1、1第十章 颗粒剂第一节 概述一、颗粒剂（granula）的含义与特点含义：药材提取物 制粒或 + 适宜辅料 干燥颗粒状剂型药材细粉特点：剂量缩小，易携带、运输，服用方便，味甜适口；需密闭包装，否则易潮解。分类水溶性可溶性酒溶性混悬性泡腾性块状冲剂制粒( granulation )-将粉末、块状物、溶液、熔融液等状态的物料，制成具有一定形态和大小的颗粒的操作。二、 制粒1、制粒的目的(1)改善物料的流动性：使粒子具有良好流动性，在药物的包装、充填等方面易实现自动化、连续化、定量化。(2)防止由于粒度、密度的差异而引起的成分离析现象：有利于各种成分的均匀混合。(3)防止操作过程的粉尘飞扬及粘壁。2
2、(4)调整堆密度，改善溶解性能。(5)使压片过程中压力能够均匀传递。2制粒方法 挤出（转动）制粒 高速搅拌制粒流化喷雾制粒 喷雾干燥制粒干法制粒 （滚压法 重压法）l）湿法制粒 在原料粉末中加入粘合液,靠粘合液的架桥或粘结作用使粉末聚结一起；或将药物稠膏和干膏细粉加入适宜湿润剂制成软材，挤压过筛制成颗粒的方法（挤出转动制粒等） ；将药物溶液或混悬液喷射成雾状,在热风中迅速干燥而得球形颗粒（流化喷雾制粒） 。2）干法制粒 不加入任何液体,先将粉末压缩成大片或薄片,然后粉碎成所需大小的颗粒。制粒方法简介1湿法制粒1）湿法制粒机理湿法制粒过程中,首先是在粉粒表面与液体产生粉粒间粘着力,粉粒间存在的液
3、体量与存在状态对制成颗粒的强度有影响。当将液体加入到粉粒层时,液体首先进入到粉粒部分空隙,与液体接触的粉粒相互粘结、结聚成颗粒。液体在粉粒间存在的状态:(1) 悬摆状( pendular state ) 液体量较小时,形成悬摆状(图 A),空气成连续相,液体成分散相,粉粒间的相互作用力来源于架桥液体的气-液界面张力。3(2)索带状( funicular state ) 适当增加液体量时,液体成连续相,空气成分散相,呈索带状(图 B) ,颗粒的凝聚强度取决于悬摆架桥液的界面张力和毛细管引力。(3)毛细管状( capillary state ) 液体量继续增大时,充满全部颗粒内部空隙,液体架桥不存
4、在,但颗粒外表面没有充分润湿的状态，呈毛细管状(图 12-lC)。(4)泥浆状(slurry state) 当液体充满颗粒内部与表面时,形成泥浆状，粉粒的集聚仅靠泥浆液滴的表面张力，不存在粉粒间毛细管引力的作用。A 悬摆状 B 索带状 C 毛细管状 D-泥浆状颗粒松散 液体最适宜用量 干燥 溶液液体架桥 固体架桥 架桥物质 粘合剂固结 溶质2）湿法制粒的设备制粒所用设备：摇摆式制粒机1-料斗 2-筛网 3-棱柱摇摆式造粒机示意图 4转动制粒设备示意图：在圆筒状钢皮筛网内，湿物料被挡板或挤压辊子， 压出筛孔而成颗粒。1-筛圈 2-补强圈 3-挤压辊子 4-湿料旋转挤压造粒机示意图（强制性制粒）5
5、在粉末中加入黏合剂，在转动（振动、搅拌等）作用下，粉末吸附并结聚，形成颗粒的过程：形成母核 母核长大 压实原料 混合 转动制粒 整粒 干燥 颗粒浓缩液通过喷嘴与压缩空气混合，形成雾滴喷入干燥室（120）中，雾滴很快被干燥形成颗粒进入制品回收器中。干法制粒设备：不经湿热过程，直接通过滚压、碾碎、整粒而成：6第二节 颗粒剂的类型与制备一、 颗粒剂的类型：可溶性颗粒剂（水溶性和酒溶性）混悬性颗粒剂泡腾性颗粒剂二、 颗粒剂的制备：原辅料的处理 *制粒 干燥 整粒 -（质量检查）- 包装1水溶性颗粒剂的制备（感冒退热颗粒剂）处方：大青叶 200g 板蓝根 200g 连翘 100g 拳参 100g药物稠膏
6、或干膏细粉 制粒 干燥+ 润湿剂 制软材，挤压过 12-14 目筛 -整粒包装（不同浓度乙醇） 6080397 页 小青龙颗粒2. 酒溶性颗粒剂的制备 （养血愈风颗粒剂）处方：防风 秦艽 蚕砂 萆薢 羌活 陈皮 苍耳子 当归 杜仲 川牛膝 红花 白茄根 鳖甲（炙） 白术（炒）枸杞子 50乙醇渗漉特点：颗粒剂溶于乙醇。提取方法：渗漉法、浸渍法、回流法。3.混悬性颗粒剂的制备 （葛根汤颗粒）398 页药物稠膏或干膏细粉部分药材细粉 制粒 - 干燥 - 整粒 包装7（不溶性赋形剂或高分子聚合物）葛根汤颗粒：喷雾干燥物已吸湿，故需加入不溶性赋形剂4.泡腾性颗粒剂的制备 （阿胶泡腾颗粒剂）药物 遇水,产
7、生 CO2 有机酸或弱碱 药液呈泡腾状态中和反应注意：酸或碱分别制粒5.块状冲剂的制备 （复方罗布麻颗粒剂） 中药提取物药材原粉 + 辅料（糖粉） 制粒- 模印（机压）-干燥- 包装处方：罗布麻叶 菊花 山楂 醇沉 回收乙醇热浸 水煮 浓缩 干燥 制粒- 模印（机压）-干燥- 包装第三节 质量要求1、外观性状：均匀，色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等。2、溶化性：水溶性；酒溶性；混悬性；泡腾性3、水分 5%4、粒度: 一号筛四号筛（ 8 ）5、装量差异：10 袋，平均袋重（标示量）6、卫生学限度：符合中国药典规定8新型设备：离心流动层包衣造粒讨论：（一）工艺：湿法制粒：1润湿剂乙醇浓度 50
8、70 药膏粘度愈大，乙醇浓度愈高；夏天比冬天选择乙醇浓度高 中药颗粒剂研究现状 在汤剂和散剂基础上发展起来 ，作用迅速（保持汤剂特点） ，体积小，服用、贮存及运输较方便。80 年代曾以年递增 40.9%的速度发展，可谓近年发展最快的一种中药固体制剂。离“三效” （高效、速效、长效）和“三小” （毒性小、副作用小、剂量小）有没有距离？91工艺高速搅拌制粒法、喷雾干燥制粒法、滚动凝聚制粒法等新工艺的应用，中药颗粒剂出现了无糖型、泡腾型、包衣型、吞服型等新类型。2辅料（1）稀释剂 蔗糖、糊精和淀粉传统稀释剂缺点：蔗糖有吸湿性，糖尿病、肥胖症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用，糊精和淀粉可溶性较
9、差。代用品（1）乳糖 易溶于水，性质稳定，无吸湿性，与大多数药物不起化学反应，对主药含量测定的影响较小，是很好的稀释剂。例：浸膏：乳糖= 8:2（2）-环糊精：糊精：乳糖 = 1:3:5（清喉消炎冲剂） 。（3）甘露醇 有清凉作用（4）木糖醇 白色结晶或结晶性粉末，无臭、味凉，甜度相当于蔗糖，热量相当于葡萄糖。适于糖尿病药物辅料，能有效地改善肝功能，具有抗酮体作用，且能防止牙齿的酸蚀。（5）低聚糖 风味好、甜度低、耐热耐酸稳定性强及保湿性好产品有：-环状糊精、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、异麦芽低聚糖、低聚糖果酱、双歧糖、低聚木糖（木寡糖）等。对人体肠道内的双歧杆菌具有增殖效果，减少有毒发酵产物及有害
10、细菌酶的产生，抑制病原菌和腹泻，防止便秘，利于保健。低聚异麦芽糖-双歧杆菌增殖因子 （脑白金其中成分）10Ca 的吸收促进剂（补钙剂） ，整肠润便作用。双歧杆菌对婴儿肠道感染有预防作用，用于婴幼儿抗菌素治疗后的菌群平衡，有助于抗菌素治疗后消化不良的预防。低聚异麦芽糖与多种营养元素制成保健品低聚异麦芽糖适合替代部分蔗糖，添加到各种饮料、食品等中配制成功能性食品、饮料。双歧糖淀粉（32）混合辅料与浸膏粉以 12 的比例混合制粒（例）使用含 10% HPC-L 的 80%乙醇溶液作为粘合剂 。（剂量小）羧甲基纤维素钠（CMC-Na） 、低取代羟丙基纤维素（L-HPC） 、聚乙烯吡咯烷酮（PVP ）3
11、10% PVPK30 70%醇提物颗粒时用作粘合剂、聚乙二醇（PEG）等。例如：吞服型双黄连颗粒剂（3% PVP 乙醇液）3 崩解剂 淀粉 淀粉衍生物 CMS-Na 可溶性淀粉 微晶纤维素（Avicel, MCC）降低颗粒的吸湿性，增加药品稳定性。原仅有 PH101 和 PH102 两种规格，近年新上市的有 PH103、PH105 、PH301、PH302、R91 和 Emocel等。MCC 可大幅度如：例：抗感颗粒剂的配方为浸膏粉：糊精：淀粉：MCC=5:1:2:2。泡腾崩解剂 一般是由 NaHCO3 和有机酸（如：枸橼酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等）组成的混合物，当它们遇水时即起酸碱反应产生
12、CO2 而达泡腾崩解作用。如：山楂泡腾冲剂用枸橼酸与 NaHCO3 作泡腾剂，使其在水中迅11速溶解。为了避免 NaHCO3 与酸直接接触，增加稳定性，可用聚乙二醇微囊包裹法将 NaHCO3 包裹起来。微粉硅胶可吸收水分高达 39%，仍能保持毫无粘性的可流动状态，加入冲剂可阻止结块；羟丙基淀粉崩解性好，最适合作喷雾制粒用赋形剂；4 包合剂新型辅料，可包合挥发油及苦味成份，变液体医药费物为固体粉末，可降低或消除药物的异味和苦味，减少毒副作用和刺激性，提高溶解度和稳定性。-环糊精（-CD） （应用最多） 。据报道：感冒清热冲剂用 -CD 包合术改良后与药典工艺比较：挥发油散失率较低，方法简便，贮存
13、性能良好；5新型甜味剂甜菊糖 甜度是蔗糖的 200300 倍，价格是蔗糖的 30 倍，有苦味或异味感（特别是超量 15%时） ，对热、酸、碱稳定，安全性较好，已批准药用。溶液制剂用量一般为 0.07%。蛋白糖 即阿斯巴甜，含有天冬氨酸和苯丙氨酸的蛋白类化合物。甜度是蔗糖的 180300 倍，价格是蔗糖的 80 倍，甜味好，不耐高温，超过 120 摄氏度就会被破坏，安全性好，代谢不需胰岛素参与，已批准药用。用量在 0.01%0.6%。木糖醇 甜度与蔗糖相当，价格是蔗糖的 67 倍，味质好，安全性好，代谢不需胰岛素参与。用量大，成本高。6 包衣剂 薄膜包衣技术已广泛用于片剂，近年来也用于中药颗粒12剂，其优点主要有：能明显提高抗湿性；掩盖苦味或不良口感；对胃有较强刺激性或在胃中易被破坏的药物可包肠溶衣，制成吞服型颗粒剂，避免了药物的副作用，并提高疗效。HPMC、PEG、丙烯酸树脂等板蓝根冲剂用胃溶丙烯酸树脂包衣后，使其服药体积小，剂量准确且易于吞服；双黄连颗粒用 HPMC 和 PEG 包衣后，掩盖了苦味易于吞服，提高了稳定性。
