力和特性，结果提示兰索拉唑是 CYP2C19 最强抑制剂，泮妥拉唑抑制作用最小。兰索拉唑抑制常数（Ki）为 0.41.5uM。奥美拉唑 Ki为 26uM，埃索美拉唑 8uM，雷贝拉唑 1721uM，而泮妥拉唑为 1469uM。通常认为 Ki越小，表示对该同工酶抑制效力越强。奥美拉唑是上市最早、药物潜在相互作用研究最充分的药物。其通过 CYP3A4 和 CYP2C19 代谢，但其对 CYP2C19 的亲和力几乎比与 CYP3A4 的亲和力大 10 倍 【15】 。埃索美拉唑也由此二酶代谢，与奥美拉唑相比
16、，CYP2C19 对埃索美拉唑代谢的影响相对较小。尤其是在药物浓度达到稳态时，埃索美拉唑大部分通过 CYP3A4 途经代谢，对 CYP2C19 影响较小 【16】 。雷贝拉唑是经非酶降解，几乎不影响 CYP2C19 活性 【17】 ，但其代谢产物雷贝拉唑硫醚对 CYP2C19 具较强的抑制效力，其 Ki 为 28uM。体外研究提示雷贝拉唑对 CYP2C19 的抑制力约奥美拉唑的一半 【18】 。体外试验提示兰索拉唑对 CYP2C19抑制作用和奥美拉唑相仿，而体内试验数据提示其对 CYP2C19 代谢底物的代谢无显著影响【18、19】 。泮妥拉唑对 CYP450 依赖酶的亲和力低，对 CYP2C
17、19 抑制作用远低于其他 PPI，而且其有独特的期代谢途经，故不易发生药物代谢酶系的竞争性作用。 从 PPI 的代谢分析亦提示 PPI 中奥美拉唑似乎最有可能产生药物相互作用，泮妥拉唑和埃索美拉唑产生药物相互作用的可能性较小。结论氯吡格雷是一种药物前体，在体内经过肝脏细胞色素 P450(CYP)酶系转化为活性代谢产物而发挥抗血小板活性。PPI 亦通过 CYP 酶系代谢。PPI 可抑制 CYP2C19 活性阻碍氯吡格雷的生物转化而影响氯吡格雷抗血小板活性。不同 PPI 对 CYP2C19 抑制程度不同。已有临床资料提示 PPI 用于接受氯吡格雷治疗的患者可降低其抗血小板活性，显著增加心血管事件。
18、大部分研究提示奥美拉唑和氯吡格雷存在相互作用，雷贝拉唑、兰索拉唑亦影响氯吡格雷抗血小板活性。泮妥拉唑及埃索美拉唑已有研究未提示对氯吡格雷活性有影响。鉴于现有的研究资料，临床医生对于接受氯吡格雷治疗且需抑酸干预的患者，使用 PPI 时，可选用泮妥拉唑或埃索美拉唑，以尽可能减少药物不良反应和心血管不良事件。参考文献1.CAPRIE Steering Committee. A randomised,blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemicevents (CAPRIE). Lancet 1
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