1、枸櫞酸坦度螺酮的分子式为 ：C21H29N5O2C6H8O7，分子量为 ：575.62。本品为白色薄膜涂层片，上面印有特殊识别码。 药理作用 抗焦虑作用 在临床用作抗焦虑指标的冲突试验中，表明本药与地西泮的效力相同（大鼠） 。抗抑郁作用 本药无传统三环类抗抑郁药具有的抑制神经突触再摄取体内胺的作用（大鼠） ，但对作为临床抗抑郁指标的嗅球切除大鼠对小鼠的攻击行为具有抑制作用，而且在操纵试验中其强化数增加（大鼠） ，并在强制游泳试验中表明具有缩短不动时间（大鼠）等作用。对心身疾病模型的研究 本药抑制丘脑下部受刺激所致升压反应（猫）和电休克应激负荷所致血浆肾素活性升高（大鼠） 。本药还抑制心理应激负
2、荷所致的胃溃疡发生（小鼠）和强制浸水应激负荷所致的食欲低下（大鼠） 。作用机制 经研究表明，本药可选择性作用于脑内 5-羟色胺受体亚型之一的 5-HT1A 受体，从而发挥抗焦虑作用和改善心身疾病模型的症状。本药抗抑郁作用的主要机制与 5-羟色胺能神经突触后膜的 5-HT2 受体密度下调有关。肌松弛作用，麻醉增强作用，自发运动抑制作用，共济运动抑制作用，抗痉挛作用 在临床应用中，基本无步态蹒跚，无与过度镇静有关的肌松弛作用（小鼠，大鼠） ，无麻醉增强作用（小鼠） ，无自发运动抑制作用（小鼠） ，无共济运动抑制作用（小鼠，大鼠） ，并且基本无抗痉挛作用（小鼠） 。 药代动力学 血中浓度 健康成人一
3、次口服 20 mg 时，吸收迅速，0.8-1.4 小时后达到最高血中浓度（2.9-3.2 ng/mL） ，其血中浓度半衰期约为 1.2-1.4 小时。基本不受进食影响。 健康成人每次 10 mg，每日 3 次，5 天连续口服时，血中浓度与 1 次口服时相同，无蓄积性。心身疾病及神经症的病人给药时，血中浓度与健康成人相同，吸收迅速，无蓄积性。代谢/排泄 本药迅速分布在组织中，以肝脏和肾脏中分布浓度较高，在脑中也有分布。本药的主要代谢途径为丁烯链的开裂和降冰片烷环及嘧啶环的羟基化。给健康成人口服 14C-坦度螺酮，7 天以内，70%从尿中排泄， 21%从粪中排泄。吸收的坦度螺酮至尿中排泄时，基本完
4、全被代谢。粪中坦度螺酮仅为 0.3-0.5%，大部分经代谢后排泄到胆汁中。 毒理研究 急性毒性 ICR 小鼠和 SD 大鼠口服给药的 LD50（mg/kg ）分别为 720/840，和590/670（雄性/雌性） 。亚急性毒性 对 SD 大鼠按 25-200 mg/kg 连续给药 3 个月时，分别出现流涎、缩瞳、肝脏糖代谢和脂代谢的影响和体重增加受限。慢性毒性 对 SD 大鼠按 3-140 mg/kg 连续给药 12 个月时，分别出现流涎、缩瞳、蛋白和血脂参数变动、体重增加受限、脑和脊髓神经细胞内、肾小管脂褐质样物质沉着、肺泡沫细胞积聚等。生殖毒性 妊娠前，妊娠初期给药试验 ：对 SD 大鼠（
5、雌/雄）给药剂量达 50 mg/kg 以上时出现性周期异常、受胎率下降、着床率减少、胎仔体重低下，但无胚胎和胎仔致死作用及致畸作用。器官形成期给药试验 ：对 SD 大鼠给药剂量达 80 mg/kg 以上时出现胎仔和幼仔体重低下，200 mg/kg 以上时出现据认为生后可恢复的波状助骨增加。但无胚胎和胎仔致死作用及致畸作用。对家兔给药剂量为 150 mg/kg 以上时出现胎仔体重低下，但无胚胎和胎仔致死作用及致畸作用。围产期、授乳期给药试验 ：对 SD 大鼠给药剂量为 50 mg/kg 以上时出现幼仔生后发育受限。抗原性 对 Hartley 豚鼠实施给药试验中，全身变态反应、PCA 反应、凝胶内
6、沉降反应、红细胞凝集反应均为阴性。致突变性 在使用哺乳类培养细胞进行的染色体异常试验（试管内）中，在药物代谢酶存在下出现轻度诱变，但在使用细菌的回复突变试验（活体内）中，结果均为阴性。致癌性 对 ICR 小鼠按 20-180 mg/kg 连续 18 个月，和 SD 大鼠按 10-90 mg/kg 连续 24 个月的混食给药试验中，未见致癌作用。药物依赖性 经过在巴比妥依赖状态下按 1 次口服给药的交叉依赖性试验（猴） ，连续自行胃内给药试验（猴） ，以及连续 4 周混食给药后停药 1 周的依赖性试验（大鼠） ，未见提示有精神依赖性和身体依赖性的结果。本药按 60 mg/天及 200 mg/天口
7、服对地西泮连续给药后停药时引起的体重减少无抑制作用，表明与苯二氮类药物之间无交叉依赖性（大鼠） 。 适应症 各种神经症所致的焦虑状态，如广泛性焦虑症 ；原发性高血压、消化性溃疡等躯体疾病伴发的焦虑状态。 用法用量 通常成人应用枸橼酸坦度螺酮片的剂量为每次 10 mg，口服，每日 3 次。根据病人年龄、症状等适当增减剂量，但不得超过 1 日 60 mg。 不良反应 调查总例数 1451 例中有 150 例（10.3% ）出现不良反应及实验室检查值异常。主要的不良反应有嗜睡 43 例（3.0%） 、步态蹒跚 16 例（1.1% ） 、恶心 13 例（0.9%） 、倦怠感 11 例（0.8%） 、情
8、绪不佳 11 例（0.8% ） 、食欲下降 10 例（0.7%） 。主要实验室检查值异常有 AST（GOT） ，ALT（GPT）升高。严重不良反应 肝功能异常、黄疸（ 0.1%） 。因为会出现伴 AST（GOT ） 、ALT（GPT） 、AI-P、-GTP 升高的肝功能异常、黄疸等，所以，应定期做肝功能检查，密切观察，如有异常现象发生时，应停药并进行适当处理。其它不良反应 出现以下不良反应时，应根据需要采取减量或停药等适当处理。精神神经系统 ：嗜睡、步态蹒跚（发生率超过 1%） ；眩晕、头痛、头重、失眠（发生率为 0.1-1%） ；震颤、恶梦（发生率低于 1%） ；类似帕金森病样的症状（频度不
9、祥） 。肝 ：AST (GOT)、ALT (GPT)、Al-P 升高（发生率为 0.1-1%） ；-GTP 升高（发生率低于1%） 。循环系统 ：心悸、心动过速、胸闷（发生率为 0.1-1%） 。消化系统 ：恶心、呕吐、食欲不振、口渴、腹部不适感、胃痛、胃胀、腹胀、便秘、腹泻（发生率为 0.1-1%） 。过敏反应 ：皮疹、荨麻疹（发生率为 0.1-1%） ；瘙痒（发生率低于 1%） 。其它 ：尿中NAG 升高（发生率超过 1%） ；倦怠感、乏力、情绪不佳、四肢麻木、多汗（发汗、盗汗）、眼睛朦胧（发生率为 0.1-1%） ；恶寒、浮肿、发烧（脸红、灼热感） 、BUN 升高、嗜酸性细胞增加（发生率
10、低于 1%） 。 禁忌症 对本品中任何成份过敏者禁用。 注意事项 慎重给药（对下列病人应慎重给药） ：器质性脑功能障碍的病人（有可能增强本药的作用） 。中度或严重呼吸功能衰竭病人（有可能使症状恶化） 。心功能障碍的病人（有可能使症状恶化） 。肝功能、肾功能障碍的病人（有可能影响药代动力学） 。老年人（参考“老年患者用药 “） 。重要注意事项 ：用于神经症病人时，若病人病程长（ 3 年以上） ，病情严重或其它药物（苯二氮类药物）无效的难治型焦虑患者，本药可能也难以产生疗效。当 1 天用药剂量达 60 mg 仍未见明显疗效时，不得随意长期应用。本药用于伴有严重焦虑症状的病人，难以产生疗效时，应慎重
11、观察症状。本药可引起嗜睡、眩晕等，故应嘱病人在服用本药过程中不得从事伴有危险的机械性作业。 孕妇及哺乳期妇女用药 只能在判断治疗的有益性超过危险性后，才可用于孕妇或有怀孕可能的妇女。最好不用于哺乳期妇女，不得已服药时应避免授乳。 儿童用药 尚无本药对早产儿、新生儿、婴儿、幼儿及小儿的安全性资料。 老年患者用药 对老年患者按照 90 mg/天（临床常用剂量的 3 倍）给药的药代动力学试验中，老年人的血中浓度高于青年人，故用于老年人时，从小剂量（例如每次 5 mg）开始。 药物相互作用 本药与苯二氮类药物无交叉依赖性，若立即将苯二氮类药物换为本药时，有可能出现苯二氮类药物的戒断现象，加重症状，故在需要停用苯二氮类药物时，须缓慢减量，充分观察。与丁酰苯类药物（氟哌啶醇、螺哌隆等）合用，有可能增强锥体外系症状。因本药的弱抗多巴胺作用，有可能增强丁酰苯类药物的药理作用。与钙拮抗剂（尼卡地平、氨氯地平、硝苯吡啶等）合用，有可能增强降压作用。因本药有 5-羟色胺受体介导的中枢性降压作用，有可能增强降压作用。 药物过量 目前尚无本药过量的临床资料。 用药须知 本药交给病人时，对 PTP 包装的药品，指导病人从 PTP 密封袋中取出药片服用。（据报告，有人因误咽 PTP 密封袋，导致锋利的锐角刺入食管粘膜，引起食管穿孔，纵膈窦炎等严重并发症。 ） 贮藏/有效期 室温保存，有效期 3 年。
