1、第 88 页 3 房 室 模 型问题的提出 药物进入机体后，在随血液输运到各个器官和组织的过程中，不断地被吸收、分布、代谢，最终排出体外药物在血液中的浓度，即单位体积血液(毫升)中药物含量(毫克或微克)，称血药浓度，随时间和空间(机体的各部分)而变化血药浓度的大小直接影响到药物的疗效，浓度太低不能达到预期的效果，浓度太高又可能导致药物中毒、副作用太强或造成浪费因此研究药物在体内吸收、分布和排除的动态过程，及这些过程与药理反应间的定量关系，对于新药研制、剂量确定、给药方案设计等药理学和临床医学的发展都具有重要的指导意义和实用价值这个学科分支称药物动力学建立房室模型(Compannlent Mod
2、el)是药物动力学研究上述动态过程的基本步骤之一所谓房室是指机体的一部分，药物在一个房室内呈均匀分布，即血药浓度是常数，而在不同房室之间则按照一定规律进行药物的转移一个机体分为几个房室，要看不同药物的吸收、分布、排除过程的具体情况，以及研究对象所要求的精度而定本节只讨论二室模型，即将机体分为血液较丰富的中心室(包括心、肺、肾等器官)和血液较贫乏的周边室(四肢、肌肉组织等)药物的动态过程在每个房室内是一致的，转移只在两个房室之间以及某个房室与体外之间进行二室模型的建立和求解方法可以推广到多室模型显然，将一个机体划分为若干房室是人们为了研究目的所做的简化值得庆幸的是，这种简化在一定条下已由临床试验
3、证明是正确的，为医学界和药理学界所接受模型的假设 1机体分为中心室( 室)和周边室( 室)，两个室的容积(即血液体积或药物分布容积)在过程中保持不变；2药物从一室向另一室的转移速率，及向体外的排除速率，与该室的血药浓度成正比；3只有中心室与体外有药物交换，即药物从体外进人中心室，最后又从中心室排出体外与转移和排除的数量相比药物的吸收可以忽略第 89 页 在这些假设下的一种二室模型示意图如下， 和 分别表示第 室)(,txciiiVi的血药浓度、药量和容积， 和 是两室之间药物转移速率系数， 是)2,1(i 12k 13k药物从 I 室向体外排除的速率系数. 是给药速率，由给药方式和剂量确定这)
4、(0tf种速率系数为常数的房室模型称乳突状模型模型的建立 根据假设条件和上图可以写出两个房室中药量 满足的微)(,21tx分方程 的变化率由 I 室向室的转移 ，I 室向体外的排除 ，)(1tx 12kx13k室向 I 室的转移是 ，及给药 组成； 的变化率由 I 室向室的转21xk)(0tf)(t移 及室向 I 室的转移 组成于是有12xk21,与血药浓度 、房室容积 之间显然有关系式)(txi )(tci iV第 90 页 (2)代人(1)式可得这是线性常系数非齐次方程，它的解由齐次方程的通解和非齐次方程的特解组成其对应齐次方程的通解为：其中 由,确定为了得到非齐次方程的特解从而解出(3)
5、，需要设定给药速率 和初始条)(0tf件我们考察下面几种常见的给药方式1快速静脉注射这种注射可简化为在 的瞬时将剂量 的药物输入中心室，血药浓度立即0t0D上升为 ，于是 和初始条件为10/VD)(f方程(3)在条件(6)下的解为第 91 页 其中 由(5)确定可以看出当 时 , t 0)(,)(21tct2恒速静脉滴注当静脉滴注的速率为常数是 时， 和初始条件为0k)(tf方程(3)在条件(9)下的解可表示为其中常数 由初始条件 确定1,BA0)(21c当 充分大时 将趋向于(10)式右端第 3 项表示的常值实际上，若t)(2tc后停止滴注，那么 在 以后将按指数规律衰减并趋于零T,1Tt3
6、口服或肌肉注射这种给药方式相当于在药物输入中心室之前先有一个将药物吸收人血掖的过程，可以简化为有一个吸收室，如图 16 为吸收室的药量，药物由吸收室)(0tx进人中心室的转移速率系数为 ，于是 满足1k第 92 页 是给药量而药物进人中心室的速率为0D将方程(11)的解代人(12)式得在这种情况下方程(3)的解 的一般形式为)(1tc(设 )其中系数 A，B，,E 正由初始条件 确定,01k 0)(21c从以上的讨论可以看出，中心室的血药浓度 取决于转移速率系数)(1tc，房室容积 以及输入参数 等因素，而房室模型的用途恰是132,k21,V0,kD通过对 的量测，确定对于药理学和临床医学最为
7、重要的参数，如转移速率系数，)(tc特别是从中心室向体外排除的速率系数 下面介绍在快速静脉注射给药方式下估13k计诸参数的方法参数估计 在 瞬时快速注射剂量为 的药物以后，在一系列时刻0t 0D第 93 页 从中心室采取血样并获得血药浓度 ，根据这些数据利用 (7)，),21(nit， )(1tc(5)式估计参数 的过程可分两步：先计算(7)式中的 再确定132,k BA,132,k1计算 不妨设 ，于是当 充分大时(7)式近似为BA,t或对于适当大的 和相应的 ，用最小二乘法不难估计出 ，1nA 和 Ait)(1tc然后计算再利用(7)式得对于较小的 和由(17)式算出的 ，仍用最小二乘法即
8、可得到 和 Bit )(1itc2确定 132,k因为 时 ，进人中心室的药物全部被排除，所以t 0)(,2tc将(7)代人(19)式可得第 94 页 又因为联合(20)，(21)式解出再利用(5)式即可确定这就完成了根据中心室血药浓度的量测数据，估计转移和排除速率系数的过程 评注 建立房室模型的目的是研究体内血药浓度的变化过程，确定诸如转移和排除速率系数等参数，为制订给药方案和剂量大小提供数量依据建模过程是将机理分析和测试分析相结合，先由机理分析确定方程形式，再由测试数据估计参数选用几个房室建模是一个重要问题，可以先选择一室模型，其计算非常简单不满意时再采用二室或多室模型，甚至非线性房室模型常见的一种非线性模型(以一室为例)是 ，当 较小时它近似于线性模型；称为一级排121.)(cktc除过程，而当 较大时 近似于常数，称为零级排除过程，所以它表示了一种混1)(1.t合型的排除过程
