1、热烈欢迎李向平老师光临我院讲课交流,降压联合降脂，更多心血管保护 高血压患者的抗动脉粥样硬化治疗策略,中南大学湘雅二医院 李向平,制定策略,临床践行,分析现状,高血压的流行病学特点,高血压是目前流行最广、危害最大的心血管病 在我国高血管具有“三高” 、“三低”的特点 发病率高、致残率高、死亡率高 知晓率低、治疗率低、控制率低,中国人群高血压患病率持续升高 （全国每年新增高血压1000万人）,1959,1980,1991,2002,(N=500,000),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,18.8,5.1,7.7,12.6,(N=4,000,000),(N=900,000)
2、,(N=270,000),高血压患病人数 (%),(年),2002年高血压患病人数达1.6亿，预计2009年达2亿 患病率较1991年增加31%,2005中国高血压指南,1. Cheung BMY .et al.J Clin Hypertens, 2006, 2.中国居民营养与健康状况调查报告2002综合报告, 5357,中国高血压患者“三低”,2002年美国人群1,知晓率,治疗率,控制率,30.2,70,24.7,2002,2002,34,6.1,知晓率,治疗率,控制率,2002年中国人群2,59,中美两组数据的对比,标化死亡率 1/10万,135,120,105,90,75,60,45,3
3、0,15,0,150,1985,1990,1995,2000,2005,2010,脑血管病,冠心病,中国慢性病报告 (2006),年,年,死亡率 1/10万,NHLBI Chartbook 2007,冠心病,拐点!,如何看待“升”与“降” ？,美国冠心病死亡率下降，一级预防贡献巨大,“降”,WHO-Prevention of Cardiovascular-Disease,中美心血管病的“升”与“降”：,中国合并心血管危险因素者剧增，是冠心病 的庞大“后备军”,“升”,缺血性心血管病的主要病理机制是动脉粥样 硬化1；我们目前对AS的干预还远远不够,我国当前高血压防治现状：喜忧参半,出血性脑卒中,
4、缺血性脑卒中,急性冠脉事件,缺血性心血管事件 呈上升趋势,出血性心血管事件 呈下降趋势,( /10万 ),年份,赵冬. 中华流行病学杂志，2001，22：269-272. 王文化.中华流行病学杂志，2001，23：352-355.,时隔15年的两项降压荟萃分析结果类似： 卒中获益显著，冠心病获益不足,1994年荟萃分析,2009年荟萃分析,Collins and Peto, 1994,BMJ 2009; 338:b1665,单纯降压治疗： 冠心病的获益存在不足，原因何在？,降压幅度不够？其他机制？,治疗的高血压患者,高血压患者即使控制血压至正常水平， 冠心病风险仍高于常人,Andersson
5、OK. Br Med J. 1998;317:167-171.,686名高血压患者和6810名血压正常人群，平均随访22-23年,冠心病生存,185/114145/89mmHg,146/93mmHg,1.0,0.9,0.8,0.7,无高血压患者,P=0.0001,(年),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,强化降压是出路吗? -来自2010 ACC最新报道的启示,(非致死性MI、非致死性脑卒中、心血管死亡),SBP 119.3mmHg,SBP 133.5mmHg,注：研究对象为2型糖尿病且有一种明确的心血管疾病或具备2项心血管高危因素的患者，探讨强化降糖、降压或贝特类
6、联合他汀类调脂的作用，降压试验N=4733,制定策略,临床践行,分析问题,出路何在？ -追本溯源看疾病本质,心血管疾病潜在的病理机制是动脉粥样硬化，它可以在体内长期潜伏，直至突然发病。,出血性脑卒中发病率呈明显下降趋势，而缺血性脑卒中和冠心病事件的发病率却呈明显上升，预示以动脉粥样硬化为基础的缺血性心血管病发病率正在升高,Pharmacology & Therapeutics 117 (2008) 354373,高血压是动脉粥样硬化的独立危险因素,高 血 压,血流动力学改变 (剪切力 ),氧化应激,炎症介质,内皮功能损伤,LDL氧化,动脉粥样硬化,oxLDL沉积,SMC增殖迁移,高血压合并其他
7、危险因素协同促进AS,年龄,家族史,性别,高血压,血脂异常,肥胖,高血糖,吸烟,不可改变的危险因素,可改变的危险因素,内皮功能受损,炎症反应,LDL氧化沉积,动脉粥样硬化,其中最常见的是血脂异常（50%）,Two 25%,Three 22%, Four 8%,None 19%,One 26%,Men,Two 24%, Four 12%,Three 20%,None 17%,One 27%,Women,Kannel WB. Am J Hypertens. 2000:13:3S-10S.,80%以上的高血压患者存在其它危险因素,肥胖 糖耐量异常 高胰岛素血症 低 HDL-C 高 LDL-C 高 T
8、G 左心室肥厚,LDL-C：动脉粥样硬化的启动因子,悲剧发生,LDL-C进入内皮启动动脉粥样硬化进程,斑块形成、破裂,心肌梗死 猝死 ,高血压合并血脂异常协同危害作用大,Framingham心脏研究显示：两者并存可使心血管疾病发生的风险增加34倍。 Neaton 对316 099 例人群的研究显示： 单纯高胆固醇血症患者冠心病年死亡率为0.12% ； 单纯高收缩压患者冠心病年死亡率为0.14% ； 两者并存者冠心病年死亡率上升至0.34%，是血压血脂正常者的11倍。,胆固醇和收缩压的相互作用 对CHD死亡危险性的影响,Neaton JD, et al. Arch Intern Med. 199
9、2;152:56-64.,142+,125131,182,182202,203220,221244,TC五分值 (mg/dL),SBP 五分值(mmHg),118,118124,132141,34,21,13,6,23,12,8,10,6,18,11,9,6,4,17,8,8,6,3,死亡 /10,000患者年,245+,14,5,6,3,12,17,N=316,099,如何最大程度地降低高血压患者的心血管病风险？,优化治疗策略有可能使患者获益更大优化降压治疗降压联合降脂治疗,ASCOT：高血压患者抗AS治疗的循证基础,欧洲最大规模的高血压研究,（N=19257）,丹麦、芬兰、冰岛、挪威、瑞典
10、、爱尔兰和英国的719个中心,The Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial 盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点试验,关于 ASCOT研究,ASCOT 研究包括以下2个治疗部分: 前瞻性、随机、开放、盲终点（PROBE）设计比较2种降压治疗(BPLA) 在降压研究的部分患者中进行双盲、安慰剂对照的降脂治疗试验(LLA) ASCOT是一个一级预防研究，共包括19,257名伴有多重CHD危险因素的高血压患者,ASCOT研究的主要目的,降压部分： 比较-阻滞剂 (阿替洛尔) 利尿剂 (苄氟噻嗪钾) 和CCB (氨氯地平) ACEI (培朵普利)对非致死性心肌梗死
11、和致死性冠心病联合终点的作用 降脂部分： 比较在TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL)的高血压患者他汀（阿托伐他汀）与安慰剂相比对非致死性心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作用,ASCOT研究设计,主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病,ASCOT研究患者入选标准,筛选时基线血压 160/100 mmHg （未治疗） 140/90 mmHg （已经接受一个或多个药物治疗）年龄 40-79 岁 没有心梗病史或临床冠心病 (冠心病的一级预防）,3个或3个以上心血管危险因素 男性 年龄 55岁 微量白蛋白尿/蛋白尿 直系亲属早发CHD史 吸烟 LVH 特定的心电图异常 2型糖尿病 外周血
12、管疾病 脑血管事件史,ASCOT-LLA：基线特征,主要终点,新的和传统的两种方案降压治疗比较和阿托伐他汀与安慰剂比较:,非致死性 MI + 致死性 CHD,次要终点,非致死性MI (有症状的) + 致死性 CHD总死亡率 心血管死亡率致死性 + 非致死性脑卒中致死性 + 非致死性心力衰竭所有冠心病事件所有心血管事件和血管重建术,ASCOT-LLA 提前结束,2002年9月，数据安全监测委员会（DSMB）报告ASCOT降脂部分的主要终点非常显著地降低，并且脑卒中也显著降低 DSMB建议结束降脂治疗部分，因为其结果已经超过了结束试验的规定 指导委员会同意了DSMB的建议，降脂部分在平均随访3.3
13、年时提前结束,ASCOT是第一个由于疗效好而提前结束的降脂研究,ASCOT-LLA研究证实： 降压联合他汀，更多降低冠心病事件,由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，调脂部分比计划提前2年结束,主要终点：非致死性心肌梗死和致死性冠心病,0,1,2,3,4,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5(年),主要终点事件累计发生率 (%),HR=0.64 (95% CI 0.50-0.83) P=0.0005,降压药阿托伐他汀，LDL-C 133 90mg/dL,降压药安慰剂，LDL-C 133126mg/dL,36%,ASCOT-LLA研究证实： 降压联合他汀，更多降低脑卒中事件
14、,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5(年),卒中事件累计发生率(%),1,2,3,降压药阿托伐他汀，LDL-C 133 90mg/dL,降压药安慰剂，LDL-C 133126mg/dL,27%,HR=0.73 (95% CI 0.56-0.96) P=0.0236,ASCOT LLA,次要终点：所有心血管事件和血管重建术,阿托伐他汀 10 mg 事件数目 389 安慰剂 事件数目 486,HR= 0.79 (0.69-0.90),p=0.0005,0,2,4,6,8,10,12,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,Years,累计事件发生率(
15、%),21%,ASCOT LLA,阿托伐他汀 10 mg 事件数目 178 安慰剂 事件数目 247,6,HR=0.71 (0.59-0.86),p=0.0005,0,1,2,3,4,5,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,年,累积事件发生率(%),29%,次要终点：所有冠脉事件,安全性评估,非心血管死亡数目相似 (阿托伐他汀111例, 安慰剂130例) 阿托伐他汀和安慰剂组在如下指标没有差异: 致死性癌症的发生率 严重不良事件的发生率 肝酶异常的发生率 阿托伐他汀组有1例非致死性肌溶解 (由于患者酗酒并近期患热病， 与服用阿托伐他汀的关系难以确定),结论,对于有多
16、重CHD危险因素的高血压患者，阿托伐他汀显著降低主要终点（致死性冠心病和非致死性心肌梗死）和次要终点中的脑卒中、所有心血管事件和血管重建术，以及所有冠脉事件这些主要心血管事件的显著降低在较短的随访时间（比计划短近2年）就得到了，并早于其它的他汀试验在得到显著心血管益处的同时，没有增加非心血管疾病的危险性，包括致死性癌症,ASCOT-LLA延长期研究,ASCOT研究降脂分支在3.3年时提前结束，但降压分支(BPLA)仍在进行原降脂分支中患者不论阿托伐他汀组患者还是安慰剂组患者均服用阿托伐他汀10mg/日，继续进行BPLA研究这些患者在BPLA研究结束时，是什么情况呢？,ASCOT 降压分支研究(
17、ASCOT-BPLA),与以阿替洛尔为基础的治疗组相比，以氨氯地平为基础的治疗组 主要终点事件( 非致死性心肌梗死及致死性冠心病) 减少10%(p = 0.1052) 致死和非致死性脑卒中减少23% (p = 0.0003) 心血管死亡率减少24%( p = 0.0010) 安全性方面评价显示 以氨氯地平为基础的治疗组因严重不良事件终止治疗的比例显著低于以阿替洛尔为基础的治疗组(2% 对3%，P 0.0001)。,ASCOT-LLA延长期：总胆固醇变化,安慰剂,阿托伐他汀,4.0,4.4,4.8,5.2,5.6,160,170,180,190,200,210,0.0,1.0,2.0,3.0,4
18、.0,5.0,年,末次拜访,TC,mmol/L,mg/dL,LLA研究,延长期,ASCOT-LLA延长期：非致死性MI和致死性CHD,5.0,36% 降低 HR = 0.64 (p0.0001),安慰剂,阿托伐他汀,LLA 延长期结束,LLA研究结束,事件累积发生率(%),4.0,3.0,2.0,1.0,0.0,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,年,154*,100*,163*,249*,*事件数,36% 降低 HR = 0.64 (p0.001),ASCOT的临床意义,早期且有效的降压治疗，能迅速降低CHD和卒中风险早期阿托伐他汀干预能提供更多获益，进一步降低CHD和卒中风险对
19、于CHD和卒中获益，新的基于氨氯地平培哚普利的治疗方案优于传统的基于阿替洛尔氨氟噻嗪的治疗方案,From Sever PS,2004年7月美国国家胆固醇教育计划(NCEP) 成人治疗组第3 次报告(ATP ) 的补充报告建议： 高血压患者的LDL-C 目标值应3.4mmol/L (130mg/dL)，必要时可将目标值定为2.6 mmol/L(100mg/dL) ； 若患者基线LDL-C 在2.6 到3.4 mmol/L 之间，可考虑后一目标值。,基于ASCOT研究 指南推荐高血压患者降压基础上他汀治疗要更积极,基于ASCOT研究 指南推荐高血压患者降压基础上他汀治疗要更积极,Guideline
20、s Committee. J Hypertension. 2003;21:1011-1053 European Heart Journal 2007,ESH-ESC高血压指南(2003),无心血管病或新发糖尿病的高血压患者，如10年心血管风险20%（高危），当总胆固醇3.5mmol/L(135mg/dl)时应接受他汀治疗。,转变观念，建立高血压患者的抗AS管理策略,Circulation 2007;115:2761-2788,医学是一门艺术 (Medical Art)-希波克拉底,单纯控制血压,见招拆招,本质干预,动脉粥样硬化是高血压患者发生心血管事件的重要病理本质，降压基础上联合他汀是实现更
21、多心血管保护的有效途径。,Dr. Bryan Williams （英国高血压学会指南委员会主席）,Williams B. J Am Coll Cardiol. 2005; 45:813-827,制定策略,临床践行,分析问题,我们如何践行降压+他汀的抗AS管理策略？,降 压,他 汀,是否适合中国高血压患者的特点？是否有抗AS的机制和证据？是否有减少心血管事件的循证证据？,是否有抗AS的机制和证据？是否有减少心血管事件的循证证据？,是否有协同抗AS的机制和证据？是否有更大程度减少心血管事件的循证证据？,降压+他汀,高血压发病率高，控制率低 血压与心脑血管事件相关性更大 卒中风险更高 饮食摄入高钠低
22、钾,长效CCB 降24h血压优于其他药物长效CCB 心血管获益证据明确长效CCB 降低IMT 降低卒中风险证据明确长效CCB 高钠摄入对效果无影响 高钠抑制RAS活性,且看中国高血压患者的特点,降 压,氨氯地平通过多种途径抗AS,抑制SMC 迁移增生,调节ECM代谢,抗脂质氧化,改善动脉内膜结构重塑,保护 内皮细胞,促进NO释放,氨氯地平 抗AS机制,NORMALISE 研究: 氨氯地平延缓动脉粥样硬化斑块进展(IVUS),Adapted from Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.,安慰
23、剂 (n=49),依那普利 (n=40),络活喜 (n=47),P0.001,P=0.20,P=0.76,粥样斑块体积百分比的改变(%),P=0.02,0,0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,所有随机化的患者 N=274,基线血压 均值的患者 N=136,0,0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,安慰剂 (n=95),依那普利 (n=88),络活喜 (n=91),粥样斑块体积百分比的改变 (%),P=0.001,P=0.08,P=0.31,0.5%,0.8%,1.3%,2.3%,0.2%,0.8%,31%,18%,4%,+1%,P=0.26,P=0.89,VS. 安慰剂,
24、VS. ACEI,VS. ARB,VS. 利尿剂/受体阻滞剂,(%),Messerli FH, et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,PREVENT (n=825) CAMELOT (n=1318) IDNT (n=1136),ALLHAT/Lis (n=18102) CAMELOT/Ena (n=1336),IDNT/Irb (n=1146) VALUE (n=15245),ALLHAT/Diu (n=24309) ASCOT (n=19257),荟萃分析：,氨氯地平显著降低冠心病事件,他汀在动脉粥样硬化防治中的地位十分明确,减少主要冠脉事件和卒中 降低
25、冠心病死亡率 降低总死亡率,Topol EJ ，2004 新英格兰医学杂志述评： 在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类的药物。 Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564,他汀,阿托伐他汀拥有最充分的心血管获益证据,CURVES NASDAC Pediatrics Study,降脂疗效,临床终点,替代终点,非心血管,亚组分析,ALLIANCE ASCOT-LLA ASPEN AVERT CARDS 4D IDEAL MIRACL SPARCL TNT GREACE*
26、PROVE IT*,ASAP BELLS REVERSAL SAGE TREADMILL Vascular Basis ARBITER*,ADCLT BONES LEADe,糖尿病亚组 ASCOT-LLA TNT PROVE IT* 代谢综合征亚组 MIRACL TNT 老年患者亚组 CARDS PROVE IT*,阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究： 超过400项临床研究项目 入选患者超过80,000名,ESTABLISH：阿托伐他汀（立普妥）20mg/日 6个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块,管腔面积 10.0mm2,血管截面 18.6mm2,管腔面积 10.5mm2,血管
27、截面 16.9mm2,斑块面积 8.6mm2,斑块面积 6.4mm2,逆转,基线时 斑块面积8.6mm2,立普妥治疗后 斑块面积6.4mm2,Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068,氨氯地平,阿托伐他汀,血管阻力,内皮细胞NO,内皮细胞NO释放,LDL/TG 和 HDL,炎症反应/hsCRP氧化应激,血栓形成,内皮功能,动脉粥样硬化斑块进展,斑块稳定性,氧化应激,心绞痛,动脉粥样硬化斑块进展,Mason RP et al. ATVB. 23:2155;2003,Mason RP et al. Circulation 109:
28、II34-II41;2004,氨氯地平和阿托伐他汀能协同抗AS,降压+他汀,氨氯地平与阿托伐他汀联合，更多降低冠心病事件,Sever P et al. Eur Heart J. 2006;27:2982-8.,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,Years,累积发生率 (%),阿托伐他汀 安慰剂,16%,阿替洛尔为基础的治疗方案,HR=0.84 (0.60 - 1.17) p=0.30,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,Years,累积发生率 (%),阿托伐
29、他汀 安慰剂,53%,氨氯地平为基础的治疗方案,HR=0.47 (0.32 - 0.69) p0.001,差异性P = 0.025,提示：在降胆固醇方案相同时，联合应用以氨氯地平为基础的降压方案临床获益显著高于以阿替洛尔为基础的降压方案,建立有中国特色的高血压患者抗AS管理策略,是否适合中国高血压患者的特点？是否有抗AS的机制和证据？是否有减少心血管事件的循证证据？,是否有抗AS的机制和证据？是否有减少心血管事件的循证证据？,是否有协同抗AS的机制和证据？是否有更大程度减少心血管事件的循证证据？,氨氯地平 + 阿托伐他汀,中国高血压防治指南是高血压管理标准,中国高血压指南修订写作组会,2009
30、-7-24,中国高血压联盟 卫生部心血管病防治中心 卫生部疾控局,高血压治疗目标,高血压治疗主要目标是血压达标，以便最大限度地降低心脑血管病发病及死亡风险 目标血压： 普通高血压患者血压降至140/90 mmHg以下 老年高血压患者的收缩压降至150 mmHg以下 年轻人或糖尿病及肾病，冠心病，脑卒中后患者降至130/80 mmHg以下？（需要讨论确定） 如能耐受，所有患者的血压还可进一步降低。但冠心病或高龄患者DBP一般不低于60-70mmHg 在治疗高血压的同时，干预患者存在的所有危险因素，并适当处理病人同时存在的各种临床情况,常用降压药的种类,常用五大类降压药及复方制剂均可作为高血压初始
31、治疗和维持治疗的选择药： 钙拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 血管紧张素II受体拮抗剂(ARB) 利尿药 受体阻滞剂 低剂量复方制剂,C+D+A C+A+B D+A+,降压治疗药物选用参考,确诊高血压,血压160/100mmHg 低危、中危患者,血压160/100mmHg 高危患者（伴心脑血管病或糖尿病）,对象：,第一步,C D A B,C+D C+A D+A C+B F,C+B C+D C+A D+A F,第二步,加其它降压药，如可乐定等,第三步,注：A：ACEI或ARB，B：阻滞剂 C：钙拮抗剂 D：利尿剂 F: 复方制剂 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体
32、拮抗剂；：阻滞剂小剂量开始，治疗中血压未达标，可原药加量或加另外一种药,C+D+A C+A+B C+A+,中国高血压指南对CCB的评价,中国高血压指南2005,二氢吡啶类CCB适应症： 老年高血压、周围血管病，妊娠，单纯收缩期高血压，心绞痛， 颈动脉粥样硬化CCB拥有最多的联合治疗方案 CCB(二氢吡啶)/ 阻滞剂、CCB/ACEI、CCB/ARB、CCB/利尿剂CCB常与ACEI/ARB联合用于肾脏疾病的血压控制CCB在预防卒中方面优于利尿剂和阻滞剂二氢吡啶类CCB无强制性禁忌证,选择长效CCB治疗中国高血压患者的优势,Wang, et al. CCB in Asians review. H
33、ypertension Research in press .,多达一应运而生,多达一的成份： 氨氯地平5mg 阿托伐他汀钙10mg,多达一 ：显著改善依从性,CARPE研究：在美国大型保险数据库中入选新开始服用钙离子拮抗剂(CCB)和他汀的患者(N=4,730)，随访6个月。主要终点：依从(用药时间治疗时间80%)的患者比例,Patel BV et al. Vascular Health and Risk Management 2008; 4(3): 673 681,多达一,氨氯地平 + 阿托伐他汀,氨氯地平 +其它他汀,其它CCB +阿托伐他汀,其它CCB +其它他汀,(N=795),(N
34、=735),(N=1,163),(N=652),(N=1,358),67.7%*,49.9%,40.4%,46.9%,37.4%,依从患者的比例 (%),0,20,40,60,80,*与其他组相比 P0.0001,高血压患者危险程度不同，LDL-C目标值不同,中国高血压防治指南 (2005)中国成人血脂异常防治指南 (2007),危险因素包括：年龄 (男45岁，女55岁)、吸烟、肥胖 (体重指数BMI 28kg/m2)、早发缺血性心血管病家族史 (一级亲属男55岁、女65岁)、低HDL-C (1.04mmol/L, 40mg/dl),多达一推荐用于高血压合并危险因素的患者,中国高血压防治指南 (2005) 中国成人血脂异常防治指南 (2007),小 结,高血压病患者常合并血脂异常，两者产生协同作用，显著增加心血管风险。 降压联合降脂治疗，可使合并心血管危险因素的高血压患者获益更大，能进一步减少心脑血管事件的发生。 降脂方案相同时，以氨氯地平为基础的降压方案临床获益显著高于以阿替洛尔为基础的降压方案。 联合降压及降胆固醇治疗，阿托伐他汀尽早使用获益更多。 对大部分高血压患者，其LDL-C 应130mg/dL(3.4 mmol/L)，甚至100mg/dL(2.6 mmol/L) 。,Thank you,
