1、1肾病综合征合并肺栓塞用药分析 1 例李春芝（山东大学附属临沂市人民医院临床药学科 276000）摘要 目的：通过临床药师对患者实施药学监护，保障肺栓塞患者用药的安全有效。方法：临床药师对 1 例肾病综合征合并肺栓塞患者进行密切观察，制订相应的药学监护措施，针对性提出用药建议。结果：通过药学监护，明显提高了肺栓塞患者用药的安全性、有效性，尽量避免了不良反应的发生。结论：临床药师应积极开展药学监护，协同临床医师优化给药方案，保障患者的用药安全、有效、经济。关键词肾病综合征；肺栓塞；药学监护1 病例报告患者，男，54岁。因“咯血10余天，胸痛5天” ，于2010年1月21日收入院。患者于10余天前
2、无明显诱因出现痰中带血丝，痰为黄白色，易咳出。5天前出现左侧胸痛，放射至锁骨下，持续性针刺样疼痛，吸气、呼气相无明显差别，伴后背及腰部疼痛不适，咯血量增多伴憋气。开始2天疼痛剧烈，咯血为暗红色，约5-6次/分。1月16日来我院急诊，给予头孢哌酮钠舒巴坦2g ivdrip bid5天、低分子肝素钙、华法林3mg po qd4天、前列地尔等药物治疗，治疗过程中曾出现发热2天，体温最高达38.5，为求进一步诊治，收入院。入院时体温正常，胸痛减轻，于左侧卧位时疼痛加剧，无头痛、头晕、腹痛等不适。患者自发病以来，饮食睡眠欠佳，大小便正常，体重无明显变化。既往史：患者既往肾病综合征病史5月余。口服强的松6
3、0mg po qd8am3-4月，后减量至强的松50mg po qd15天，近半月静脉给予环磷酰胺1次（具体剂量不详），每两周一次，同时服用呋塞米1片 po bid4-5月，螺内酯1片 po bid4-5月，替米沙坦片1片 po bid4-5月，金水宝胶囊（具体用法用量、疗程不详）、钙片等。吸烟20支/天40年，已戒烟1年。饮酒30余年，量不详，已戒酒1年。磺胺类药物过敏。否认食物过敏史。查体：T 36.2，P 75次/分，R 21次/分，BP 118/75mmHg。神志清，精神可，双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音，右下肢较左下肢稍粗。辅助检查：血常规示：WBC 10.3010 9/L，N% 81
4、.24%，RBC 3.7410 12/L，Hb 117.0 g/L，HCT 34.7%。尿常规示：尿潜血 +，尿蛋白 +，尿白细胞 30.60/ul，尿红细胞 311.40/ul。凝血四项示：PT 13.70s，PT-INR 1.08，APTT 43.70s，TT 18.80S。血浆D-二聚体示：8.89 g/ml。肝功能示：TP 39.7g/L，ALB 18.4g/L ，GLB 21.3g/L。血气分析（未吸氧）示：pH:7.398，PaCO 2:29.9mmHg，PaO 2:80mmHg。CTPA示：左肺动脉栓塞，左肺上叶舌段高密度灶影，考虑肺缺血可能；右侧胸膜增厚；心包积液；肝脏多发钙化
5、灶。入院诊断：（1）肺栓塞；（2）肾病综合征。2 主要治疗经过和临床药学监护2.1 病情评估患者肾病综合征病史 4-5 月，口服强的松治疗，疗效欠佳，近日尿常规检查示尿蛋白+。肾病综合征时机体处于高凝状态，血液浓缩，有效循环血量减少；同时患者存在大量蛋白尿，肝脏代偿性合成蛋白增加，导致机体凝血、抗凝、纤溶系统激活；患者同时口服强效利尿剂呋塞米，进一步加重血液浓缩，容易发生血栓、栓塞并发症。根据病史和实验2室检查，患者肺动脉栓塞诊断明确，且肺栓塞极可能继发于原发病-肾病综合征。急性肺栓塞治疗原则：一般处理、对症、呼吸循环支持治疗：包括绝对卧床休息 2-3 周；密切监测生命体征、心电图、血气分析；
6、纠正低氧血症，高浓度吸氧；必要时可机械通气。抗凝治疗：常用抗凝药物普通肝素、低分子肝素、华法林；抗凝治疗适应症：不伴血流动力学障碍及右心功能不全的非大面积急性 PTE、非近端肢体 DVT、临床高度怀疑 PTE、肺栓塞溶栓后的抗凝治疗。溶栓治疗：常用溶栓药物尿激酶、链激酶、重组组织型纤溶酶原激活剂；溶栓治疗的适应证：大面积 PTE、次大面积 PTE，无禁忌证可以进行溶栓、血压和右室功能均正常者不推荐进行溶栓。手术治疗。该患者病史 15 天左右，本次发病后主要表现为咯血、胸痛、发热，血压正常，无头痛、头晕，无呼吸困难，根据指南 1，不推荐溶栓，需要积极给予抗凝治疗，有效地防止血栓再形成和复发，同时
7、机体自身纤溶机制溶解已形成的血栓。2.2 药物治疗经过根据肺栓塞治疗原则，结合患者病史、辅助检查等各项检查，患者入院首日治疗方案：低分子肝素钙 5000U iH q12h；华法林 3mg po qd；头孢米诺 2.0gNS 100ml ivdrip bid；左氧氟沙星 0.6g ivdrip qd；氨甲环酸 0.4g果糖 250ml ivdrip qd。住院治疗第 2 天，患者自述咯血一次，血量约 10ml。右下肢较左下肢稍粗，仔细询问病史，患者本次发病前，右下肢曾出现严重水肿，现已明显好转。查体：双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。化验检查示：PT-INR 为5.17；TP32.6g/L，AL
8、B12.4g/L，Cho5.84mmol/L，TG1.28mmol/L，LDL-C3.50mmol/L；C 反应蛋白 13.50mg/L；血沉 115mm/h。考虑到患者 PT-INR 为 5.17，华法林蛋白结合率高达99.4%，而患者为低蛋白血症，机体内与蛋白结合的华法林减少，导致体内游离药物增多，抗凝作用增强。故减低华法林用量为 2mg po qd，左氧氟沙星可影响华法林的抗凝作用，同时停用左氧氟沙星。住院治疗第 3 天，患者未述特殊不适，未再出现咯血现象。化验检查示：PT 为78.70s，PT-INR 为 5.22，尿蛋白+，尿潜血+，尿红细胞 80。住院治疗第 4 天，患者自述出现痰
9、中带血，仍合并左侧胸痛，床上活动后胸痛明显。患者两次复查凝血四项，PT-INR 均在 5 以上，患者自发病以来，低分子钙素钙已应用 9 天，华法林应用 8 天，故停用低分子肝素钙，密切观察。住院治疗第 5 天，患者神志清，精神可，痰中带少量暗红色血丝，胸痛稍减轻，化验检查示：PT 为 36.90s，PT-INR 为 2.76。住院治疗第 7 天，患者未再出现咯血，左侧胸痛明显减轻，T：36.4，P：72 次/分，R：19 次/分。查体：双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。化验检查示 INR 为 2.76，应用华法林后 INR 已达标。患者经济困难，病情明显好转，要求自动出院。出院诊断：（1）肺
10、栓塞；（2）肾病综合征。出院带药：华法林 2mg po qd；强的松 50mg po qd8am；呋塞米 1 片 po bid；螺内酯 1 片 po bid；替米沙坦 1 片 po bid。3 用药建议及药学监护3.1 抗凝治疗：患者入院后积极给予低分子肝素和华法林联合抗凝治疗。低分子肝素通过与抗凝血酶及其复合物结合，加强对a 因子和凝血酶的抑制作用。由于其分子链较短，3对抗a 因子活性较强而久，对凝血酶抑制作用较弱。此外，还能促进组织型纤维蛋白溶解酶激活物的释放，发挥纤溶作用，并能保护血管内皮，增强抗栓作用。华法林可竞争性拮抗维生素 K 的作用，阻断凝血因子、的 -羧化，但对已合成的凝血因子
11、无对抗作用，起效缓慢，早期需与低分子肝素合用。该患者住院初期联合应用低分子肝素和华法林，PT-INR 达标后，即停用低分子肝素，符合肺栓塞治疗要求。药学监护：患者联合应用低分子肝素和华法林抗凝治疗，易引起出血。轻度表现为皮肤黏膜出血，重者可表现为内脏器官出血，如消化道、泌尿系出血,甚至颅内出血。患者日常生活中需密切观察口腔（牙龈）出血，鼻出血，皮肤有无瘀点、瘀斑，眼球结膜下出血，大便、尿液的颜色变化等，及时复查凝血四项。饮食注意：华法林钠治疗期间进食含维生素 K 食物应尽量稳定，最多维生素 K 来源为绿色蔬菜及叶子。3.2 抗菌药物的使用：患者入院时辅助检查示：WBC 10.3010 9/L，
12、N% 81.24%，C 反应蛋白 13.50mg/L；血沉 115mm/h，医嘱给予联合应用头孢米诺和左氧氟沙星抗感染治疗。但患者住院前在急诊应用头孢哌酮钠舒巴坦 2g ivdrip bid 治疗 5 天，住院时体温正常，咳黄白痰，胸部 CT 未提示肺部感染存在，中性粒细胞比率和血沉的增高主要考虑疾病进展期机体的炎性反应，联合应用抗菌药物指征不强。同时文献资料 2表明，多种抗菌药物如左氧氟沙星等可增强华法林的抗凝作用，可以不予应用。药学监护：头孢米诺容易出现过敏反应，使用前应做皮试。同时，头孢米诺可干扰体内乙醇代谢，引起双硫仑样反应，引起颜面潮红、心悸、眩晕、头痛、恶心等临床表现，提醒患者用药
13、期间及用药后至少 1 周避免饮酒或者大量使用酒芯巧克力等含酒精成分较多的食物。左氧氟沙星可透过血脑屏障，影响中枢抑制性递质 -氨基丁酸与受体结合，导致中枢兴奋性增高，出现失眠等不适症状，提醒使用该药时尽量在上午应用。3.3 促凝药物的应用：患者入院后积极给予抗凝治疗，使用低分子肝素钙、华法林，而氨甲环酸为抗纤溶药，应用后抑制机体自身的纤溶系统，稳定已生成的血凝块，发挥止血作用，与治疗目的不一致，患者少量咯血时，可以不应用。但咯血极易引起患者恐慌，处理不恰当，可致患者窒息，氨甲环酸等药物的应用可根据患者不同情况区别对待。4. 出院服用华法林的用药教育药物因素：告知患者不同厂家因制剂工艺不同，疗效
14、不同，不要擅自更改药物厂家；分割药片时要尽可能准确；每天尽量同一时间服药，漏服一次药物时需尽快补服原剂量华法林，不应为了弥补而加大剂量。INR 的监测：服用华法林时，需定期监测 INR 值。INR 稳定维持在 2-3 之间，即可以很好地预防血栓形成，同时出血的可能性也很小。一般第 1 周至少 3 次，1 周后改为每周 1 次，INR 保持稳定后，可每月监测 1 次，如环境、饮食、身体情况发生变化，可根据情况及时监测，再根据监测结果调整剂量 3。患者肾病综合征，需长期口服强的松，而强的松可缩短 INR，同时患者机体白蛋白水平会影响华法林抗凝，故调整强的松剂量时应增加监测 INR的频次，并及时调整
15、华法林的用药剂量。华法林不良反应的自我监测：华法林的主要不良反应是出血。轻度表现为皮肤黏膜出血，重者可表现为内脏器官出血，如消化道、泌尿系出血,甚至颅内出血。患者日常生活中需密切观察口腔（牙龈）出血，鼻出血，皮肤有无瘀点、瘀斑，眼球结膜下出血，大便、尿液4的颜色变化等。若出现上述情况，可暂停服药或短期减量，建议患者立即复查 INR，咨询医生，调整华法林用量。保持均衡的饮食：多种食物如动物肝脏、绿叶蔬菜（菠菜、白菜、生菜、菜花、西兰花、芦笋、甘蓝、豌豆等） 、绿茶等均含有丰富的维生素 K，可降低华法林的抗凝作用，避免大量食用，保持稳定而均衡的饮食。药物相互作用：华法林与 180 多种药物有相互作
16、用，如广谱抗生素（左氧氟沙星、部分头孢菌素、阿奇霉素等）、解热镇痛药(复方感冒制剂中常用的阿司匹林、对乙酰氨基酚等)等，与当归、丹参、甘草、银杏制剂等多种中药也有相互作用，除治疗肾病综合征常规用药外，建议患者服用华法林期间，尽量避免同时服用其它药物；必须联用其它药物时，需仔细阅读说明书，并咨询医生或药师；服用其它药物超过三天时，需增加监测 INR 的次数，并由医生根据 INR 及时调整华法林的服用剂量。生活注意事项：日常生活注意自我保护，预防出血，如衣着宽松柔软、选用棉质衣服，使用柔软的牙刷，使用电剃须刀刮胡子，避免碰伤、跌倒等。5 讨论肺栓塞药物治疗策略主要是抗凝和溶栓，抗凝治疗为基本治疗方
17、法，通过抑制血栓的扩展，依靠内源性纤溶物质溶解血栓或栓子，从而有效地防止血栓再形成，达到降低病死率和复发率的作用。根据指南 1，肾病综合征为肺栓塞发生的独立危险因素。本患者出院后需继续服用强的松和华法林，服用华法林的疗程可能会更长，抗凝治疗的监测更复杂，有赖于患者积极的参与和配合。而药师应通过各种方式，给予患者适当的教育，制定详细的药学监护计划，发现问题及时解决，配合医生保障患者抗凝治疗的安全和有效。参考文献：1中华医学会呼吸病学分会.肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南（草案）J.中华结核和呼吸杂志，2001，24（5）：5-10.2葛卫红主编.华法林抗凝治疗临床药师指导手册M.北京：人民卫生出版社，2009：95-96.3李静，吕迁洲.华法林用药咨询和用药教育实践与分析J.中国药学杂志，2008，43（14）：1113-1115.作者简介：李春芝，31 岁，硕士，山东省临沂市人民医院药学部临床药学科，临床药师。2009 年-2010 年参加山东大学齐鲁医院卫生部临床药师培训，抗菌药物专业。联系电话：0539-8216300 13953963037地址：山东省临沂市解放路 27 号，邮编 276003
