1、第 13 章 神经肌肉兴奋传递第一节 概述了解神经肌肉兴奋传递这一生理过程对于理解肌肉松弛药的药理和肌松药的拮抗是必需的和非常有帮助的。骨骼肌的随意运动和肌张力的维持都有赖于神经、肌肉结构和功能以及神经肌肉兴奋传递的正常。神经和肌肉组织都是可兴奋组织，由电刺激或化学刺激致细胞膜去极化则可以引起兴奋在膜面上进行扩布性传导，兴奋在神经或肌肉上的传导是一种电兴奋传导，而兴奋从神经传递至骨骼肌则要经历电化学电的转换过程，肌肉松弛药主要是干扰了其中的化学传递过程而导致肌肉松弛。在静止时，由于钠钾泵的作用，细胞膜钠离子不能自由通透，而钾离子可自由通透，细胞呈极化状态，细胞内电位较细胞外低。由于细胞内钾离子
2、的浓度高于细胞外，在细胞内外钾离子存在浓度梯度差，导致钾离子向细胞外扩散。兴奋导致膜去极化时钠通道开放，钠离子在膜内外电位差的作用下快速内流，膜内原来的负电位迅速消失，出现短暂的膜电位倒转。去极化引起的电位变化可沿膜向周围扩布，运动神经的兴奋沿神经轴索膜传至运动神经末端。膜去极化后迅速恢复原来的静息时的极化状态，以便接受下一次兴奋的传递。神经肌肉兴奋传递是通过轴突末端释放乙酰胆碱、作用于肌膜上的乙酰胆碱受体改变其离子通道，引起膜的电位变化使肌膜去极化，进而触发了兴奋收缩耦联，引起肌纤维收缩。肌肉的松弛可以通过抑制从神经中枢到肌肉收缩成分的各个环节来实现，应用局麻药阻断运动神经传导可产生该神经支
3、配部位的肌肉松弛，全身麻醉可产生中枢性肌松作用，依靠加深全身麻醉的方法可获得满意的肌松效果，但深全麻相应的副作用增加。肌肉松弛药的应用能明显改善气管插管和手术条件，减少全身麻醉药的用量，但肌松药无全麻药的催眠和镇痛作用，不可替代全身麻醉药。肌松药主要作用于接头后膜的受体，与乙酰胆碱竞争受体。按其作用机理不同，肌松药分为去极化肌松药和非去极化肌松药。去极化肌松药有与乙酰胆碱相似的结构，与受体结合后有类似乙酰胆碱的作用，使终板去极化，去极化肌松药在神经肌肉接头部位的消除速度远远低于乙酰胆碱，所以产生持续的去极化，也阻滞了正常的神经肌肉兴奋传递。非去极化肌松药与受体结合后阻滞了乙酰胆碱与受体结合，从
4、而防止了去极化发生。现已发现肌松药的作用部位不仅限于接头后膜，有些肌松药对接头前膜受体也有作用，其作用机制也不仅是肌松药与受体的竞争性阻滞，还可能有离子通道的阻滞作用以及受体脱敏感阻滞等多种作用机制。肌松药的种类、剂量、病人的疾病和神经肌肉系统状况以及合并使用的药物的影响等均影响肌松药作用的不同机制。肌肉松弛药作用的拮抗同样基于乙酰胆碱和非去极化肌松药竞争终板膜的乙酰胆碱受体。抗胆碱酯酶药抑制乙酰胆碱酯酶，使乙酰胆碱在神经下间隙免遭胆碱酯酶分解，乙酰胆碱有足够的时间等待非去极化肌松药与受体分离，再与其竞争受体，同时有充余的时间使更多的乙酰胆碱越过神经下间隙与接头后膜上的受体结合而发挥作用，当乙
5、酰胆碱的作用占主导地位时，神经肌肉的正常传递功能恢复。新斯的明的分子结构像乙酰胆碱一样，可与乙酰胆碱酯酶结合，并被该酶水解，使乙酰胆碱酯酶氨基甲酰化，而氨基甲酰化的酶复原很慢，因此抗胆碱酯酶药使乙酰胆碱酯酶的活性暂时受到抑制。肌肉松弛药作用于神经肌肉接头后膜以外的受体或结合部位，可产生相应的副作用，如心血管副作用等。第二节 神经肌肉兴奋传递一、神经肌肉接头的结构与功能（一） 运动单元运动神经元位于脊髓前角，其轴突细长，直通所支配的骨骼肌。运动神经元的轴突穿入骨骼肌后在肌纤维之间失去髓鞘并分成许多分支，支配到许多肌纤维，每个分支的末端膨大，与肌纤维膜的特定部位形成神经肌肉接头，神经肌肉接头是传递
6、和接受化学信息的特殊区域。运动神经纤维分支的多少和支配肌纤维的数目与肌肉的特殊功能有关，控制快速精细动作的肌肉有较多的神经肌肉接头支配，而维持张力如控制姿势的肌肉接受较少的接头支配。多数哺乳类动物的骨骼肌的每一个肌纤维只与一个轴突分支形成一个神经肌肉接头，而一个运动神经元的轴突可与数个肌纤维形成神经肌肉接头，从而支配这些肌纤维，形成一个功能单位，成为运动单元。运动单元受同一神经支配，因此，该神经兴奋时可引起运动单位的肌纤维同步收缩，一个运动单元的收缩强度足以从皮肤表面用肉眼观察到，即通常所讲的肌颤或肌纤维成束收缩。眼外肌和面部肌肉有其特殊性，每个肌纤维可能接受多个轴突分支在肌纤维膜表面形成的多
7、个神经肌肉接头，这种情况类似于一般鸟类的骨骼肌神经支配情况。眼外肌是张力肌纤维，不像其他骨骼肌那样能迅速收缩和舒张，其收缩和舒张均缓慢，但能保持稳定的收缩，这种性能有利于保持眼球的相对稳定，眼外肌的收缩力与刺激强度呈正比。去极化肌松药应用后，眼外肌会发生较长时间的收缩，随后才出现松弛，在其较长时间的持续收缩期间，眼球受到挤压，所以去极化肌松药会导致眼内压较长时间的升高。而其它部位的肌肉，应用去极化肌松药后只出现较短而快速的肌收缩，很快转入松弛阶段。（二）神经肌肉接头运动神经末梢与骨骼肌的连接部位形成神经肌肉接头。哺乳类的神经肌肉接头是目前研究和了解最多的突触连接，包括其正常和疾病状态下的发生、
8、成熟和功能改变。接头的神经侧和肌肉侧都具有特殊的结构，以保证化学性信息的传递和接收。神经肌肉接头可分为三部分：运动神经末梢及其末端的接头前膜；肌纤维的终板膜即接头后膜；介于接头前后膜之间的神经下间隙。神经肌肉接头的示意图见图 13-1。胚胎期肌原细胞和运动神经元同时生长至形成肌肉的部位，肌原细胞分裂并融合成多核细胞，收缩成分和突触蛋白也在发育过程中表达。运动神经元沿外周神经的雪旺氏细胞生长，当其接触到肌管后数分钟即可通过乙酰胆碱 N2 受体开始突触传递。胚胎期一根肌纤维可与多个神经末梢形成神经肌肉接头，出生后仅保留与一个神经末梢的接头，其余则退化。神经肌肉接头形成后则是永久性的，即使这根神经轴
9、突坏死，新生的神经也在同一部位形成接头。快反应肌肉的神经肌肉接头比慢反应肌的接头大而复杂，这种结构差别的生理功能尚不清楚，但这可能是不同肌肉群对肌松药反应有差异的原因之一。1运动神经末梢：运动神经的轴突不仅传递神经元的电兴奋到肌肉，而且轴浆还运输各种酶、蛋白、大分子物质和离子通道等到神经末梢，供给其维持正常功能所需要的各种物质。运动神经末梢在到达所支配的肌纤维表面时失去髓鞘，轴突的末端明显膨大，其顶端增厚形成接头前膜面向肌细胞膜，背向肌细胞的膨大部分有雪旺氏细胞覆盖。膨大的轴突末端内有线粒体、微管、微丝等，还有数以百万计的囊泡。乙酰胆碱在神经细胞轴浆内合成，并通过一个耗能的特殊转运机制转移至囊
10、泡内。存在于囊泡内的乙酰胆碱量占总量的 60以上，其余存在于轴浆内。囊泡内的乙酰胆碱浓度很高，可达到 300mM，囊泡内同时有 ATP、蛋白多糖、H、Mg2、Ca2离子。乙酰胆碱和 ATP 的浓度比约为 10:1 到 1:1。每一囊泡内约含有 500010000 个乙酰胆碱分子，称为一个“当量“。囊泡可以反复利用，乙酰胆碱释放后，囊泡可再充填新的乙酰胆碱。充满乙酰胆碱的囊泡分为两种，分别称为 VP1 和VP2，VP1 较小且靠近接头前膜的释放活化区，其排列呈三角形，三角形尖端对向接头前膜活化区，活化区是突触前膜的一些增厚部分，囊泡可粘附在该部位，通过胞吐形式释放乙酰胆碱，活化区附近有许多对乙酰
11、胆碱释放起关键作用的钙通道存在，活化区正对着突触后膜皱褶的肩部，此处有密集的乙酰胆碱受体存在。VP1 可随时释放，VP2 较大，远离活化区，作为储备补充 VP1，或在肌肉需要长时间强直收缩时释放。乙酰胆碱的合成是神经肌肉兴奋传递的基础，这一过程在神经末梢的胞浆内进行，由胆碱乙酰基转移酶催化，该酶在神经元胞体的核糖体中合成，转运并聚集在神经末梢。乙酰胆碱由胆碱和乙酰辅酶 A 合成，乙酰辅酶 A 则来自于神经末梢的线粒体内的丙酮酸。运动神经元内的胆碱很少，胆碱则主要来源于神经肌肉接头间隙中被分解的乙酰胆碱，少量由饮食摄取补充或来源于肝脏合成。2、神经下间隙：接头前膜和后膜之间的间隙宽度仅 2050
12、n，间隙中有许多蛋白丝把前膜和后膜牢固地连在一起。在神经下间隙内有许多胶原样物质形成网样结构，其上附有乙酰胆碱酯酶。乙酰胆碱酯酶能迅速破坏乙酰胆碱，实际上神经末梢释放的部分乙酰胆碱尚未与受体结合前即被该酶水解，而与受体结合的乙酰胆碱与受体分离后也立刻被该酶水解。乙酰胆碱酯酶由肌纤维合成，分泌进入神经下间隙，并粘附于接头后膜上。在接头后膜皱褶的底部，乙酰胆碱酯酶最多，这样可以保证乙酰胆碱从接头前膜活化区释放后达到最大利用度，而从受体上离解的乙酰胆碱又可得到迅速分解而作用消除。乙酰胆碱酯酶的活性极高，是目前已知的效率最高的酶，每秒钟每个酶活性部位可水解约 4000 个乙酰胆碱分子，酶的活性部位在酶
13、分子裂隙的深部，乙酰胆碱分子进入到活性部位所消耗的时间约占整个乙酰胆碱分解过程的 97%以上，所以酶活性实际上是受乙酰胆碱扩散速度的限制，酶活性部位对乙酰胆碱的水解几乎不需时间。3、接头后膜：对应于神经末梢的肌纤维接头后膜形成许多皱褶，以增大后膜与神经下间隙的接触面积，起到生物放大作用。接头后膜上有大量乙酰胆碱受体，其密度可达每平方微米 1 万个，受体的密度在皱褶的肩部最高，离肩部距离越远，则受体密度越低，在皱褶的底部，受体的数目极少，而钠离子通道主要位于这些皱褶的底部，受体的这种分布有利于乙酰胆碱释放后能迅速与受体结合。4、后膜乙酰胆碱受体：接头后膜上的受体是 N2 胆碱受体（烟碱受体） ，
14、研究发现人类神经肌肉接头后膜的烟碱受体与很多其他动物的烟碱受体相同，所以用富含受体的电鳐等鱼类器官进行研究有重要价值。N2 受体系分子量为 250k 道尔顿的糖蛋白，由一种特殊蛋白（43-kd）固定在终板膜上。每一神经肌肉接头约有五百万个受体。每个受体由五个蛋白亚基构成长度为 11nm、排列成玫瑰状的管形结构，穿插嵌入肌纤维膜，突出并开口于胞膜内外。每个亚基有 400-500 个氨基酸，五个亚基蛋白形成钠、钾、钙等离子通道，见图 13-2。受体的一半露出肌纤维膜表面，另一端露于细胞浆内约nm。五个蛋白亚基中有两个是 蛋白亚基，其余三个蛋白亚基为 、 和 或者?，成熟的位于神经肌肉接头内的正常受
15、体含?亚基，而 亚基仅存在于早期胎儿、去神经支配的肌肉以及神经肌肉接头以外的肌纤维膜，属于非成熟受体。 或?亚单位决定肌肉乙酰胆碱 N2 受体的生理和药理学特性。人类 或?亚单位的基因编码分别位于 2 号和 17 号染色体上，?亚单位基因突变可产生先天性重症肌无力。 蛋白亚基是乙酰胆碱和其它激动剂或拮抗剂的结合部位，两个 蛋白亚基与乙酰胆碱的结合部位是不同的，亲和力有高低之分，只有当两个 蛋白亚基分别与两个乙酰胆碱分子结合时，受体蛋白构型才发生变化，使位于 5 个蛋白亚基中央的离子通道开放，该离子通道只允许钠、钾、钙等阳离子通过，阴离子和较大的阳离子不能通过，所以离子通道开放后， 钠和钙离子
16、顺着浓度差流入细胞内，使肌纤维膜去极化。要使蛋白构型发生变化致离子通道开放，必需两个 蛋白亚基均与激动剂分子结合，如果其中一个或两个未与激动剂结合，则离子通道不开放。乙酰胆碱从受体上解离后，通道即关闭，胎儿型乙酰胆碱 N2 受体通道的开放时间持久，加上其肌管的电输入阻抗较高，使得较少（一个当量）的乙酰胆碱释放即可引起肌纤维的动作电位发生。成人型接头后膜乙酰胆碱 N2 受体代谢稳定，其半衰期可达 10 天，而非接头区域的乙酰胆碱 N2 受体的半衰期仅 1 天。5、接头周围的肌纤维膜：肌纤维膜的近接头区域有其特殊性，该区有较少的乙酰胆碱受体和丰富的钠通道，其钠通道密度远远超过肌纤维膜的其他区域，保
17、证了将接头部位的去极化扩布到整个肌纤维。二、神经肌肉兴奋传递（一） 乙酰胆碱释放乙酰胆碱是神经系统中主要的传导递质之一，交感神经节前纤维、副交感神经的节前和节后纤维、以及神经肌肉接头处都以乙酰胆碱为传导递质。运动神经轴突分支末端的结构和功能完整是神经动作电位激发其末端释放递质的基础，乙酰胆碱的释放是在 Ca2+参与下进行的，即神经末梢内游离钙离子浓度升高触发乙酰胆碱释放，钙的升高来自于神经兴奋时末梢去极化导致的电压门控钙通道开放。乙酰胆碱释放是以递质量子化形式释放的，每一个囊泡内含有一个量子单位的乙酰胆碱，一个囊泡释放一个递质量子的乙酰胆碱，能产生一终板微电位(MEPP)，MMPP 的大小与囊
18、泡释放的乙酰胆碱分子数目成正比，其值约相当于终板电位的 1%。神经兴奋传至轴突分支末端引起该部去极化，促使 Ca2+内流，没有 Ca2+内流仅是 Na+内流或是膜的去极化均不能促使乙酰胆碱释放，细胞外 Ca2+浓度提高一倍，则乙酰胆碱的释放量可增加 16 倍。当钾离子外流使神经细胞膜静息电位恢复后，钙离子的内流才结束，所以钾通道阻滞剂 4氨基吡啶可以延长钙电流的持续时间。神经末梢部位的钾通道减轻末梢去极化，从而减少钙进入细胞。Ca2+促进乙酰胆碱的释放，而 Mg2+则抑制乙酰胆碱的释放。进入细胞的钙离子逐渐被泵出，但这一过程相对较慢，所以运动神经末梢反复持续兴奋后，其胞浆中的钙离子聚集，如果乙
19、酰胆碱囊泡能够满足要求，后继冲动将引起更多的乙酰胆碱释放，这可能就是肌松监测中强直刺激后易化发生的机理之一。钙离子通过钙通道进入细胞，其中以 P型钙通道和 L型钙通道对递质释放较为重要，两者均为电压依赖性钙通道，其中 P型通道仅发现于神经末梢，可能与正常神经递质释放有关。干扰钙离子进入细胞也可引起乙酰胆碱释放的改变。镁离子干扰钙离子经 P型通道通过，而常用的钙通道阻滞药维拉帕米类、硝苯啶类和地尔硫卓类均作用于 L型钙通道，而不影响 P型钙通道，所以治疗剂量的钙通道阻滞药不影响正常的神经肌肉传递。也有个别钙通道阻滞药加强非去极化肌松药作用的报道，其解释为神经末梢也含有 L型钙通道。但多数研究未发
20、现这一现象。乙酰胆碱释放时，囊泡中的 ATP 同时也释放进入突触间隙，并在此水解产生腺苷，腺苷结合于接头前膜的 P1 受体，通过抑制 G 蛋白介导的钙通道而抑制神经肌肉传递。（二） 终板电位形成释放入突触下间隙的乙酰胆碱扩散到达突触后膜，与乙酰胆碱受体的两个 亚单位结合，使离子通道开放，钠离子进入产生突触部位的肌细胞局部去极化即 MEPP，MEPP 是终板膜微小和短暂的去极化，它太小不足以引起一系列肌纤维收缩反应，但轴突分支末端兴奋时常是数百个囊泡同时释放，导致约 50 万个离子通道同时开放，远远超过终板去极化所需的电流强度，引起终板去极化形成终板电位（EPP） 。大量的离子通道开放，Na+内
21、流形成了终板电流，引起跨膜电位的变化，致终板去极化，产生终板电位。（三） 肌兴奋-收缩终板电位使肌纤维膜接头区形成一个外负内正的去极化区，从而与近接头区的肌纤维膜之间形成一个电位差，产生局部回流，产生一个向周围扩散的动作电位，动作电位的产生符合全或无的规律。动作电位发生后，通过管传至肌纤维的内网浆，导致储存的 Ca2+释放，从而引起肌纤维收缩。T 管膜的二氢吡啶受体在感知膜电位变化和打开内浆网钙通道过程中起介导作用。这样由乙酰胆碱释放构成了一个电流放大机制，使神经轴突分支末端的微电流变化而引起整个肌纤维膜表面的去极化电位变化。由于动作电位的产生是全或无形式，所以肌肉的收缩力不取决于动作电位的幅
22、度，而取决于各肌纤维反复收缩的叠加和融合。神经反复受刺激后必须及时补充轴突分支末端内可释放的乙酰胆碱，包括胆碱的摄取、乙酰胆碱合成酶的激活、乙酰胆碱合成、囊泡的乙酰胆碱储存和转运。静息状态下肌细胞膜电位为-70-90mV，由钠钾 ATP 泵提供能量，依靠离子主动转运维持细胞内外离子梯度，细胞内钾离子浓度是胞外的 50 倍，而胞外钠离子则是胞内 30 倍，静息时钾离子顺着浓度差的扩散形成胞内90mV 的膜电位，而钠离子不能透过细胞膜，去极化时钠通道开放，钠离子大量内流，理论上可以形成从90 到50mV 的膜电位倒转，但由于膜电位接近 0mV 时，钾通道开放，对抗了膜电位的进一步升高，约平衡于10
23、mV 左右，钾通道开放后，钠通道即关闭。去极化后钠钾 ATP 泵又可重建细胞内外离子梯度，在静息膜电位重建以前，不能发生去极化过程，称为不应期。（四） 神经肌肉兴奋的终止神经下间隙中丰富的胆碱酯酶能迅速水解乙酰胆碱，从而控制受体激活的时间。由于乙酰胆碱酯酶由胶原链结在接头后膜上，乙酰胆碱在与受体结合之前必须穿越乙酰胆碱酯酶形成的网络，约 50%的乙酰胆碱分子在跨越突触下间隙与受体结合前即被该酶水解，而与受体结合的乙酰胆碱当与受体分离后也立即被该酶水解，乙酰胆碱释放后其存留时间在 1ms 之内。受体与乙酰胆碱分离后通道即恢复到关闭状态。乙酰胆碱酯酶在神经肌肉接头的突触下间隙中浓度很高，但该酶也以
24、较低的浓度存在于整个肌纤维，乙酰胆碱酯酶由单一基因控制，在人类定位于 7q22 染色体，其生成部分受到肌肉活动、自发或神经诱发的肌肉浆膜去极化调节，快反应肌肉比慢反应肌肉的乙酰胆碱酯酶活性高。阻滞膜去极化的药物如钠通道阻滞剂减少酶合成，而钠通道开放剂增加酶合成。先天性乙酰胆碱酯酶缺乏可导致先天性肌无力综合征，主要是控制酶的胶原尾端合成的基因缺陷所致，酶的胶原尾端起固定酶于终板膜的作用。三、神经肌肉兴奋传递异常（一）衰老对神经肌肉传递功能的影响衰老伴随着进行性肌肉量和肌力强度的减弱，从 20 岁到 80 岁，骨骼肌总量约减少3540，但因肌肉含脂量升高，总重量并不减少。肌力减弱除与收缩蛋白减少有
25、关外，肌浆网对钙的摄取和 Ca2+ATP 酶活性均下降。有报道老年大鼠足肌的运动神经末梢囊泡的密度约下降 32，但 10Hz 的成串刺激并不引起肌电反应衰减，可能与囊泡中乙酰胆碱含量代偿性增加有关，膈肌和胸锁乳突肌未发现囊泡中递质量的增加。老年鼠递质的转换利用率也可达到成年鼠的 2 倍，也是对囊泡量减少的代偿。在老年人也发现骨骼肌中可释放钙量的减少。 运动神经元和有髓鞘轴突数目也随年龄增加而减少，运动单位数量减少，神经肌肉接头退化，与肌肉的接触面积缩小，使其传递功能下降。除神经肌肉接头传递功能的改变影响老年人对肌松药的反应外，老年相关性代谢和排泄功能的下降同样也影响药物的作用。肌松药起效延迟与
26、肌松药分布过程减慢有关，但对老年人肌松药药代和药效学研究所得出的结果报道差异很大，有报道老年人用美维库铵的肌松持续时间比年轻人长 30%，可能与血浆假性胆碱酯酶活性下降有关，维库溴铵的自发恢复和清除半衰期均延长，罗库溴铵的自发恢复也有所延长，但通过自身降解的药物如顺阿曲库铵作用延长不明显，似乎药代学的影响大于药效学的变化。（二） 神经肌肉疾病的影响神经或肌肉的病理情况可引起神经肌肉传递功能的改变和对肌肉松弛药的反应，如脊髓损伤、中风或长时间肌肉废用状态可引起中枢神经元对肌肉控制能力的下降，格林巴利综合征病人的初级运动神经元活性丧失，肌无力综合征、应用镁制剂和某些抗生素引起突触前乙酰胆碱释放减少
27、，重症肌无力和罕见的先天性 N2 受体通道病变引起突触后受体功能变异。骨骼肌离子通道功能异常也可产生神经肌肉疾患，如周期性麻痹可见 Na和 Cl通道异常，肌浆网 Ca2+通道变异可见于某些恶性高热病人。1、乙酰胆碱 N2 受体的上调和下调经典的药理学原理认为激动剂的减少可引起受体数目的增加，而过多的激动剂刺激可引起受体数目减少，因此，导致神经对肌肉支配能力下降的疾病会导致骨骼肌乙酰胆碱 N2 受体的增多，如肌萎缩等慢性原发性肌病，由于肌肉慢性退变，突触后 N2 受体数目增加，N2受体上调包括成人型和胎儿型受体数目的增加。功能性或手术性去神经支配的肌肉可引起接头外胎儿型受体的广泛增加，部分去神经
28、 48 小时后即可出现接头外受体增加，而且在去神经支配后，除正常成熟的 Na通道外，非成熟性 Na通道异构体也可在肌纤维细胞膜上表达。胎儿型受体对非去极化肌松药呈现抵抗作用，而对去极化肌松药非常敏感，应用去极化肌松药后受体通道开放时间延长，K离子外流增加，可导致高钾血症。相反后膜 N2 受体数量下调则对非去极化肌松药敏感而对去极化肌松药不敏感。但也有报道去神经支配后对非去极化肌松药敏感性增加，可能的原因是神经肌肉传递的安全系数很大，即很大比例的受体被阻滞后才出现肌松表现，正常时 70%以上的受体被阻滞后才有肌松，在某些去神经支配的病人可能已经存在临床或亚临床状态的肌力减弱，此时再阻滞少量受体即
29、可发生肌力明显下降，所以此类病人术后常需拮抗肌松。脊髓损伤和中风使中枢神经对肌单位的支配力下降，胎儿型受体上调，所以常表现为对去极化肌松药敏感和高钾，对非去极化肌松药呈抵抗作用。对脊髓损伤后琥珀胆碱引起高钾血症的易发时期的研究仍不多，个案报道认为从损伤后一周到数月，有发生在 6 个月到一年期间的报道。有时对非去极化肌松药的抵抗表现已恢复，却仍存在对琥珀胆碱的高钾反应。损伤后 48 小时后一般才出现受体上调，故 24 小时内用琥珀胆碱被认为是安全的。2、长期制动长时间不活动如卧床或坐轮椅可引起肌肉废用性萎缩，与上下运动神经元疾病不同，制动病人的神经功能本身无异常。肌肉蛋白合成下降、分解增多、肌萎
30、缩、肌肉糖摄取减少、对胰岛素的反应性下降、甚至细胞凋亡均可见于废用性的肌肉。尽管运动神经元正常，仍有突触外非成熟的乙酰胆碱受体增生，同样表现出对非去极化肌松药的抵抗和对琥珀胆碱或乙酰胆碱敏感。动物实验发现，犬完全制动 4 天即出现对非去极化肌松药的抵抗，琥珀胆碱可引起高血钾、心搏骤停和死亡，重新恢复活动，神经肌肉接头的功能有时需 2050 天才可完全恢复正常。单肢制动的动物，对肌松药的异常反应不仅发生在制动肢体，而且出现于其它肢体。全身制动的病人琥珀胆碱引起高钾的发生情况仍不十分清楚，但有报道一例全身制动5 天的病人使用琥珀胆碱发生死亡，故认为制动超过 24 小时应避免应用琥珀胆碱。单肢制动的
31、病人应用肌松药应综合考虑制动时间和病因。3、重症病人重症病人常发生软弱综合征或称重症病人多发性神经病变和肌病，病因可能是多方面的，软弱综合征可导致呼吸机脱机延迟。一项 92 例临床诊断为软弱综合征的重症病人的研究发现，43%的病人肌电图显示肌萎缩，28%显示患外周性神经病变。肌萎缩可能与废用、合成代谢降低、分解代谢增强等有关，有时发生类肌无力综合征，骨骼肌局部有免疫增强现象，动物实验发现了乙酰胆碱 N2 受体抗体和 N2 受体减少。重症病人多发性神经病变系弥漫性轴突性神经病变，在多器官衰竭和败血症病人中发生率高达 50%70%，随着多器官衰竭和败血症的恢复，神经病变也很快恢复，一般认为长期使用
32、肌松药或肌松药和皮质激素长时间联合应用对运动神经轴突有毒性作用，但实验结果尚无确切结论。重症病人不活动或长时间用肌松药使乙酰胆碱 N2 受体上调，可导致用琥珀胆碱后高钾，虽然重症病人的肌无力可能有制动、多发性神经病变、肌病等多种原因，但琥珀胆碱均可引起高钾，故认为不活动 24 小时以上应避免使用琥珀胆碱。有不少报道提示重症病人长时间应用非去极化肌松药可引起全身无力状态，恢复时间可长达 2 天到 6 个月，由于同时多存在其它原因，肌松药在其中的作用尚难确定。临床发现重症病人用甾类肌松药引起的恢复延迟多见，有认为与肾功能不全和维库溴铵代谢产物 3去乙基维库溴铵蓄积有关，用顺阿曲库铵的恢复比维库溴铵
33、快，由于个体差异极大，常规使用肌松监测也无法排除延迟恢复的发生。4、神经脱髓鞘病变多发性硬化系由对中枢神经系统神经髓鞘抗原的异常免疫反应引起，可发生于脑和脊髓的任何部位，引起感觉、运动、自主神经或神经精神学异常，此类病人运动单位的动作电位平均发放速度减慢，发放变异增大。基因异常或不明物资的致敏与发病有关。疾病、手术和麻醉应激可能加重病情衰竭速度，应用部位麻醉有争议，对局麻药敏感但不禁忌，高浓度局麻药对此类病人有神经毒性。肌松药的应用应根据病情考虑，有慢性运动无力，可能乙酰胆碱N2 受体上调已发生，故对去极化肌松药敏感。对非去极化肌松药有矛盾性反应，与肌肉量的减少和神经肌肉传递安全系数（出现肌松
34、的最低受体阻滞比例）降低有关。格林巴利综合征系自身免疫性疾病，体内存在抗神经成分的自身抗体，这些抗体在急性期可阻断突触前电压门控 Ca2+通道和突触后乙酰胆碱 N2 受体通道，所以急性期血浆置换对病情有缓解作用。脱髓鞘病变引起类似去神经状态，接头后膜乙酰胆碱 N2 受体上调，即使交感神经功能恢复很长一段时间后，琥珀胆碱仍有引起高钾的危险。5、肌病肌营养不良系 X 染色体隐性遗传性疾病，常累及骨骼肌，有时累及心肌，表现为无力和相应的肺部并发症或严重心律失常，由于慢性肌退变，成人型和胎儿型乙酰胆碱 N2 受体同时在肌膜表达，对去极化肌松药异常敏感，有多例琥珀胆碱致死的报道。实际上对非去极化肌松药也
35、敏感，表现为恢复延迟。此类病人恶性高热的发生率高。肌痉挛症的特征是肌肉运动的启动困难，随意收缩后又有松弛困难。正常肌肉突触后膜去极化引起短暂的 Na+通道开放，随后电压敏感性 Cl通道使肌膜恢复至静息电位，肌痉挛症系 Na+通道变异所致，Na+通道于膜去极化后开放延迟，开放的持续时间延长，Na+不断流入，反复触发膜去极化循环。氯通道变异也可引起肌肉过度兴奋，随意运动后反复发生动作电位。肌无力的出现与肌肉收缩成分慢性损失有关，临床常见对非去极化肌松药的需要量下降。抗胆碱酯酶药可用于预测肌痉挛症的发生。虽然乙酰胆碱 N2 受体数量正常，仍应避免应用琥珀胆碱，因有使用后肌强直和心搏骤停的报道，心搏骤
36、停可能与心肌本身病变有关，因为血钾一般正常。重症肌无力系自身免疫性疾病，体内产生针对肌肉乙酰胆碱 N2 受体的细胞外部分的抗体，抗体引起相邻受体交联，激活补体，引起突触后膜溶解，产生受体数量和结构的变化，但这种抗体不对神经系统乙酰胆碱 N 受体起作用。慢性重症肌无力患者，受体数量可下降 30%，剩余的受体大多数也被抗体结合，对乙酰胆碱的敏感性下降，重复刺激后反应下降。先天性肌无力综合征则有囊泡、乙酰胆碱酯酶或乙酰胆碱 N2 受体的遗传性变异引起的非自身免疫性疾病。重症肌无力病人由于受体数目减少或被抗体阻滞，故对非去极化肌松药敏感，对琥珀胆碱呈现抵抗效应，但治疗或血浆置换引起的假性胆碱酯酶减少可
37、加强琥珀胆碱和美维库铵的作用。 第三节、肌松药作用机制骨骼肌松弛药简称肌松药，选择性地作用于神经肌肉接头，可逆性阻断神经肌肉兴奋传递，使骨骼肌松弛。肌松药的作用机理主要是竞争性阻滞，非竞争性机制在个别肌松药中起一定作用。一、竞争性阻滞肌松药的主要作用部位均在神经肌肉接头后膜，非去极化肌松药与去极化肌松药两类肌松药的分子都具有与乙酰胆碱相似的结构，均可与乙酰胆碱竞争受体上 蛋白亚基的乙酰胆碱结合部位，所不同的是结合后产生的阻滞方式不同。（一） 非去极化肌松药作用机制神经肌肉正常传递系神经末梢动作电位引起乙酰胆碱释放，结合于接头后膜的乙酰胆碱受体后完成的。所有的非去极化肌松药都可与乙酰胆碱竞争受体
38、，阻止或减少神经肌肉传递，传递能否完成取决于乙酰胆碱和肌松药的相对浓度和与受体的亲和力。受体上两个 蛋白亚基之一或两个同时被非去极化肌松药结合后，受体的构型即不发生改变，离子通道不开放，就不能产生去极化，从而阻滞了神经肌肉兴奋传递。非去极化肌松药与受体上的乙酰胆碱结合部结合后，阻滞了乙酰胆碱进一步与受体结合，即使一个 蛋白亚基与肌松药结合，而另一个与乙酰胆碱结合，也不能改变受体构型，因此离子通道仍不开放，见图 13-3。乙酰胆碱的水解发生在神经肌肉接头部位，脱离受体的乙酰胆碱分子很快被胆碱酯酶分解，一般没有第二次机会再与受体结合，而肌松药则不同，其分解或排泄部位不在神经肌肉接头部位，从受体上脱
39、落的肌松药分子仍可与受体再次结合，所以在竞争过程中，肌松药占据优势，只有当肌松药因代谢和排泄使血浆浓度下降，引起受体部位浓度随之降低后，乙酰胆碱才可发挥正常作用。抗胆碱酯酶药能增加接头部位的乙酰胆碱量，与非去极化肌松药竞争受体，所以可以拮抗后者的肌松作用。但是由于肌松药与受体的一个 蛋白亚基结合即可阻断通道的开放，而乙酰胆碱必须同时占据受体的两个结合部位才能使通道打开，所以当接头部位的肌松药浓度增加一倍，乙酰胆碱浓度必须增加四倍，其竞争力才相等，故在高浓度肌松药存在时，用抗胆碱酯酶药难以拮抗。（二） 去极化肌松药作用机制去极化肌松药同样具有与乙酰胆碱受体结合的功能，其是受体的激动剂，至少在用药
40、最初表现为激动作用。与乙酰胆碱相似，去极化肌松药与受体结合后可使受体构型改变，离子通道开放而去极化，但终板的持续去极化阻滞了正常的神经肌肉兴奋传递。从结构上看，琥珀胆碱分子是由两个乙酰胆碱构成。去极化肌松药也是乙酰胆碱的竞争者，受体与去极化肌松药结合后，同样不能同时与乙酰胆碱结合。乙酰胆碱在接头处失活极快，所以正常情况下接头后膜能迅速恢复到静息的极化状态，有足够的时间等待下一次神经冲动的兴奋。与非去极化肌松药的情况相似，去极化肌松药的分解或排泄部位也不在神经肌肉接头部位，而必须通过扩散进入血浆才能使受体部位的肌松药浓度下降，这一过程相对于乙酰胆碱在接头部位的水解来说，是及其缓慢的，从受体上脱落
41、的肌松药分子仍可与受体再次结合，导致终板膜持续去极化。终板膜的间断去极化可以向周围乃至整个肌纤维膜扩布性传导，引起肌细胞收缩，但是终板膜的持续去极化则不能导致整个肌细胞的持续去极化，这是因为靠近终板周围的肌纤维膜具有特殊的结构和功能，这些近终板肌膜上的钠离子通道实际上是有双重闸门控制，一为电压控制闸门，另一为时间控制闸门，只有当双重闸门同时开放时，钠离子才可进入细胞引起去极化。静息状态下时间控制闸门是开放的，当激动剂与受体结合时，终板去极化，近终板肌膜钠通道的电压控制闸门开放，离子流动引起去极化。即使电压控制闸门持续开放，时间控制闸门到达一定时间后即自行关闭。而时间控制闸门的再次开放必须等电压
42、控制闸门关闭后才发生，见图 13-4。去极化肌松药与受体结合，引起终板持续去极化，起初电压和时间控制闸门均开放，时间控制闸门按时关闭，没有电压控制闸门关闭的启动，时间闸门不能再次打开，所以离子通道随后又处于失活状态，终板去极化的信息不能传遍肌肉，表现为肌肉松弛。此时，终板外的肌纤维膜仍保持在静息的极化状态，而并非持续去极化状态，所以对肌肉的直接电刺激可引起收缩。只有等待去极化肌松药消除后，受体功能才能恢复正常。在去极化肌松药的作用中，肌细胞膜实际上被划分为三个部分，终板膜的受体持续被肌松药占据，导致终板持续去极化；近终板肌膜钠通道的两个闸门最初同时处于开放状态，将动作电位传遍整个肌纤维膜，随后
43、时间闸门关闭，通道失活；远离终板的肌膜开始去极化，引起肌肉收缩，随后复极化，持续处于静息状态，导致肌肉持续松弛。接头部位有去极化肌松药存在时，乙酰胆碱在接头部位的增多，只能加重电压控制闸门的持续开放，所以抗胆碱酯酶药不能拮抗去极化肌松药的肌松作用。二、非竞争性阻滞肌松药的作用机制除与乙酰胆碱竞争受体外，还可能通过其他非竞争性机制作用于受体，改变受体的功能，而不是通过竞争乙酰胆碱结合部位，受体构型改变后通道即不能快速自由的开闭，其开放或关闭变动迟钝，通道开放缓慢，神经肌肉传递变慢；通道关闭缓慢则加强传递。普鲁卡因、氯胺酮、挥发性吸入麻醉药以及其他脂溶性药物通过影响膜磷脂而改变受体构型和动力学，其
44、机制包括离子通道阻滞和脱敏感阻滞。（一） 离子通道阻滞离子通道阻滞是由于药物直接阻塞离子通道，非竞争性阻止或影响离子通道的离子流通，使终板膜不能正常去极化，从而减弱或阻滞了神经肌肉兴奋传递。离子通道阻滞有关闭型阻滞和开放型阻滞两种，开放型阻滞较常见，是离子通道因激动剂激活开放后药物进入通道内，发挥其阻滞效应，其效应强弱取决于离子通道开放的多少和开放的频率。关闭型阻滞是药物阻塞在离子通道膜外部分的口部，在离子通道关闭时或开放时均可发生阻滞。抗生素、奎尼丁、三环类抗抑郁药和纳洛酮等通过关闭性离子通道阻滞干扰神经肌肉兴奋传递，局麻药也主要通过这一途径而起作用。肌松药可能也通过阻滞离子通道发挥部分作用
45、，所有的肌松药均系季铵阳离子或双季铵阳离子，在电化学作用力的吸引下进入离子通道，发挥机械性堵塞作用，阻止钠和钙离子的进入和钾离子的流出。并不是所有单纯带正电荷的药物均能产生离子通道阻滞，还与药物的内在结构有关。肌松药通常进入通道，而不能穿过通道，这是因为离子通道的口部较大而内部较窄，但氨酰胆碱、琥珀胆碱等细长分子的肌松药例外，其可能进入肌细胞浆，并有可能引起细胞损伤。各肌松药的主要作用部位不同，潘库溴铵主要作用在?亚基，产生竞争性阻断；加拉碘铵同等程度地作用在?亚基和阻滞离子通道；氯箭毒碱低浓度表现为?亚基的竞争性阻滞，高浓度可进入通道阻滞离子流动。长期使用非去极化肌松药可能导致其分子进入并阻
46、滞离子通道的比例增加，从而延长肌松药的作用时间，使其恢复减慢，这可能是 ICU 病人长期使用肌松药后肌力恢复缓慢的原因之一。离子通道阻滞产生的肌松作用是非竞争性的，乙酰胆碱不能减轻阻滞，反而会因为在乙酰胆碱的作用下有更多的离子通道开放，肌松药也同样可进入更多的开放了的离子通道，发挥更大的阻滞作用。抗胆碱酯酶药新斯的明同样可以进入和阻滞离子通道，并且使更多的通道开放而便于阻滞。（二） 受体脱敏感阻滞受体脱敏感阻滞是运动终板长时间受到乙酰胆碱或其他激动剂作用，对激动剂开放离子通道的作用不再敏感。此时受体与激动剂结合，不发生受体蛋白构型的变化，不能使离子通道开放，不再发生去极化作用。其表现为在持续应
47、用激动剂时，接头后膜的受体的敏感性进行性下降，此时，受体与激动剂的亲和力虽增加，但结合复合物的解离延缓，受体恢复原状的速率减慢。受体阻断剂也可与脱敏感受体结合，这种结合不被乙酰胆碱竞争。受体发生脱敏感阻滞就损失了正常功能，脱敏感受体数量增加使具有正常去极化功能的受体总量减少，更容易被非去极化肌松药所阻滞，脱敏感受体增加以至于功能正常的受体所产生的终板膜电位达不到引起肌纤维收缩的阈值时，则神经肌肉兴奋传递就不再发生。虽然受体的敏感与脱敏感状态在正常时就有互相转换，但许多药物能诱发受体的脱敏感现象，琥珀胆碱就是其中之一，可能与琥珀胆碱与脱敏感受体的结合更加紧密，使这些脱敏感受体不能转换成敏感受体，
48、因而脱敏感受体比例增大，这也部分解释了琥珀胆碱使用后能增强在其后使用的非去极化肌松药的作用。受体发生脱敏感的机理尚不清楚，受体蛋白相对于大多数药物来说是大分子，其分子量是药物的千倍以上，受体分子的不同部分可能受到药物小分子的作用，受体蛋白与膜磷脂的结合部位也可能受到药物的影响，有迹象表明受体蛋白中酪氨酸的磷酸化可能导致受体脱敏感。有引起乙酰胆碱受体发生脱敏感现象的药物很多，如吸入麻醉药氟烷、异氟醚、局部麻醉药、巴比妥类药、乙酰胆碱受体激动剂和抗胆碱酯酶药、钙通道阻滞药、多粘菌素 B 等。（三） II 相阻滞去极化肌松药开始引起神经肌肉接头的去极化阻滞，反复或持续应用后，其阻滞性质可发生变化，由
49、去极化性质转变成具有非去极化性质的 II 相阻滞。发生 II 相阻滞后，肌松监测显示为非去极化表现，对强直刺激和 TOF 的反应衰减，出现强直刺激后易化现象，可部分或全部被抗胆碱酯酶药拮抗。II 相阻滞机制尚未完全明确，可能类似于脱敏感阻滞，在激动剂长时间存在后，激动剂离子通道复合物构型发生变化，使离子通道失活，接头后膜缓慢恢复到极化状态，但在肌松药存在时，通道蛋白仍处于结构异常状态，接头仍不能正常传递。也可能与通道长时间开放引起接头部位膜内外离子浓度异常，干扰终板膜的功能有关；或与琥珀胆碱阻滞离子通道；或作用于接头前膜受体干扰乙酰胆碱的合成和释放有关。另一可能的机制是最初的去极化过程，激活了电压依赖性的膜离子泵使膜能够在去极化肌松药的持续存在下恢复到极化状态，此时去极化肌松药分子不能使肌细胞膜去极化，而仅仅是占据受体部位，表现为阻滞作用。II 相阻滞的发生过程差异很大，且与所用的麻醉药物有关，在氧化亚氮氧氟烷麻醉时，琥珀胆碱总用量达到 35mg/kg 即发生 II 相阻滞；而在氧化亚氮阿片类麻醉下，持续应用琥珀胆碱，发生 II 相阻滞是琥珀胆碱用量可从 2.3mg/kg 到 17.9mg/kg，发生 II相阻滞的时间变异可从
