1、质子泵抑制剂的临床应用,主要内容,1、什么是质子泵抑制剂？ 2、质子泵抑制剂的药理作用 3、常用的几种质子泵抑制剂 4、质子泵抑制剂的临床应用,1、什么是质子泵抑制剂,质子泵抑制剂（PPIs）能够特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶，是目前治疗酸相关消化系统疾病的主要药物。,壁细胞：盐酸、内因子 主细胞：胃蛋白酶原 粘液颈细胞：粘液,粘液细胞：粘液，HCO3-,胃蛋白酶原 G细胞：促胃泌素,质子泵抑制剂为“前体药”,需要在酸性环境中活化，这类制剂由血进入壁细胞，由于它们的弱碱性而在壁细胞的分泌小管中聚积，活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵（H+/K+-ATP酶），使其失去活性，阻断胃酸分
2、泌的最后步骤，对基础胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很强的抑制作用。现已证实，质子泵是各种因素引起胃酸分泌的最后通路。,2、质子泵抑制剂的药理作用,1.抑制胃酸2.抗幽门螺杆菌（HP）作用3.保护胃黏膜,1.抑制胃酸奥美拉唑20-40mg/d兰索拉唑30mg/d泮托拉唑40mg/d雷贝拉唑10-20mg/d埃索美拉唑20-40mg/d 服药一周均可抑制24小时胃酸量的90%,不同药物的抑酸能力,抗酸药 胃内PH大于4时间仅为4小时 H2受体拮抗剂 胃内PH大于4时间为8小时 质子泵抑制剂 胃内PH大于4时间为18小时 无酸即无溃疡 胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系。如果抑制胃酸分泌，使胃内PH值升
3、高3，每天维持1820小时，则可使几乎所有十二指肠溃疡在4周内愈合。,2.抗幽门螺杆菌（HP）作用直接杀菌作用 通过提高胃内PH而抑制HP的尿素酶分泌，破坏了细菌的生长环境 提高胃内抗生素浓度,3.保护胃黏膜逆转HP抑制细胞生长的作用 直接和中性粒细胞结合，抑制其释放氧自由基产物 兰索拉唑可以增加胃粘膜二氧化碳的排泌作用,3、常用的几种质子泵抑制剂,第一代奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑,第二代雷贝拉唑 埃索美拉唑,第一代PPI的不足之处,起效慢 药动学的个体差异 明显的药物相互作用,第二代PPI的优势,雷贝拉唑 PKa值高，起效快，作用持久 较少依赖细胞色素P450 2C19酶代谢,质子泵抑制剂
4、的药动学,质子泵抑制剂的不良反应,头痛 腹泻、 恶心、 呕吐、 肌痛、 皮疹等,质子泵抑制剂的药物相互作用,1.抑制胃酸分泌，胃内PH值发生改变，影响其他药物吸收2.主要通过肝药酶P450代谢，影响其他药物的代谢,4、质子泵抑制剂的临床应用,胃食管返流病 消化性溃疡 根除幽门螺杆菌治疗 上消化道出血 应激性溃疡 预防全身麻醉时发生的酸吸入 卓-艾综合征 慢性胃炎和功能性消化不良抑酸效果尚未获广泛认同,均与胃酸相关,质子泵抑制剂临床应用的几个问题,1. 质子泵抑制剂究竟该怎么使用，每日1次还是每日2次？,金奥康 消化性溃疡：20mg/次，1-2次/日返流性食管炎：20-60mg /次，1-2次/
5、日卓-艾综合征：每日剂量20-120mg，超过（胃泌素瘤） 80mg时应分为2次服用 注射用奥美拉唑钠口服疗法不适用的溃疡和反流性食管炎患者：推荐40mg，1/日；卓-艾综合征：推荐60mg作为起始剂量，1/日；当每日剂量超过60mg时应分两次给药,兰索拉唑肠溶胶囊溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征的用法皆为：30mg ，1/日注射用兰索拉唑适应症：用于口服疗法不适用的伴有出血的十二指肠溃疡。用法用量：30mg ，2/日，推荐静滴时间30分钟，疗程不超过7天。,泮托拉唑肠溶片适应症： 治疗轻度反流性食管炎； 用于反流性食管炎的维持治疗，防止复发。用法：治疗轻度反流性食管炎，每日早餐前20mg。反
6、流性食管炎的长期维持治疗，每日早餐前20mg，如复发可将剂量加大到40mg，复发治愈后再减量至20mg。 泮托拉唑肠溶胶囊适应症：溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征。用法：皆为早餐前40mg,注射用泮托拉唑钠（浙江震元制药）适应症：用于消化性溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血。用法：一次40-80mg，每日1-2次。 注射用泮托拉唑钠（浙江亚太药业）适应症：用于消化性溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等引起的急性上消化道出血。中、重度反流性食管炎。用法：用于 一次40-80mg，每日1-2次。用于 一次40mg，每日1次。,艾司奥美拉唑镁肠溶片（耐信）反流性食管炎的治疗：40m
7、g，1/日反流性食管炎的防止复发或症状控制：20mg ，1/日治疗NSAID相关胃溃疡：20mg， 1/日联合抗菌药物根除HP：20mg，2/日,雷贝拉唑钠肠溶片适应症：消化性溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征。用法：每日口服1次10mg，根据病情也可每日口服1次20mg。 雷贝拉唑钠肠溶胶囊适应症：消化性溃疡、反流性食管炎，与抗生素联合根治HP。用法：晨服20mg，个别患者10mg即有效。,1、消化性溃疡病治疗通常采用标准剂量的PPI，每日1次，早餐前半小时服药。治疗十二指肠溃疡疗程为4周，胃溃疡为68周，通常内镜下溃疡愈合率均在90以上。新一代的PPI抑酸作用更强，缓解腹痛等症状更为迅速。2
8、、根除HP治疗：PPI,每日2次给药。消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008，黄山),质子泵抑制剂临床应用的几个问题,2. 质子泵抑制剂与H2受体拮抗剂（如雷尼替丁）联用合理吗？,病例一,患者，男性，45岁，公司经理。患者有反酸，烧心6个月，通常在餐后躺在床上时易发生，并常伴有异味液体流入口中。晚餐后很快上床睡觉，也会出现上述症状。服用奥美拉唑20mg，早晚各1次，治疗一周，效果不佳，主要表现为反酸症状白天控制较好，但夜间仍有发生，尤其是在凌晨，夜间睡眠差。辅助检查：胃镜检查提示轻度食管炎诊断：反流性食管炎,治疗方案调整为：奥美拉唑肠溶片40mg bid po法莫替丁20mg po qn,夜
9、间酸突破（NAB）指应用质子泵抑制剂（PPIs,一般指标准剂量）的患者在夜间（2200 pm 0600 am）胃内pH 值低于4 且持续超过60 分钟的现象。,NAB的可能机制,（1）PPIs仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，激活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天弱。 （2）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量少，故PPI 的抑酸作用降低。 （3）组胺在夜间酸突破发生中起重要作用 （4）夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。,调整给药方式是减少NAB 的方法之一。PPIs 只有作用于食物，刺激胃壁细胞处于活性
10、状态时，才能获得最大的抑酸效应。因此PPIs 必须在餐前1560 min服用才能理想控制胃酸。若需要大剂量PPIs 时，应每日2 次服用，服用时间在早餐和晚餐前。,睡前加用H2RA。胃内pH4 的时间、时间百分比是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键因素。PPIs的给药方式根据其抑酸效果，由弱至强可分为以下四种：PPI每日1 次；PPI 晨起1 次，睡前加用H2RA；PPI 每日2 次；PPI 每日2 次，睡前加用H2RA。,质子泵抑制剂临床应用的几个问题,3. 双联抗血小板治疗患者，预防用质子泵抑制剂该选用哪个？,关于氯吡咯雷与PPI的相互作用,氯吡格雷需经过肝脏氧化、水解后才能发挥抗血小板作用,
11、 只有不到15 %给药剂量的氯吡咯雷由CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19 基因编码的CYP450 酶介导的代谢途径转化为有效的活性代谢物,奥美拉唑在肝脏中主要通过CYP2C19代谢,会与氯吡格雷的代谢产生竞争,从而减弱其抗血小板作用,打破了长期以来认为PPI是安全的观点,美国FDA于2009 年1月26日与2009年11月27日曾两次发出警戒，其观点鲜明，即氯吡格雷与PPI 不仅存在相互作用，而且除PPI 外，还要高度警惕其他也可抑制或诱导CYP2C19 的药物，或经CYP2C19 代谢的药物对氯吡格雷抗血小板作用的影响2010 年3月12 日，美国FDA 再次向医师、患者以及企业发出
12、警告，要求在药品说明书中添加新的黑框警告:抗凝血药氯吡格雷( 波立维) 具有潜在的因减效而增加心血管事件的风险,CYP2C19 抑制剂中，PPI 效果由强至弱排序依次为:奥美拉唑 兰索拉唑 埃索拉唑 泮托拉唑 雷贝拉唑( 最弱)。,消化科医师专家共识-氯吡格雷/PPI 相互作用的对策,(1)改用对CYP2C19 影响小的PPI，如雷贝拉唑或泮托拉唑，消除不良的药物相互作用; (2)增加氯吡格雷剂量; 或将氯吡格雷更换成普拉格雷; (3)改用H2受体阻滞剂雷尼替丁、法莫替丁，但不能选用西咪替丁; (4) 加用糖蛋白b /a 受体阻滞剂，如替罗非班等;,幽门螺杆菌耐药和根治的进展与合理用药 消化系
13、统合理用药专家圆桌会议纪要,处方分析一,患者，男性，67岁，因上腹不适、反酸嗳气1月余就诊。胃镜检查提示胃溃疡。医生处方：1.奥美拉唑，20 mg，bid2.胶体果胶铋，150 mg，tid,在这类疾病的治疗过程中，黏膜保护剂也是常用药物。其中，铋剂（如胶体果胶铋）以铋盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面并发挥抗幽门螺杆菌的作用，但这需要在胃酸的作用下，才能起效。当患者同时口服前述的两类药物时，黏膜保护剂铋剂会因为失去酸性环境而不能发挥有效作用，而抑酸剂也会因黏膜保护剂而影响其药效。如果确须合用抑酸剂，应在服用黏膜保护剂前半小时或服用后1 小时。,处方分析二,患者，男性，35岁。腹痛1个月，因近3
14、日排黑便就诊。实验室检查示，血红蛋白（HGB） 97 g/L，胃镜检查示，十二指肠溃疡。医生处方：1.奥美拉唑 20mg qd po2.琥珀酸亚铁 0.2g tid po,消化性溃疡和（或）并发出血的患者常有缺铁性贫血，临床上除须应用强效抑酸剂（如PPI）外，常同时应用药物补铁以纠正贫血。铁剂以亚铁离子形式主要在十二指肠及空肠近端被吸收，胃酸可增加铁剂溶解度，有助于铁吸收。而抑酸剂能减少胃酸分泌，两者合用会降低治疗效果。,处方分析三,患者，男性，29岁。反酸、烧心、胸骨后隐痛1月余,伴餐后上腹胀，嗳气，不伴腹痛，恶心，呕吐，胸闷，气短等。胃镜检查提示，反流性食管炎。医生处方：1.奥美拉唑 20 mg bid po2.多潘立酮 10 mg tid po,目前研究提示，多潘立酮和抑酸药物联合治疗GERD可增加疗效。但是促动力药可加速胃肠蠕动，从而减少抑酸剂的吸收。同时抑酸剂会降低促动力药的生物利用度。如必须合用，两药应至少间隔1小时,Thank you for your attention!,
