新药、中药II期或III期临床试验资料.doc

1、国 外 期 临 床 研 究 陈 志 刚 甄 健 存 期 临 床 研 究 通 常 是 指 对 已 获 得 市 场 注 册 的 药 物 的 临 床 研 究 ， 也 常 被 称 作 “上市 研 究 ”或 “经 验 研 究 ”， 它 涵 盖 很 多 注 册 后 的 研 究 项 目 。 医 药 经 营 部 门 为 了 鼓 励医 生 使 用 新 药 而 推 行 的 “推 广 研 究 ”或 “观 察 研 究 ”， 并 不 是 严 格 意 义 上 的 临 床 研究 。 有 时 期 研 究 的 概 念 也 与 上 市 后 药 品 的 监 测 ， 即 对 已 上 市 药 物 的 安 全 性 监 察 相混 淆 。

2、事 实 上 期 研 究 是 监 察 程 序 的 一 部 分 ， 但 其 目 的 除 了 包 括 确 定 安 全 性 以 外 ，还 包 括 研 究 功 效 或 有 效 性 等 。 本 文 将 论 述 期 研 究 的 目 的 、 特 点 和 注 册 后 研 究 中 有关 GCP标 准 的 适 用 性 。 1 研 究 目 的 广 义 地 讲 ， 期 临 床 研 究 的 意 义 是 扩 展 对 新 药 疗 效 的 了 解 并 且 确 保 药 物 在 常 规临 床 应 用 中 对 广 泛 人 群 的 安 全 性 。 药 物 的 疗 效 在 期 临 床 研 究 中 已 经 用 经 严 格选 择 的 人 群

3、 表 现 出 来 了 ， 但 药 品 被 投 放 市 场 后 ， 其 在 广 泛 人 群 中 的 疗 效 仍 然 是 未 知的 ， 得 出 的 结 论 不 能 直 接 地 推 广 到 一 般 人 群 。 期 临 床 试 验 中 受 试 者 为 广 泛 人 群 ，包 括 注 册 前 临 床 研 究 通 常 排 除 的 老 年 受 试 者 ， 因 而 它 更 能 贴 切 地 反 映 实 际 的 临 床 情况 。 期 研 究 的 第 2个 目 的 是 考 察 新 上 市 药 品 与 其 他 治 疗 方 法 相 比 有 何 优 点 ， 期试 验 的 意 义 是 显 示 药 物 的 生 物 活 性 和

4、临 床 功 效 ， 因 此 需 要 尽 可 能 地 将 其 与 安 慰 剂 组或 未 经 治 疗 组 做 对 比 ； 而 期 试 验 的 意 义 是 描 述 药 物 的 有 效 性 ， 因 此 需 要 将 其 与 各种 疗 法 做 比 较 。 见 表 1。 表 1 不 同 类 型 研 究 的 主 要 内 容 主 要 内 容 研 究 类 型 活 性 药 物 对 靶 系 统 的 生 物 活 性 临 床 前 研 究 和 早 期 临 床 试 验 ( ， 期 ) 疗 效 药 物 对 特 定 患 者 的 临 床 疗 效 临 床 试 验 ( ， 期 ) 有 效 性 药 物 在 人 群 中 的 总 体 疗 效

5、 后 期 临 床 试 验 ( 期 ) 效 率 在 公 共 保 健 系 统 中 的 药 物 的 药 物 经 济 学 研 究 成 本 -效 果 比 期 研 究 的 第 3个 目 的 是 针 对 药 品 注 册 前 因 样 本 量 小 和 时 间 所 限 未 能 考 察 和 解 决 的 假 说 和问 题 进 行 研 究 ， 内 容 包 括 药 物 长 期 效 果 和 毒 性 、 药 物 次 要 作 用 、 具 体 的 给 药 方 案 （ 如 剂 量 ） 、 药物 相 互 作 用 、 联 合 用 药 或 辅 助 治 疗 的 影 响 等 。 期 研 究 更 重 要 的 目 的 是 将 一 种 新 药 推

6、 广 到 常 规 的 临 床 工 作 中 。 这 种 举 措 不 仅 具 有 商 业 性 ，还 有 严 密 的 科 学 性 和 伦 理 基 础 。 事 实 上 如 果 医 生 对 一 种 药 物 的 特 点 不 了 解 ， 那 么 即 便 是 优 良 的药 物 也 不 会 被 使 用 。 有 一 些 针 对 已 知 有 效 并 且 安 全 性 良 好 的 药 物 的 大 型 研 究 ， 其 目 的 就 是 为 了消 除 持 怀 疑 态 度 的 医 生 的 疑 虑 ， 增 强 医 生 对 该 药 的 了 解 ， 进 而 推 广 药 物 。 如 在 链 激 酶 和 阿 司 匹林 联 合 治 疗 急

7、 性 心 肌 梗 死 方 面 已 经 有 几 个 早 期 试 验 和 一 个 大 规 模 研 究 肯 定 了 链 激 酶 的 作 用 ， 尽管 数 据 充 足 ， 但 链 激 酶 仍 未 在 临 床 中 应 用 ， 甚 至 有 权 威 人 士 认 为 此 疗 法 有 危 险 性 。 实 际 上 这 种情 况 很 普 遍 ， 在 长 期 的 实 践 中 临 床 医 生 可 能 常 常 发 现 药 物 无 效 或 具 有 潜 在 的 危 险 性 。 如 何 进 行 / 期 临 床 试 验 ？ 1.新 药 临 床 试 验 必 须 有 药 品 管 理 当 局 (SDA)的 批 件 ； 2.应 充 分

8、掌 握 国 家 有 关 新 药 审 批 的 法 规 、 GCP指 导 原 则 ， 对 新 药 临 床 试验 的 要 求 ， 和 国 际 临 床 试 验 的 标 准 、 国 际 协 调 会 议 制 定 的 临 床 试 验 管 理规 范 ； 3.伦 理 道 德 方 面 的 考 虑 ； 4.学 习 临 床 药 理 学 与 生 物 统 计 学 ， 掌 握 临 床 试 验 科 学 设 计 的 原 则 与 方法 ； 5.制 定 / 期 临 床 试 验 临 床 试 验 标 准 操 作 规 程 （ SOP） ； 6.建 立 确 定 临 床 试 验 质 量 的 质 控 组 织 系 统 。 / 期 临 床 试 验

9、 前 应 考 虑 的 伦 理 原 则 1.赫 尔 辛 基 宣 言 的 原 则 与 ICH-GCP原 则 均 应 遵 循 ， 以 保 护 受 试 者 权 益 ； 2.在 制 订 试 验 方 案 前 应 充 分 评 估 这 项 试 验 带 给 受 试 者 的 利 与 害 ， 只 有 当受 试 者 的 预 期 利 益 大 于 可 预 见 的 危 害 时 ， 这 项 试 验 才 能 开 始 与 继 续 ； 3.申 办 者 与 主 要 研 究 者 应 根 据 前 面 这 些 伦 理 原 则 准 备 好 设 计 良 好 的 随机 对 照 （ 双 盲 或 开 放 ） 临 床 试 验 方 案 ； 4.临 床

10、试 验 方 案 应 在 试 验 开 始 前 报 送 伦 理 委 员 会 审 评 批 准 ； 5.治 疗 开 始 前 应 从 每 名 受 试 者 中 获 得 患 者 自 愿 签 署 的 知 情 同 意 书 ； 6.应 在 试 验 前 作 好 临 床 试 验 质 量 控 制 的 准 备 新 药 期 或 期 临 床 试 验 的 药 代 动 力 学 研 究 内 容 有 哪 些 ？ 1 新 药 在 相 应 病 人 体 内 的 药 代 动 力 学 研 究 ， 包 括 单 次 给 药 或 /和 多 次 给药 的 药 代 动 力 学 研 究 ； 2 如 新 药 为 前 体 药 物 或 在 人 体 内 主 要

11、以 代 谢 方 式 进 行 消 除 的 药 物 ， 需进 行 新 药 的 代 谢 途 径 、 代 谢 结 构 及 其 药 代 动 力 学 的 研 究 。 3 根 据 新 药 管 理 学 特 点 、 临 床 用 药 需 要 及 试 验 试 验 条 件 的 可 行 性 ， 研究 者 可 选 择 性 地 进 行 ： 1） 新 药 与 其 它 药 物 相 互 作 用 中 的 药 代 动 力 学 研 究 ； 2） 新 药 特 殊 药 代 动 力 学 研 究 （ 包 括 肝 、 肾 功 能 受 损 ， 老 年 人 等 因 素 对药 代 动 力 学 的 影 响 ） ； 3） 不 同 种 族 的 药 代 动

12、力 学 研 究 ； 4） 人 体 内 血 药 浓 度 和 临 床 药 理 效 应 相 关 性 研 究 等 。 生 物 制 剂 临 床 药 代 动 力 学 研 究 内 容 基 本 同 上 。 浅 析 中 药 、 期 临 床 试 验 安 全 性 评 价 的 意 义 和 方 法 审 评 一 部 程 龙 从 目 前 临 床 试 验 报 告 存 在 的 问 题 来 看 ， 对 临 床 试 验 中 对 于 / 期 临 床 试 验 的 安 全 性 方面 的 观 察 和 总 结 重 视 不 够 。 通 常 报 告 的 总 结 非 常 的 简 单 ， 观 察 的 项 目 较 少 ， 对 于 不 良 事 件的 描

13、 述 也 不 详 细 ， 得 出 的 结 论 也 缺 乏 正 确 的 分 析 方 法 与 数 据 支 持 ， 甚 至 武 断 作 出 “不 良 事件 与 药 物 无 关 ”的 结 论 。 通 常 ， 研 发 人 员 认 为 I期 主 要 观 察 药 物 安 全 性 信 息 ， / 期 主 要验 证 有 效 性 ， 因 此 ， 对 / 期 临 床 试 验 安 全 性 信 息 重 视 不 够 ， 影 响 了 对 于 药 品 安 全 性 的 全面 评 价 和 认 识 ， 而 造 成 反 复 发 补 ， 耽 误 了 药 品 注 册 的 时 间 。 这 是 研 发 单 位 以 及 药 审 机 构 均不

14、愿 意 看 到 的 现 象 。 为 了 减 少 这 一 现 象 发 生 ， 下 面 从 药 品 审 评 的 角 度 ， 就 / 期 临 床 试 验安 全 性 分 析 的 重 要 性 以 及 分 析 方 法 作 一 简 要 说 明 ， 以 期 对 药 品 的 安 全 性 研 究 和 总 结 有 所 帮助 。 不 论 中 药 、 西 药 ， 美 国 的 FDA以 及 ICH 以 及 EMA， 还 有 SFDA， 对 于 / 期 临 床试 验 安 全 性 分 析 极 为 重 视 。 尤 其 对 于 中 药 来 说 ， 药 物 临 床 试 验 对 于 药 物 安 全 性 的 评 价 不 仅仅 局 限

15、在 期 临 床 ， / 期 临 床 试 验 安 全 性 信 息 可 能 更 为 重 要 。 回 顾 文 献 发 现 ， 近 年 中 药 不 良 反 应 的 特 点 主 要 为 ： 性 别 分 布 上 无 明 显 差 异 ； 在 年 龄 分布 上 有 文 献 认 为 中 老 年 较 多 ； 中 药 不 良 反 应 表 现 涉 及 多 系 统 、 多 器 官 ， 较 为 复 杂 ， 按 其 临床 表 现 和 累 及 的 器 官 进 行 可 分 为 ： 变 态 反 应 表 现 为 药 疹 ,皮 疹 ,胸 闷 ,心 慌 等 ， 过 敏 性 休 克 占9.6%。 消 化 系 统 ： 表 现 为 腹 痛

16、,腹 泻 ,恶 心 ,呕 吐 等 。 神 经 系 统 ： 表 现 为 耳 鸣 ,头 痛 ,头 晕 等 。 血液 与 造 血 系 统 ： 表 现 为 血 小 板 减 少 、 过 敏 性 紫 癜 、 粒 细 胞 减 少 、 白 细 胞 减 少 ； 循 环 系 统 ：表 现 为 胸 闷 、 心 悸 、 心 律 失 常 。 泌 尿 系 统 ： 表 现 为 腰 肾 剧 痛 、 尿 少 、 浮 肿 、 血 尿 、 肾 功 能衰 竭 。 呼 吸 系 统 ： 表 现 为 干 咳 、 哮 喘 、 呼 吸 困 难 、 急 促 。 内 分 泌 系 统 ： 表 现 为 月 经 紊 乱 、低 血 糖 。 其 他 方 面

17、 ： 表 现 为 口 腔 溃 疡 、 牙 衄 、 狂 躁 症 。 从 产 生 中 药 不 良 反 应 可 能 原 因 的 原 因 来 看 ， 主 要 可 以 分 为 ： （ 一 ） 药 物 方 面 的 原 因 ： 包括 药 物 成 分 、 品 种 、 产 地 与 采 收 、 炮 制 、 制 剂 质 量 、 药 理 作 用 、 剂 型 、 相 互 作 用 等 ； （ 二 ）机 体 方 面 的 原 因 ： 个 体 差 异 、 年 龄 、 种 族 、 性 别 、 病 理 状 态 、 生 理 周 期 等 ； （ 三 ） 使 用 方 面的 原 因 ： 剂 量 、 周 期 、 辨 证 、 滥 用 等 。

18、如 果 除 外 药 学 方 面 的 原 因 ， 假 设 药 学 方 面 是 合 格 的 。机 体 方 面 的 原 因 和 使 用 方 面 就 是 主 要 因 素 ， 原 因 / 期 临 床 试 验 与 期 是 截 然 不 同 的 ， 是不 能 相 互 取 代 的 。 而 且 ， 大 部 分 的 中 药 复 方 无 期 临 床 试 验 ， 其 安 全 性 的 评 价 主 要 靠 /期 临 床 试 验 来 进 行 。 中 药 期 临 床 试 验 的 技 术 要 求 1 目 的 对 新 药 有 效 性 及 安 全 性 作 出 初 步 评 价 ， 推 荐 临 床 用 药 剂 量 。 2 适 应 范 围

19、 第 一 、 二 、 三 、 四 、 五 类 新 药 。 3 基 本 要 求 （ 1） 遵 循 随 机 盲 法 对 照 原 则 ， 进 行 临 床 试 验 设 计 。 试 验 组 与 对 照 组 例 数 均 等 。 试 验 组 例 数 不 少 于 10例 ， 主 要 病 证 不 少 于 60例 。 采 取 多 中 心 临 床 试 验 ， 每 个 中 心 所 观 察 的 例 数 不 少 于 20例 。 （ ） 对 罕 见 或 特 殊 病 种 可 说 明 具 体 情 况 ， 申 请 减 少 试 验 例 数 。 避 孕 药 要 求 不 少 于 10 对 ， 每 例 观 察 时 间 不 少 于 6个

20、月 经 周 期 。 保 胎 药 与 可 能 影 响 胎 儿 及 子 代 发 育 的 药 ， 应 对 婴 儿进 行 全 面 观 察 与 随 访 ， 包 括 体 格 和 智 力 发 育 等 。 （ 3） 对 受 试 者 要 严 格 控 制 可 变 因 素 ， 保 证 不 附 加 治 疗 方 案 范 围 以 外 的 任 何 治 疗 因 素 。 应 对 受 试 者 进 行 依 从 性 监 督 。 （ 4） 观 察 的 疗 程 应 根 据 病 证 的 具 体 情 况 而 定 ， 凡 有 现 行 公 认 标 准 者 ， 均 按 其 规 定 执 行 。 若 无 统 一 规 定 ， 应 根 据 具 体 情 况

21、 制 定 。 对 于 某 些 病 证 应 进 行 停 药 后 的 随 访 观 察 。 （ 5） 四 类 新 药 原 则 上 按 原 剂 型 的 功 能 主 治 进 行 临 床 试 验 ， 主 治 范 围 不 得 随 意 扩 大 或 缩 小 。 如 有 特 殊 情 况 确 需 调 整 功 能 主 治 ， 应 在 申 报 临 床 时 提 出 申 请 ， 说 明 理 由 ， 经 国 家 药 品 监督 管 理 局 批 准 实 行 。 4 试 验 设 计 临 床 方 案 由 申 办 者 和 研 究 者 共 同 商 定 。 必 须 由 有 经 验 的 合 格 的 医 师 及 相 关 学 科 的 专 业 技

22、 术 人 员 根 据 中 医 药 理 论 ， 结 合 临 床 实 际 进 行 设 计 。 （ 1） 临 床 研 究 单 位 临 床 试 验 必 须 在 国 家 药 品 监 督 管 理 局 确 定 的 药 品 临 床 研 究 基 地 中 选 择 临 床 研 究 负 责 和 承 担 单 位 ， 并 经 国 家 药 品 监 督 管 理 局 核 准 。 如 需 增 加 承 担 单 位 或 因 特殊 需 要 在 药 品 临 床 研 究 基 地 以 外 的 医 疗 机 构 进 行 临 床 研 究 ， 须 按 程 序 另 行 申 请 并 获 得 批 准 。 （ 2） 病 例 选 择 临 床 研 究 以 中

23、医 病 证 、 证 候 为 研 究 对 象 时 ， 应 明 确 相 应 的 西 医 疾 病 诊 断 ； 以 西 医 病 名 为 研 究 对 象 时 ， 应 明 确 相 应 的 中 医 病 证 诊 断 。 根 据 新 药 的 功 能 制 定 严 格 的病 名 诊 断 、 证 候 诊 断 标 准 ， 要 突 出 中 医 辨 证 特 色 。 病 名 诊 断 、 证 候 诊 断 标 准 ： 应 遵 照 现 行 公 认 标 准 执 行 ， 若 无 公 认 标 准 应 当 参 照 国 内 外文 献 制 订 。 纳 入 标 准 ： 必 须 符 合 病 名 诊 断 和 证 候 诊 断 标 准 ， 辨 病 与

24、辨 证 相 结 合 。 受 试 者 年 龄 范 围 一 般 为 18岁 65岁 ， 儿 童 或 老 年 病 用 药 另 定 。 根 据 试 验 目 的 ， 可 考 虑 病 型 、 病 期 、 病 情 程 度 、 病 程 等 因 素 具 体 制 定 。 排 除 标 准 ： 根 据 试 验 目 的 ， 可 考 虑 以 下 因 素 具 体 制 定 ， 如 ： 年 龄 、 合 并 症 、 妇 女 特 殊生 理 期 、 病 因 、 病 型 、 病 期 、 病 情 程 度 、 病 程 、 既 往 病 史 、 过 敏 史 、 生 活 史 、 治 疗 史 、 鉴 别诊 断 等 方 面 的 要 求 。 病 例

25、的 剔 除 和 脱 落 ： 纳 入 后 发 现 不 符 合 纳 入 标 准 的 病 例 ， 需 予 剔 除 。 受 试 者 依 从 性 差 、 发 生 严 重 不 良 事 件 、 发 生 并 发 症 或 特 殊 生 理 变 化 不 宜 继 续 接 受 试 验 、 盲 法 试 验 中 被 破 盲 的 个 别 病 例 、 自 行 退 出 者 等 均 为 脱 落 病 例 ， 统 计 分 析 时 应 结 合 实 际 情 况 处理 ， 如 发 生 不 良 反 应 者 应 计 入 不 良 反 应 的 统 计 ； 因 无 效 而 自 行 脱 落 者 应 计 入 疗 效 分 析 ； 不 能完 成 整 个 疗 程 者 ， 是 否 判 为 脱 落 ， 应 按 试 验 方 案 中 的 规 定 处 理 。 （ 3） 给 药 方 案 临 床 试 验 的 给 药 剂 量 、 次 数 、 疗 程 和 有 关 合 并 用 药 等 可 根 据 药 效 试 验 及 临 床 实 际 情 况 ， 或 I期 临 床 试 验 结 果 ， 在 保 证 安 全 的 前 提 下 ， 予 以 确 定 。 若 需 要 2个 或2个 以 上 给 药 方 案 时 ， 临 床 试 验 例 数 须 符 合 统 计 学 要 求 。