1、秋风清，秋月明,落叶聚还散,寒鸦栖复惊。FDA 认证介绍根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国 FDA 申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。DMF 是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于 FDA 对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过 GMP得到保证的。 DMF 文件共有五种类型：I 型，生产地点和厂房设施、人员； II 型，中间体、原料药和药品；III 型，包装物料； IV 型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V 型，非临床数据资料和临床数
2、据资料。 国内原料药生产企业向 FDA 申报的 DMF 文件属于 II 型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。 上报的 DMF 文件原件在 FDA 收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA 就会发通知函并颁发给一个 DMF 登记号。原料药申请 FDA 批准的基本程序：1进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请
3、 FDA 批准的品种。2选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。3编写申请文件，原料药为 DMF 文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向 FDA 递交，取得 DMF 文件登记号。4FDA 收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF 文件持有人的责任和义务。5工厂按美国 cGMP 的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训。6应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户 )的申请 , FDA 派官员到生产厂家按照FDA 颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的 DMF 文件进行检查，FDA 官员在生产现场的基
4、础上出具书面意见给生产厂家并向 FDA 报告检查结果。7FDA 审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。8生产厂家每年向 FDA 递交一份 DMF 修改材料，一般情况下, 每 2-3 年可能要接受一次复查关于 FDA 批准按照美国联邦法规（Code of Federal Regulation）第 210 及第 211 条中的有关规定,任何进入美国市场的药品(包括原料药品 )都需要首先获得 FDA 的批准, 而且所有有关药物的生产加工、包装均应严格符合美国 cGMP 的要求。原料药通过美国 FDA 认证的步骤与途径：对于原料药来说，通过 FDA
5、 批准主要有两个阶段，一是 DMF 文件的登记，要求递交的DMF 文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。FDA 要为此文件保密，该文件是由 FDA 的药物评价及研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）来审核。二是当 DMF 文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA 官员对原料药物的生产厂家进行 GMP 符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。FDA 在现场检查的基础上
6、做出是否批准该原料药品在美国市场上市的决定。为此, FDA 公布了许多指导文件，其中主要有药物管理档案指南 、 申请药物生产的文件指南和原料药物生产检查指南等，用于指导生产厂家进行药物上市申请文件和准备接受 FDA 官员的现场检查。若要通过 FDA 的检查，使自己的产品进入美国市场，必须经过两个大的步骤：即 DMF 的递交和 FDA 的现场检查两个阶段。在此之前，还需做一些准备阶段的工作。1、准备阶段首先要对美国市场深入了解，分析，找准自己需要申请的品种。品种的选择非常重要，如果选对了品种（美国市场急切需要或美国客商非常感兴趣的品种） 。那么 FDA 的检查就不会拖很长的时间，而且比较容易通过
7、检查。如果品种选得不好，可能会拖上 7、8 年 FDA还不会来检查，更不要说通过了。其次，选择一个好的美国代理商，这样与 FDA 的沟通会非常及时、有效，而且好的代理商会推动 FDA 的检查工作，使检查工作日程加快。2、DMF 文件的编写和提交DMF（ Drug Master File,药物主文件）分为 5 类类型，其中第 I 型已于 2000 年 7 月 12 日取消。一般原料药厂商需提供 II 型 DMF，主要包括原料药、原料药中间体以及用于制剂或原材料的生产过程、操作方法等有关生产和管理的所有重要方法。尽管在 FDA 的某些指南（比如 Guideline for Drug Master
8、File）中可以找到相应的 DMF 中需提交的内容，这里还是建议在编写 DMF 时应聘请一些资深专家给予指导，以提高一次成功率。因为 DMF 的书写有一定模式，一旦所提交的 DMF 模式不符或不完善，FDA 会不停地要求你补充材料，直到满意为止。DMF 编写应是实事求是，因为 FDA 现场检查会以企业提交的 DMF 作为检查的依据。如果只是为了文件做得漂亮，而不顾实际情况，一旦 FDA 现场检查，企业就会遇到很多问题难以解决，最终导致现场检查不能通过。DMF 必须用英文书写，如果呈报文件是以其它语言书写的，就必须附有正确的英文译文，连同授权信、副本一同交给美国代理商，由代理商交给 FDA。FD
9、A 审阅 DMF 之后，若认为符合模式要求，则会给该 DMF 一个注册号，同时将该注册号通知美国代理商。表明 FDA 已经收到了符合模式要求的 DMF。3、FDA 的现场检查FDA 并不是接到 DMF 后就会准备对企业进行检查，只有当 FDA 接到新药申请（NDA）或简略新药申请（ANDA） ，涉及到企业的产品时，他才会指定人员仔细审查你的 DMF 内容，并作出检查计划。一般说来，经过仔细审查 DMF 后，检查人员都会发现一些问题。他们会向企业发信询问，要求企业明确回答。此时，离 FDA 的现场检查已经为期不远了。企业对 FDA 的问题做出明确回答以后，FDA 会安排工作组排列检查日程。检查小
10、组和他们要检查的企业是随机安排的。在确定检查日期之后，对于美国以外的生产企业，FDA 会提前 1 个月通知企业。内容包括检查员的人数，姓名，检查的时间和检查的品种，同时希望企业在他们检查时进行正常的生产作业，并保证关键人员在场（企业可以推迟检查日期，但不要拖太长时间，否则 FDA 会以为你根本没有准备） ，不能处在大修期间。接到通知后，企业应全力以赴搞好现场管理工作，并且对自己的软件进行最后的查漏补缺。同时，可以联系国外代理商，聘请国外的一些顾问公司进行预检查。FDA 是根据 GMP 并结合企业提交的 DMF 进行现场检查的，因此企业在此期间应严格遵守 DMF 和 SOP。FDA 现场检查一般
11、是非无菌原料药两个人检查 34 天，无菌原料药 23 个人检查 57 天。现场检查有两种形式，一是从头开始，按操作顺序的先后进行检查，这种按产品生产流程的检查一般适用于一种产品。另一种产品是按系统检查，适用于多个品种的检查。现场检查时 FDA 会提出大量问题，并查看企业的文件和记录，对此，企业应一一明确回答，回答的问题要和实际情况相一致，且要于 SOP 相符合，不要欺瞒 FDA 检查官。应该明确，FDA 是来评估企业是怎样做的，他不是顾问，也不教你怎样做，所以，尽量将问题解释清楚，而不是问 FDA 的检查人员应该怎样做。最后，FDA 会有半天时间进行总结，若有疑问或认为有些地方不符合 GMP
12、和 DMF，他们会在 483 表上列出。通常 483 表上的问题要我们在 3 周内列出详细的解释或整改计划并交FDA。当 FDA 对企业的 483 表回信进行审查，感到满意时，FDA 会通知代理商，同意其使用我们的产品。同时 FDA 会通知美国的贸易部门，准许进口我们的原料药（FDA 不会给企业发 GMP 证书） 。经过以上几个步骤，企业的原料药已经成功进入美国市场，但需要指出的是，并不是通过检查之后就万事大吉了，企业从此更应严格按照 GMP 和 DMF 的要求运作：重大变更应通知 FDA，DMF 及时更新，同时 FDA 会至少每两年对企业复查一次。FDA 的要求并不是高不可攀。只要企业严格遵守 GMP，同时做好现场的检查准备，完全可以成功通过 FDA 认证，从而提高我国原料药生产企业的管理水平和市场竞争力，树立我国制药企业的新形象。
