1、中药注射剂生产过程的要求与措施中药注射剂目前在生产工艺、质量标准、临床疗效、药理等方面还存在不少问题，有待进一步研究和探索。现根据我国药品生产质量管理规范 （即 GMP） ，着重论述并探讨中药注射剂生产过程的要求和措施。GMP 的主导思想是要控制药品生产全过程中所有影响产品质量的不良因素，即对有关人员、厂房设施、工艺方法、原辅材料、卫生条件、质量监控等等各个环节做出最低要求的规定，最大限度地降低人为差错和消除操作人员的不良习惯，保证生产出符合质量规定要求且不混杂，不污染的均匀一致的产品。目前有不少中药注射剂产品的质量标准还不够完善，缺乏有效成分、定性、定量等标准和科学的检测方法。因此，中药注射
2、剂生产决不能仅仅依赖于最终检验，必须充分强调生产全过程的质量监控，确保其安全、有效和品质优良。一、中药注射剂厂房的设置与要求中药注射剂生产厂房必须远离发尘量大的道路、烟囱及其它污染源，并于主导风向的上风侧。生产车间根据工艺流程和生产要求应合理分区：能热压灭菌的中药注射剂生产瓶子的精洗、烘干、贮存和药液的配制、过滤、灌封以及中药材提取物的精制等工序为空气净化 101 万级的洁净区，能热压灭菌的中药注射剂生产瓶子的精洗、烘干、贮存和原料的过筛、分装、加塞、灌装、冻干等工序为洁净区，要求空气净化 1 万级、局部100 级；灭菌、检漏、灯检、包装等工序为一般生产区。中药材提取物的精制应参照洁净区管理。
3、10 万级的洁净区域可采用初效、中效、高效三级或初效、中初、亚高效三级洁净空调，换气次数15 次/h；1 万级的洁净区可采用初效、中效、高效三级洁净空调，换气次数25 次/h，局部可用 100 级层流装置。在有洁净度要求的工序，门窗不能木制，以防受潮长霉。进入无菌室的门要与室内墙面齐平，并向洁净级别高的工序开启，或与自动启闭器紧密配合在一起。窗户必须是固定的死窗，并与室内墙面齐平。窗台应陡峭向下倾斜，以便清洗和减少积尘。地面应平整光滑不积水，墙面接缝处应当呈圆弧型、并应嵌入墙角。平顶和内墙要选用硬质、无孔、不脱落，无孔隙、无裂缝、易清洗和易消毒的材料。中药注射剂生产工序应按工艺流程合理布局，人
4、流、物流要分开。上下工序的联系、交接要方便，尽量避免生产过程中原辅料、包装材料及半成品的重复往返，防止交叉污染。根据工艺要求合理选用设备。设备及管道的材质应与药品接触不起化学反应；与药品直接接触的设备内壁应光洁，平整，易用清洗、耐腐蚀。设备与管道应排列整齐，便于清洗与维修。中药注射剂生产厂房应根据工艺要求和洁净级别设置必要的人员卫生通道和物流通道。进入 10 万级洁净区域的卫生通道，可根据实际情况，可淋浴，也可不淋浴；可风淋，也可不风淋。二、中药注射剂的工艺用水中药注射剂生产中需用大量的饮用水、纯化水（去离子水或蒸馏水）和注射用水，保证各工序工艺用水的质量要求。纯化水的制备必须以饮用水为水源，
5、注射用水的制备以纯化水为水源。为保证蒸馏水和注射用水的质量，宜采用多效蒸馏水器或汽压式蒸馏水器制取。目前，国内有不少中药注射剂生产厂仍用塔式蒸馏水机制取蒸馏水或注射用水，这无论从节能或是保证水质都是不合适的。但鉴于国内现状，如用塔式蒸馏水机制取蒸馏水或注射用水时，必须强调要以纯化水为水源，切不可以锅炉蒸汽为水源。制备的蒸馏水或注射用水必须符合我国药典标准。纯化水的电阻率应大于 0.5Mcm（导电率2scm） 。中药注射剂工艺用水的贮存条件极为重要。纯水贮存装置的材质和结构及环境要十分注意，防止污染。注射用水宜用优质不锈钢容器密闭贮存，排气口应装无菌过滤器。微生物最宜在滞留水中孳长，故注射用水从
6、制备到使用超过 12h 者，必须采用 80以上保温，65以上循环等无菌贮存方法。纯水和注射用水必须用玻璃管或不锈钢管道输送分配，并应尽量减少支管。管件的连接国外采用清洁接头，以减少形成间隙而导致产品污染的机会。三、中药提取、精制、配液与洗灌封由于中药化学成份的复杂性，配伍双方或诸方的主要有效成分有可能互相结合成不溶性的新化合物等，导致中药注射剂的无效或减效。为此，在制备中药注射剂时首先必须注意合理组方，然后设计合理的生产制作工艺。中药材的提取与精制是关键步骤，必须十分重视。复方中药注射剂应考虑处方中各药物所含成分不同，必须选择有效合理的提取方法和精制方法，这是保证中药注射剂质量的先决条件。中药
7、注射剂药液配制必须严格按照处方及工艺要求，并严密防止变质、污染微生物及热原等。美国现行药典规定药液配制用的注射用水必须用精制水再经蒸馏法或反渗透法制得，无热源。我国对药液配制用的注射用水要求是新鲜制备的，其贮存时间不超过12h。配制过程中，凡接触药液的一切器具，使用前后都必须用注射用水洗净。过滤用的砂棒按品种专用，同一品种连续生产时每天清洗和煮沸消毒。药液终端必须用微孔滤膜过滤，可热压灭菌的产品选用孔径 0.450.8m 滤膜过滤； 不可热压灭菌的产品选用孔径 0.20.3m 滤膜过滤。微孔滤膜使用前后应做气泡点等严密性试验。 中药注射剂精滤品应密闭贮存在清洁容器中。安瓿必须用纯水冲洗干净，最
8、后用微孔滤膜滤过的注射用水洗净；经干燥、灭菌、冷却后清洁贮存不超过 2d。中药注射剂灌封的生产环境必须符合净化级别。国外 GMP 要求注射剂灌封线及操作区工件上面的空气中粒径0.5m 的粒子不得超过 3500 个/m 3（即洁净度应达到 100 级） 。中药注射剂可根据生产品种最后能否受热压灭菌来选择灌封生产环境的洁净级别。灌封机上盛装药液的容器、管道、阀门、针头等使用前后需用注射用水洗净或煮沸灭菌，必要时干燥灭菌。生产中凡使用与药液直接接触的惰性气体或压缩空气必须经洗涤和过滤。在盛装药液的密闭容器中，被置换入的空气宜经过滤。为了保证安瓿封口质量，宜采用拉丝灌封机代替熔封机。中药注射剂自药液配
9、制结束至消毒灭菌宜在 12h 内完成，以防细菌孳长。不可热压的注射剂瓶子的精洗。干燥、微孔滤膜装置及灌装、分装等应严格无菌操作要求。四、灭菌的要求及验证对可热压灭菌的中药注射剂，常用热压灭菌或流通蒸汽灭菌的方法。热压灭菌法是在密盖的灭菌器内进行，容器内的压力与温度随汽量的增加而不断上升，此法有很强的杀菌作用，如表压 98kPa 的热压蒸汽经 1520min，几乎能杀灭所有的细菌繁殖体及芽胞。英国药典 1980 年版规定注射剂热压灭菌所要求的温度与时间，见表。灭菌保持温度（） 最低保持时间（min）1151181211243015126129134138103美国二十版药典就规定了热压灭菌 F0
10、值大于或等于 8。我国药品生产管理规范实施指南也要求灭菌效果 F0大于或等于 8。流通蒸汽灭菌法是在流通的蒸汽中灭菌。故要求灭菌柜及其管道必须通畅，阀门完好，特别是排余汽（水）管道。目前，我国中成药厂生产的中药水针剂大都采用这种方法灭菌。流通蒸汽灭菌一般是在 100，需 3060min ，有些不耐热的品种需 15min。此法不能保证杀灭所有细菌芽胞，因此在注射剂制备过程中除尽可能避菌外，有些品种还应加适量的抑菌剂。对灭菌设备、灭菌条件及灭菌效果的验证（Validation）要十分重视。目前我国大多数中成药厂使用定型的卧式灭菌柜，设备比较落后。因此要特别重视对灭菌柜内热分布均匀性、重复性的可靠性
11、验证；对灭菌柜上温度、压力等检测仪表的灵敏性和正确性的验证。每台灭菌柜最好安装温度、时间等的自动记录仪器， 并与岗位操作人咒的记录相对照。不同品种、不同规格的中药注射剂的灭菌条件也要加以验证， 确认在此条件下产品可达到无菌。美国 FDA 对可热压灭菌的注射剂验证灭菌效果要求是 10-6（即 100 万支中只允许 1 支带菌） ，若是致病菌则是 10-9。验证后的灭菌条件不得任意更改，柜内放置数量不得超载。中药注射剂灭菌后应采用减压等方法进行容器检漏。真空检漏的真空度应在 80kPa（表压）以上。由于有些中药注射剂澄明度较差或带有某些色泽，故要配上易于鉴别和明显的色素。对于不能热压灭菌的中药注射剂，根据不同的特性和工艺要求，可使用过滤、微波或辐射等灭菌法。美国 FDA 对不能热压灭菌的注射剂无菌验证要求是 10-3（即 1000 支中只允许少于 1 支带菌） 。五、质量监控及其它中药注射剂生产中的质量监控不能忽视。在中药提取与精制、灌封、灭菌、灯检、包装以及割圆、洗瓶、制水等工序都要有质量监控点，并制订监控项目及检查要求。对控制和洁净区域的生产环境也要进行监测。各生产工序在更换产品品种、批号及规格前，必须彻底清理作业场所并做好清场记录。
