1、第三章,制药卫生,3.1,概 述,制药卫生的概念 中药制药的卫生标准 预防污染的措施,制药卫生,涉及制药全过程的卫生管理 药品生产管理的重要内容 必须符合GMP的要求,中药制药的卫生标准,致病菌 活螨 细菌和霉菌暂不要求,不得检出 不得检出 不同剂型和不同给药方式要求不同 不含生药原粉的膏剂等 以神曲等发酵类药材为原粉入药者,产生污染的环节与预防措施,原材料 原药材、辅料 包装材料 生产环境 生产设备 操作人员,水洗、灭菌、干燥空气净化 清洗、保持洁净干燥 卫生制度,3.2,制药环境的卫生管理,中药制药环境的基本要求,厂区环境 选址自然环境好、无污染地区 厂区绿化等 厂区布局 根据气候、工艺等
2、进行科学规划 厂房设计和装备 按工艺流程及洁净级别要求 人流、物流分开,厂址选择,空气无明显异味 无鼠类和寄生虫 没有空气、土壤和水的污染源、污染堆 厂址所在地大气含尘量、含菌浓度低 自然环境好 厂址应选在周围环境较洁净或绿化较好的地区 不宜选在多风沙的地区和严重灰尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区 应尽量远离铁路、公路、机场和烟囱 对水、电、动力（蒸汽）等、燃料、排污及废水的处理在目前和今后发展时容易解决,厂区规划,生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得相互妨碍 考虑风向、减少交叉污染 药品的生产应在受控制的洁净区内生产 厂区内道路的人、物流分开 工艺布局“三协调” 原则 人物流协调
3、工艺流程协调 洁净级别协调 在总体布局上各部门的比例适当，危险品库远离厂区 绿化有滞尘、吸收有害气体与灭菌、美化环境三个作用,洁净厂房周围应有大片的草坪和树木,录像,厂区规划：总体设计厂房设计：工艺流程物料人员净化,空气洁净技术,空气洁净技术 创造洁净空气环境的技术空气洁净度 洁净环境中空气的含尘（微粒）多少的程度 空气洁净级别 以单位体积空气中含粒径0.5m的微粒的最大允许粒数来确定,洁净室的分级 GMP1998,空气洁净技术发展简史,19世纪中叶 洁净室概念 手术室喷洒石碳酸（苯酚）溶液控制感染19世纪末，显微技术发展，细菌发现，重视手术室消毒20世纪初，美国航空仪表生产中，“控制装配区”
4、，过滤空气1940，美国创建第一座洁净室“洁白的工作室”1950，高效空气粒子过滤器问世，里程碑1961，世界最早的洁净室标准，美国空军技术条令2031963，洁净室第一个军用部分的联邦标准FS209世界最通行、最著名基于层流概念奠定了各种洁净室标准的基础,发展过程,洁净室技术起步阶段 20世纪40-50年代，大量电子仪器失灵 洁净室技术发展阶段 60年代，宇航技术对电子元件的要求 洁净室技术加速阶段 70年代，集成电路大生产 洁净室技术高峰阶段 80年代，超大规模集成电路发展,洁净室的气流组织,气流组织 为达到特定目的而在室内造成的一种空气流动状态与分布 室内含尘浓度与换气次数有密切关系 目
5、前采用的主要气流组织 乱流 层流（单向流、平行流）,层流,空气流线呈平行 各流线间的尘粒不易相互扩散 类似活塞作用 达到净化程度高,乱流/紊流,具有不规则运动轨迹 主要利用稀释作用，使室内尘源产生的灰尘均匀扩散而被“冲淡” 一般采用上送下回的形式，使气流自上而下，与尘粒重力方向一致 乱流方式洁净室构造简单、施工方便，投资和运行费用较小,洁净室的卫生与管理,人是药品生产中最大的污染源之一， 所以要求人员健康、工作时穿洁净服，进入洁净区要自我约束。工作服和洁净服根据不同生产工段而定 必须使工作人员对洁净室的重要性和整个安装系统有广泛了解 应制定洁净室管理、使用、灭菌制度 妇女不可用粉、头发喷雾剂、
6、指甲油之类的化妆品，以减少污染源 操作人员应尽可能减少讲话和室内活动 工作服应选用不易产生静电、不易脱落纤维的涤纶和尼龙织物 定期清洗与灭菌。室内保持清洁整齐，定期清洁四壁和设备，保证无尘埃等,3.3,灭菌方法与灭菌操作,灭菌方法,指用热力或其他适宜方法将物质中的微生物杀死或除去的方法,F与F0值在灭菌中的意义与应用 物理灭菌法 滤过除菌法 化学灭菌法 无菌操作法 无菌检查法,基本概念,无菌 物体或一定介质中无任何活的微生物 灭菌 应用物理或化学等方法将物体上或介质中所有微生物及其芽胞全部杀死 消毒 以物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原微生物 防腐/抑菌 用物理或化学等方法抑制微生物的生
7、长,F与F0的意义与应用,F与F0都是达到一定的灭菌要求所需的时间,D：微生物的耐热参数,微生物的死亡为一级动力学过程lgNt = lgN0 kt/2.303t = 2.303/k （lgN0 lgNt ）D：一定灭菌温度下被灭菌物品中微生物减少90%（即下降一个对数单位）所需时间(min)D=2.303/k,Z：灭菌温度系数,对特定微生物灭菌时，微生物的D值下降一个对数单位所需的温度值（ ） 通常取10 Z = （N1 N2 ）/（lgD2 lgD1 ）,F,F = t10（T-To）/z物理F值,F,F = D（lgN0lg10-6） F即在一定温度（T）下杀死全部微生物所需的时间，即F值
8、一般认为灭菌后残存的微生物数为10-6即达到可靠效果 国际标准 湿热灭菌法的无菌保证值（SAL, Sterility Assurance Level)不得低于6，即微生物存活概率不得大于10-6,F0：标准灭菌时间,F0 = t10（T-121）/10F0值表示Z值为10时，一定灭菌温度(T)产生的灭菌效果与121产生的灭菌效力相同时所相当的时间,计算实例,Page 48 Fo的两种计算方法,F0值对验证灭菌效果有重要意义 对温度的变化敏感 将T与t统一在一个参数中 将不同灭菌T计算到相当于121湿热灭菌时的效力,可作灭菌过程的比较参数 USP/Ch.P 输液剂灭菌F08，为确保灭菌效果，实际
9、操作应将计算的F0增加50%,物理灭菌法,指采用加热、辐射等物理手段达到灭菌目的的方法,干热灭菌法,火焰灭菌 置于火焰上直接灼烧 简便、可靠,干热灭菌法,干热空气灭菌 效果： 繁殖型细菌100 /1h可杀灭 耐热细菌: 120 长时间不死亡,140 杀菌率剧增 一般： 180 /1h 适于耐高温的玻璃/金属制品等,湿热灭菌法,利用蒸汽/沸水 效果可靠、操作简便 应用广泛 包括 热压灭菌 流通蒸汽灭菌 煮沸灭菌 低温间歇灭菌,热压灭菌,高压容器+高压水蒸气 最可靠/能杀灭所有增殖体和芽孢 适于耐热/压的药物制剂,热压灭菌常用参数,热压灭菌容器操作注意,使用前认真检查设备的完好性 灭菌时须先将灭菌
10、器中冷空气排出，以保证最佳灭菌效果 灭菌时间应从待灭菌物品到达预定温度时算起 灭菌完毕后停止加热，待压力表降至0，放汽、开启灭菌器，物品温度降至80 以下时才能将灭菌器门全部开启,流通蒸汽灭菌/煮沸灭菌,不密闭的容器+100 蒸汽/水 适于不耐高热者 不能保证杀灭所有细菌的芽孢 主要参数 30min/60min,低温间歇灭菌,操作 60-80，1h + 室温24h 重复操作3次以上 适于必须加热灭菌而又不耐高温者 时间长，效果不理想 须加抑菌剂,影响湿热灭菌的因素,微生物种类和数量 药物与介质 药物 介质：中性、碱性、酸性 蒸汽的性质 饱和蒸汽 热含量高 潜热大 穿透力强 湿饱和蒸汽 低 过热
11、蒸汽 穿透力差 灭菌时间,紫外线灭菌法,UV200-300nm, 254-257nm最强 原理 促使核酸蛋白变性 使产生臭氧，共同杀菌后 用于空气灭菌和表面灭菌；效果与微生物敏感性有关，对酵母或霉菌力弱,紫外线的杀菌效果,微波灭菌法,频率范围 300MHz-300kMHz 民用频率2450MHz 灭菌时间 3-6min 强烈热效应；“体加热” 快速、高效、均匀 被灭菌物体必须含水 适于热不稳定者,隧道式 微波干燥灭菌机,微波 液体灭菌机,微波 药丸干燥灭菌机,辐射灭菌法,射线 60Co 穿透力强 射线 由电子加速器产生 穿透力弱，灭菌效果差 不升高温度 设备费用高 辐射能引起一些药物pH值、含
12、量、活性等改变，某些制品不宜选用,物理灭菌法,物理灭菌法,滤过除菌法,繁殖型微生物1um，芽孢约0.5um或以下 0.45um可滤去大多数细菌，0.15um可滤去热原 适于不耐热溶液，须进行无菌操作，加防腐剂,滤过除菌法,常用的滤器 垂熔玻璃滤器 微孔滤膜滤器 砂滤棒：常作预滤,化学灭菌法,气体灭菌法 浸泡与表面消毒法,无菌操作法,整个过程控制在无菌条件下进行 用具、材料、环境均须灭菌 适于不宜采用加热灭菌或其他方法灭菌者 须在无菌操作室、柜内进行,工作原理利用鼓风机驱动空气遁过高效滤器除去空气中的尘埃颗粒，使空气得到净化净化空气徐徐通过工作台面，使工作台内构成无菌环境,超净工作台,无菌操作室
13、的灭菌,空气 气体灭菌 + UV 用具、墙面等 3%酚、2%煤酚皂、0.2%新洁尔灭、75%乙醇 工作前：UV 1h,无菌检查法,直接接种法 非抗菌作用的供试品 薄膜滤过法 具有抗菌作用的或大容量的供试品 一般在层流洁净工作台操作,微生物与活螨检查,细菌、霉菌、酵母菌记数 控制菌检查 活螨中国药典 药品卫生检查方法,3.4,防腐与防虫,防腐 防止微生物污染 预防措施 选用防腐剂 防虫 防止害虫危害 杜绝虫源 物理防虫 化学防虫,常用防腐剂1,常用防腐剂2,常用防腐剂3,常用防腐剂4,常用防腐剂5,常用防腐剂6,小结,概述 制药环境的卫生管理 了解空气洁净技术 灭菌方法与操作 掌握常用灭菌方法及特点 了解无菌操作及检查法 防腐与防虫 掌握常用防腐剂及其用法,
