5-氟尿嘧啶.doc

1、药 物 分 析方 法 名 称 ： 氟 尿 嘧 啶 的 测 定 分 光 光 度 法 应 用 范 围 ： 本 方 法 采 用 分 光 光 度 法 测 定 氟 尿 嘧 啶 的 含 量 。 本 方 法 适 用 于 氟 尿 嘧 啶 。 方 法 原 理 ： 取 本 品 适 量 ， 加 0.1mol/L 盐 酸 溶 液 制 成 每 1mL 中 约 含10 g 的 溶 液 ， 照 紫 外 -可 见 分 光 光 度 法 ， 在 265nm 波 长 处 ， 测 定 吸 光 度 ，按 C4H3FN2O2 的 吸 收 系 数 （ E1 m） 为 552 计 算 ， 即 得 。 试 剂 ： 0.1mol/L 盐 酸 溶

2、 液 仪 器 设 备 ： 可 见 分 光 光 度 计 试 样 制 备 ： 1.供 试 品 溶 液 的 制 备 精 密 称 取 本 品 适 量 ， 加 0.1mol/L 盐 酸 溶 液 制 成 每 1mL 中 约 含 10 g 的溶 液 ， 作 为 供 试 品 溶 液 。 注 ： “精 密 称 取 ”系 指 称 取 重 量 应 准 确 至 所 称 取 重 量 的 千 分 之 一 。“精 密 量 取 ”系 指 量 取 体 积 的 准 确 度 应 符 合 国 家 标 准 中 对 该 体 积 移 液 管 的 精度 要 求 。 操 作 步 骤 ： 供 试 品 的 测 定 精 密 量 取 上 述 供 试

3、品 溶 液 ， 照 紫 外 -可 见 分 光 光 度 法 ， 在 265nm 波 长 处 ，依 法 测 定 吸 光 度 ， 按 C4H3FN2O2 的 吸 收 系 数 （ E1 m） 为 552 计 算 ， 即 得 。 参 考 文 献 ： 中 华 人 民 共 和 国 药 典 ， 国 家 药 典 委 员 会 编 ， 化 学 工 业 出 版社 ， 2005 年 版 ， 二 部 ， p.395。 药 理 作 用由 于 5-FU 是 第 一 个 根 据 一 定 设 想 而 合 成 的 抗 代 谢 药 并 在 临 床 上 是 目 前应 用 最 广 的 抗 嘧 啶 类 药 物 ， 对 消 化 道 癌 及

4、其 他 实 体 内 有 良 好 的 疗 效 ， 在 肿瘤 内 科 治 疗 中 占 有 重 要 地 位 。 本 品 需 经 过 酶 转 化 为 5-氟 脱 氧 尿 嘧 啶 核 苷 酸而 具 有 抗 肿 瘤 活 性 。 5-FU 通 过 抑 制 胸 腺 嘧 啶 核 苷 酸 合 成 酶 而 抑 制 DNA 的 合成 。 此 酶 的 作 用 可 能 把 甲 酰 四 氢 叶 酸 的 一 碳 单 位 转 移 给 脱 氧 尿 嘧 啶 核 苷 -磷 酸 合 成 胸 腺 嘧 啶 核 酸 一 酸 。 5-FU 对 RNA 的 合 成 也 有 一 定 抑 制 作 用 。 5-FU 可 以 静 脉 及 腔 内 注 射

5、 。 5 一 氟 尿 嘧 啶 膀 胱 癌 病 人 以 恒 定 速 率 连 续 滴 的 本 剂后 发 现 ， 用 药 浓 度 最 低 在 10 时 ， 而 在 22 时 3 时 之 间 用 药 浓 度 最 高 。 在 不用 恒 速 滴 的 时 ， 将 流 速 峰 值 定 在 凌 晨 4 时 ， 则 允 许 极 大 地 提 高 剂 量 而 毒 性极 低 ， 疗 效 因 之 增 强 。 本 品 必 须 在 体 内 经 核 糖 基 化 和 磷 酰 化 等 生 物 转 化 作 用后 ， 才 具 有 细 胞 毒 性 。 5-FU 可 经 不 同 途 径 生 成 F-dUMP 和 FUMP。 前 看 可 与

6、胸 苷 酸 合 成 酶 的 活 性 中 心 共 价 结 合 ， 抑 制 此 酶 的 活 性 ， 使 脱 氧 核 苷 酸 缺 乏 ，DNA 合 成 障 碍 。 此 外 ， 5-FU 的 代 谢 物 也 可 以 伪 代 谢 物 形 式 惨 入 到 RNA 和DNA 中 ， 影 响 细 胞 功 能 ， 产 生 细 胞 毒 性 。 5-FU 是 一 种 不 典 型 的 细 胞 周 期 特异 性 药 ， 它 除 了 主 要 作 用 于 S 期 外 ， 对 其 他 期 的 细 胞 也 有 作 用 。 作 用 与 用 途本 品 为 嘧 啶 类 的 氟 化 物 ， 属 于 抗 代 谢 抗 肿 瘤 药 ， 能

7、抑 制 胸 腺 嘧 啶 核 苷酸 合 成 酶 ， 阻 断 脱 氧 嘧 啶 核 苷 酸 转 换 成 胸 腺 嘧 啶 核 苷 核 ， 干 扰 DNA 合 成 。对 RNA 的 合 成 也 有 一 定 的 抑 制 作 用 。 临 床 用 于 结 肠 癌 、 直 肠 癌 、 胃 癌 、 乳 腺 癌 、 卵 巢 癌 、 绒 毛 膜 上 皮 癌 、恶 性 葡 萄 胎 、 头 颈 部 鳞 癌 、 皮 肤 癌 、 肝 癌 、 膀 胱 癌 等 。 副 作 用1 胃 肠 道 反 应 有 食 欲 不 振 、 恶 心 、 呕 吐 、 口 腔 炎 、 胃 炎 、 腹 痛 及 腹 泻 。严 重 者 有 血 性 腹 泻 或

8、 便 血 ， 应 立 即 停 药 ， 给 以 对 症 治 疗 ， 否 则 可 致 生 命 危 险 。2 骨 髓 抑 制 可 致 白 细 胞 及 血 小 板 减 少 。 3 注 射 部 位 可 引 起 静 脉 炎 或 动 脉 内 膜 炎 。 4 有 脱 发 、 皮 肤 或 指 甲 色 素 沉 着 等 。 5 偶 见 对 肾 及 心 肌 功 能 的 影 响 。 6 本 品 能 生 成 神 经 毒 性 代 谢 物 氟 代 柠 檬 酸 而 致 脑 瘫 ， 故 不 作 鞘 内注 射 。 动 力 学本 品 口 服 吸 收 不 完 全 且 难 以 予 测 ， 故 注 射 给 药 ， 静 注 后 迅 速 分

9、布 到 全 身各 组 织 ： 脑 脊 液 和 肿 瘤 组 织 中 。 如 上 所 述 ， 5-FU 在 体 内 才 转 化 成 活 性 核 苷酸 代 谢 产 物 而 起 作 用 。 代 谢 降 解 可 在 许 多 组 织 中 进 行 ， 尤 其 是 在 肝 脏 。 5-FU 在 肝 、 肠 粘 膜 和 其 他 组 织 内 的 二 氢 嘧 啶 还 原 酶 的 作 用 下 ， 嘧 啶 环 被 还 原 为5-氟 -5， 6-二 氢 尿 嘧 啶 而 失 活 。 如 若 因 遗 传 而 缺 乏 此 酶 ， 则 对 该 药 的 敏 感 性大 大 增 加 ， 极 少 数 人 可 因 缺 乏 此 酶 而 对

10、常 用 剂 量 的 5-FU 表 现 出 很 强 的 药 物毒 性 。 5-FU 最 终 的 代 谢 产 物 为 -氟 - -丙 氨 酸 。 快 速 静 注 5-FU 血 浆 浓 度可 达 0.1 0.3。 适 应 症5-FU 对 多 种 肿 瘤 如 消 化 道 肿 瘤 、 乳 腺 癌 、 卵 巢 癌 、 绒 毛 膜 上 皮 癌 、 子 宫颈 癌 、 肝 癌 、 膀 胱 癌 、 皮 肤 癌 （ 局 部 涂 抹 ） 外 阴 白 斑 （ 局 部 涂 抹 ） 等 均 有 一定 疗 效 。 单 独 或 与 其 他 药 物 联 合 应 用 于 乳 腺 癌 和 胃 肠 道 肿 瘤 手 术 辅 助 治 疗

11、，也 用 于 一 些 非 手 术 恶 性 肿 瘤 的 姑 息 治 疗 ， 尤 其 是 那 些 胃 肠 道 、 乳 腺 、 头 颈 部 、肝 、 泌 尿 系 统 和 胰 腺 的 恶 性 肿 瘤 。 以 往 经 验 表 明 5-FU 对 转 移 性 乳 腺 癌 和 胃肠 道 肉 瘤 部 分 反 应 率 为 10% 30%。 5-FU 与 某 些 其 他 药 物 联 合 应 用 常 可 获 较高 的 反 应 率 、 存 活 率 。 如 合 用 环 磷 酰 胺 和 MTX（ 乳 腺 癌 ） 、 顺 铂 （ 卵 巢 和头 颈 部 癌 ） 、 醛 氢 叶 酸 （ 结 直 肠 癌 ） 虽 可 提 高 5-U

12、F 活 性 ， 但 也 增 加 其 毒 性 。5-FU 联 合 应 用 左 旋 咪 唑 （ 免 疫 兴 奋 、 副 作 用 弱 ） 治 疗 结 直 肠 癌 可 降 低 疾 病 的复 发 率 ， 提 高 术 后 存 活 率 。 5-FU 局 部 外 敷 治 疗 皮 肤 基 底 细 胞 癌 有 效 ， 对 严重 的 难 治 性 牛 皮 癣 亦 有 效 。 用 法 用 量 静 脉 注 射 ， 1 次 0.25-0.5g， 1 日 或 隔 日 1 次 ,一 疗 程 总 量 5 10g。 静 脉 滴 注 ， 1 次 0.25 0.75g,1 日 1 次 或 隔 日 1 次 ， 一 疗 程 总 量 8-1

13、0g。 治 疗 绒 毛 膜 上 皮 癌 时 可 将 剂 量 加 大 到 每 日 25 30mg/kg， 溶 于 5%葡 萄糖 液 500 1000ml 中 点 滴 6 8 小 时 ， 每 10 天 为 1 疗 程 。 对 造 血 功 能 和 营 养 状 态 良 好 的 病 人 ， 推 荐 剂 量 为 静 注 每 日 12mg/kg，每 日 最 大 剂 量 为 800mg。 注 射 4d 后 ， 如 未 发 现 毒 性 ， 接 着 改 为 6mg/kg 剂量 ， 隔 日 1 次 ， 共 用 4 次 。 间 歇 4 周 再 开 始 下 一 疗 程 ； 并 根 据 疗 效 及 耐 受 情 况 调 整

14、 剂 量 。 静 脉 输 注 ： 每 日 15 30mg/kg， 在 6 8h 内 缓 慢 滴 注 完 毕 ， 连 用 10d为 一 疗 程 。 口 服 ， 150 300mg/d， 分 次 服 用 。 总 量 10 15g 为 一 疗 程 。 外 用 ： 5%霜 剂 或 10%、 5%丙 二 醇 溶 液 剂 抹 擦 。 不 良 反 应1.骨 髓 抑 制 ： 主 要 为 白 细 胞 减 少 、 血 小 板 下 降 。 2.食 欲 不 振 、 恶 心 、 呕 吐 、 口 腔 炎 、 胃 炎 、 腹 痛 及 腹 泻 等 胃 肠 道 反 应 。 3.注 射 局 部 有 疼 痛 、 静 脉 炎 或 动

15、 脉 内 膜 炎 。 4.其 他 ： 常 有 脱 发 、 红 斑 性 皮 炎 、 皮 肤 色 素 沉 着 手 足 综 合 征 及 暂 时 性 小脑 运 动 失 调 ， 偶 有 影 响 心 脏 功 能 。 注 意 事 项用 药 期 间 应 严 格 检 查 血 象 。 避 光 置 阴 暗 处 保 存 ， 温 度 不 应 低 于 10 ，亦 不 宜 超 过 35 。 治 疗 期 涂 药 范 围 有 炎 症 ， 停 药 后 炎 症 消 退 。 本 品 可 引 起 严 重 的 皮 肤 刺 激 ， 尤 其 在 日 光 下 。 该 药 还 可 经 皮 损 内 注 射 给 药 用 于 角 化 棘 皮 病 、

16、疣 和 汗 孔 角 化 病 。 其 主 要副 作 用 为 注 射 期 间 有 的 烧 感 ， 继 之 有 局 部 红 斑 、 水 肿 甚 至 溃 疡 。 除 醛 氢 叶 酸 外 ， 许 多 药 物 可 与 5-FU 联 合 应 用 以 增 强 细 胞 毒 性 ， 临 床 上最 感 兴 趣 的 与 5-FU 联 合 应 用 的 药 物 有 ： （ 1） MTX： 通 过 抑 制 瞟 呤 代 谢 和 增加 细 胞 池 PRPP， MTX 可 增 强 5-FU 合 成 代 谢 ， 增 加 RNA 中 的 掺 人 ， 增 加 字5-FU 的 活 化 。 因 此 ， 当 MTX 用 在 5-FU 前 ，

17、 可 增 加 5-FU 活 性 。 （ 2） 干 扰 素 ： 减 少 胸 苷 酸 合 成 酶 的 “反 跳 ”合 成 。 （ 3） 醛 氢 叶 酸 ： 增 强 对 胸 苷 合 成 酶 的 抑 制 。 （ 4） 顺 铂 ： 增 强 DNA 链 断 裂 ， 继 发 配 对 减 少 ， 增 强 对 胸 苷 合 成 酶 的 抑制 。 （ 5） 尿 嘧 啶 ： 减 少 RNA 掺 入 。 此 外 ， 抑 制 嘧 啶 早 期 合 成 步 骤 的 药 物 ，PALA（ N-phosphono-acetyl-L-aspartate） 可 通 过 抑 制 门 冬 氨 酸 转 氨 基 甲酰 酶 ， 与 5-FU

18、产 生 协 同 作 用 ， 但 是 这 些 联 合 用 药 没 有 被 证 明 有 临 床 价 值 。 成 分 检 测（ 1） 氯 化 物 ： 取 本 品 1.0g， 加 水 100ml， 加 热 使 溶 解 ， 放 冷 滤 过 ； 分取 滤 液 25ml， 依 法 检 查 ， 与 标 准 氯 化 钠 溶 液 3.5ml 制 成 的 对 照 液 比 较 ， 不得 更 浓 （ 0.014%） 。 （ 2） 硫 酸 盐 ： 取 上 述 氯 化 物 项 下 剩 余 的 滤 液 40ml， 依 法 检 查 ， 与 标 准硫 酸 钾 溶 液 0.8ml 制 成 的 对 照 液 比 较 ， 不 得 更 浓

19、 （ 0.02%） 。 （ 3） 氟 ： 取 本 品 约 15mg， 精 密 称 定 ， 照 氟 检 查 法 测 定 ， 含 氟 量 应 为13.1 14.6%。 （ 4） 干 燥 失 重 ： 取 本 品 ， 在 105 干 燥 至 恒 重 ， 减 失 重 量 不 得 过0.5%。 （ 5） 重 金 属 ： 取 本 品 0.50g， 依 法 检 查 ， 含 重 金 属 不 得 过 百 万 分 之 二十 。 鉴 别（ 1） 取 本 品 的 水 溶 液 （ 1 100） 5ml， 加 溴 试 液 1ml， 振 摇 ， 溴 液 的 颜色 即 消 失 ； 加 氢 氧 化 钡 试 液 2ml， 生 成

20、紫 色 沉 淀 。 （ 2） 取 三 氧 化 铬 的 饱 和 硫 酸 溶 液 约 1ml， 置 小 试 管 中 ， 转 动 试 管 ， 溶液 应 能 均 匀 涂 于 管 壁 ； 加 本 品 的 细 粉 约 2mg， 微 热 ， 转 动 试 管 ， 溶 液 应 不 能再 均 匀 涂 于 管 壁 ， 而 类 似 油 垢 存 在 于 管 壁 。 （ 3） 取 含 量 测 定 项 下 的 溶 液 ， 照 分 光 光 度 法 测 定 ， 在 265nm 的 波 长处 有 最 大 吸 收 ， 在 232nm 的 波 长 处 有 最 小 吸 收 。 制 备 方 法由 氟 乙 酸 乙 酯 经 缩 合 ， 环

21、合 水 解 而 得 。 （ 1） 缩 合 ， 环 合 将 甲 醇 钠 甲 醇 溶 液 投 入 干 燥 的 不 锈 钢 反 应 锅 内 ， 搅 拌下 减 压 浓 缩 至 甲 醇 钠 成 白 色 粉 末 ， 冷 却 至 50 ， 加 入 甲 苯 ， 再 冷 至 10 以下 ， 滴 加 甲 酸 乙 酯 。 加 完 后 仍 保 持 10 以 下 滴 加 氟 乙 酸 乙 酯 。 加 毕 ， 在30 左 右 搅 拌 反 应 8 小 时 。 静 置 ， 得 淡 黄 色 稠 厚 的 混 合 物 。 在 缩 合 物 中 加 入甲 醇 和 甲 基 异 尿 素 硫 酸 盐 ， 搅 拌 加 热 至 66-70 回 流

22、 反 应 6h。 常 压 回 收 甲醇 至 反 应 物 呈 现 稀 糊 状 时 ， 再 减 压 蒸 至 粘 稠 状 为 止 。 加 水 加 热 溶 解 ， 加 入活 性 炭 。 过 滤 ， 滤 液 用 浓 盐 酸 酸 化 至 pH3-4， 析 出 结 晶 ， 冷 却 过 滤 ， 用 冷 水洗 涤 滤 饼 ， 以 沸 水 调 浆 浸 泡 过 认 ， 过 滤 ， 冷 水 洗 涤 ， 干 燥 ， 得 5-氟 -4-羟基 -2-四 氧 基 嘧 啶 （ C5H5FN2O2） 。 （ 2） 水 解 上 述 环 合 产 物 5-氟 -4-羟 基 -2-甲 氧 基 嘧 啶 加 入 20%盐 酸 中 ，在 60

23、 水 解 4h， 经 后 处 理 即 得 氟 尿 嘧 啶 （ 51-21-8） 。 质 量 标 准中 国 药 典 2000 年 版 指 标 名 称 指 标 含 量 （ C4H3FN2O2） /% 97.0 103.0 氯 化 物 /% 0.014 硫 酸 盐 /% 0.02 氟 /% 13.1 14.6 干 燥 失 重 /% 0.5 重 金 属 百 万 分 之 二 十 软 膏 质 量 标 准中 国 药 典 2000 年 版 指 标 名 称 指 标 含 量 （ C4H3FN2O2） /% 为 标 示 量 的 90.0 110.0 其 他 符 合 膏 剂 有 关 规 定 注 射 液 质 量 标 准

24、中 国 药 典 2000 年 版 注 射 剂指 标 名 称 指 标 含 量 （ C4H3FN2O2） /% 为 标 示 量 的 93.0 107.0 pH 值 8.4 9.2 其 他 符 合 注 射 剂 有 关 规 定 乳 剂 质 量 标 准上 海 市 药 品 标 准 1993 年 版 指 标 名 称 指 标 含 量 （ C4H3FN2O2） /% 为 标 示 量 的 90.0 110.0 pH 值 8.0 9.5 粒 度 / m 2 脂 肪 /%（ g/mL） 19.5 22.5 其 他 质 量 标 准复 方 氟 尿 嘧 啶 干 糖 浆 为 含 本 品 、 鲨 肝 醇 的 淡 黄 色 颗 粒

25、 。 质 量 标 准 如 下 。沪 Q/WS199180 指 标 名 称 指 标 含 量 /%（ C4H3FN2O2） 5 鲨 肝 醇 /% 1 另 有 复 方 氟 尿 嘧 啶 多 相 脂 质 体 。 制 剂注 射 剂 ： 每 支 125mg（ 5ml） ； 250mg（ 10ml） ， 15 30 处 储 存 ， 避免 冷 冻 。 如 有 沉 淀 形 成 ， 可 在 60 温 热 ， 使 重 新 溶 解 。 片 剂 ： 50mg。 复 方 氟 尿 嘧 啶 片 ： 每 片 含 氟 尿 嘧 啶 50mg、 环 磷 酰 胺5mg、 奋 乃 静 0.2mg、 白 芨 粉 40mg、 鲨 肝 醇 12mg、 海 嫖 蛸 粉 40mg， 1 2 片/次 。 6 次 /d。 软 膏 ： 0.5%； 2.5%。