1、分子靶向治疗肝细胞癌Kimberly Terry 1；Mehmet Sitki Copur 2；1、内布拉斯加大学药学院，奥马哈，美国；2、圣弗兰西斯癌症治疗中心，格兰德岛，美国。摘要肝细胞癌（HCC）在最常见的癌症中排名第五，在全球相关癌症死亡率因素中排名第三。尽管许多研究者努力研究了几十年，全身化疗或激素治疗在生存期方面依然没有明显的改善。大多情况下患者存活期为 8个月，1 和 3年的生存率分别为 20%和 5% 。另外，肝细胞癌的有效治疗方法远远不能令人满意。对这种疾病发病机制的更高层次了解和对分子靶点的识别治疗和干预，以及具有发展前景的分子靶向疗法的利用可能会改变这种不乐观的局面。从这
2、点上来看目前我们将集中研究肝细胞癌的分子发病机制，探讨有用的和具有未来发展前景的的并且基于针对这些途径的治疗方法的分子。在这个领域，未来的研究将临床效益最大化，并通过对新型靶向药物的利用将毒性和成本最小化。 关键词：肝细胞癌 治疗 分子疗法 新型靶向药物1.前言全球最常见的癌症排名第五和全球癌症相关死亡最常见的原因中第三，肝细胞癌是一个巨大的挑战 1、2 。几十年来，在美国肝细胞癌发病率几乎翻了一番 3 。由于导致疾病的是多发病因，肝癌患者人群往往非常不同。它可以由不同种类的基础病变引起如乙型和丙型肝炎，非酒精性脂肪性肝炎，血色素沉着症，自身免疫性肝炎，酒精肝脏疾病，原发性胆汁性肝硬化，原发性
3、硬化性胆管炎。多种不同等次的药物比如激素和细胞毒性药物用于全身治疗对人体没有多少好处。提高对肝细胞癌发生机制的认识，加上导致肝细胞癌发展的大量分子途径的发现，创造了一个很好的机会以确定新的目标和有效的治疗方法（图 1）如：索拉非尼，肝细胞癌晚期患者生存率提高的初步论证开辟了一个新分子靶向治疗的领域，以致新型药物不同光谱图 1：肝细胞癌中改变的信号转导通路的发现，目前许多项目正在积极进行临床调查与发展。靶向药物如血管生成抑制因子、表皮生长因子受体、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，胰岛素样生长因子等正处于临床开发的不同阶段（图 2） 。而这些具有针对性的治疗可以提供希望给不愿意接受手术切除或移植的患者作为
4、主要治疗的方式，它们可以参与具有前景的辅助疗法，并在此基础上与目前可用的治疗方法相结合。在这篇文章中我们将回顾肝细胞癌的发病机制的识别路径以及目前可用的可发展的靶向治疗途径。图 2：分子靶向治疗肝癌2.途径和靶向治疗2.1：血管内皮生长因子，成纤维细胞生长因子，血小板衍生的生长因子和受体（血管内皮生长因子血管内皮因子受体，成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子受体，血小板源生长因子血小板源生长因子受体）通路肝细胞癌（HCC）是一种血管内实体肿瘤。在肝癌中血管内皮生长因子（VEGF）介导的在血管生成中起着至关重要的作用，它也是一种潜在的治疗目标。VEGF 能通过诱导几种类型的细胞包括肝细胞，肝星状
5、细胞，内皮祖细胞等对血管的扩散和生长发挥功能，因此，阻断 VEGF介导的途径或者通过抗 VEGF中和抗体或酪氨酸激酶抑制剂阻止血管的发生和生成。除了血管内皮因子，最近在肝细胞癌中其他几个血管生成因子被确定。这些因素通过血管内皮生长因子或血管内皮独立生长因子的途径调节血管生成过程的相互作用 5、6 。血管内皮生长因子（VEGF ）和微血管密度水平的增加已被证明与肝细胞癌患者生存恶化息息相关7-9。一个 III 期临床试验表明，抗血管生成药物“索拉非尼”可以延长肝细胞癌晚期患者总体生存期。在 2008 年，作为第一个曾经显示出对致命疾病治疗改善有重大意义的药物 10 。自那时以来，一些抗血管生成药
6、物和其他分子靶向药物目前已经在原发性肝癌的临床试验评估（表 1） 。表 1：靶分子和治疗药物 靶向分子 药物制剂血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体索拉非尼贝伐单抗瓦他拉尼（PTK787）西地尼布（AZD2171）布立尼布舒尼替尼帕唑帕尼（GW786034）Linifanib(ABT869)表皮生长因子/表皮生长因子受体西妥昔单抗厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼胰岛素样生长因子/胰岛素样生长因子受体OSI-906BMS554417IMC-A12AVE1642BII022Ras/Raf/MEK/ERK 索拉非尼瑞戈非尼司美替尼 (AZD6244)PI3K/Akt/m TORMK2206AZD8055依
7、维莫司西罗莫司替西莫司WNT-蛋白 PFK118-310PFK115-584CGP049090Hedgehog HPI-1(NanoHHI)MET Tivanitib成纤维细胞生长因子 来那度胺2.1.1.贝伐单抗贝伐单抗，即人类重组单克隆抗体，已经被证明靶向血管内皮生长因子可以作为单剂或和细胞毒性剂或其他目标组合。在多中心临床研究 II期阶段 46例肝疾病患者有代偿性肝病和不能手术切除的肝癌。贝伐单抗可以使 13%的人得到缓解（PR） ，且一般无进展生存率（PFS）为 6.9月和总生存期（OS）为 1年的超过 53 %；2 年的为 28%，3 年的 23 %。在肿瘤中贝伐单抗的显著降低可以通
8、过动态增强磁共振成像和在循环血管内皮生长因子-A 和基质细胞衍生因子-1水平的减少来提高 11 。贝伐单抗也被用于研究与细胞毒性化疗，吉西他滨，奥沙利铂（GEMOX）等的结合来治疗治疗不能切除的肝癌患者。在 33例处于转移性肝癌晚期 II期的研究中，贝伐单抗和吉西他滨，奥沙利铂联合方案的治疗,使总生存有 9.6个月,提高了 20%的缓解作用（PR） ，没有完全缓解（CR）中 27%的患者病情稳定 12 。2.1.2.瓦他拉尼（PTK787）瓦他拉尼（PTK787）一种口服血管生成抑制剂，作用于血管内皮 生长因子受体-1/fms-样酪氨酸激酶-1，血管内皮生长因子受体-2/激酶结构域区受体，血管
9、内皮生长因子受体-3 /所有受体 fms-样酪氨酸激酶-4，酪氨酸激酶与血小板衍生生长因子受体，以及 c-载体 13、14 。这种药物干扰与 ATP血管内皮生长因子受体结合部位。第一阶段的研究是瓦他拉尼良好的耐受性，表明在各种实体肿瘤的临床表现较好。不能手术切除肝癌的患者每天用药一次，剂量为750毫克至 1250毫克，没有 CR或 PR。九例患者病情稳定，九例有进行性疾病 15 。2.1.3. 西地尼布 (AZD2171)西地尼布（AZD2171）是作用于血管内皮生长因子受体-1 和血管内皮生长因子受体-2 的一种强有力的抑制剂。它还能以较小的浓度抵抗抗 c-载体受体，-血小板衍生生长因子受体
10、和 fms-样酪氨酸激酶 16 。西地尼布已被证明能够抑制血管内皮生长因子信号，而且西地尼布在大范围肿瘤的患者体内具有良好的耐受性，高达 45毫克/天。最常见的毒性反应包括腹泻，发音困难和高血压。在 28例晚期肝癌患者西地尼布的 II期研究中，19 例出现了毒性反应 17 。主要的不良反应是疲劳，高血压和厌食症。II 期研究主要目的是评估 6个月生存率，其次目标是评估肿瘤反应，中位肿瘤进展时间（TTP）和毒性。12 例患者（42.9%）生存 6个月，15 例（53.6%）6个月内死亡，和 1例（3.6%）在随访 6个月前去逝。一般生存期为 5.8个月。病人的不良反应各不相同。一般中位肿瘤进展时
11、间（TTP）为 2.8个月 18 。2.1.4. 布立尼布布立尼布的丙氨酸是一种用于临床研究的，能口服的抗肿瘤剂，能抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）发挥作用。它在小鼠肝癌移植瘤模型中对肿瘤生长有抑制作用。第二阶段的研究主要对布立尼布对不可手术切除肝癌患者，没有进行过全身治疗的或第一次用血管生成抑制剂的局部晚期或转移性肝癌者疗效性和安全性进行评估 19 。在每日口服剂量 800毫克布立尼布可以达到一般总生存期（OS）为 10个月和血栓性血小板减少性紫癜为 2.8 个月，5%的出现 PR症状，在以前未经治疗的肝癌患者中，有 47%可以控制。大多数常见的 3
12、-4级不良反应包括：疲劳（16%） ，高水平的抗链球菌溶血素滴度（19%）和低钠血症41%。在一项随机 III期试验中，对使用 BRISK-FL，布立尼布与索拉非尼的且之前没有做过全身治疗的晚期肝癌患者进行了评价。这项研究基于非劣性统计设计并没有满足其主要的整体生存目的。2.1.5. 舒尼替尼舒尼替尼，一种口服多激酶抑制剂主要针对血管内皮生长因子受体-1，血管内皮生长因子受体-2，也可抑制酪氨酸激酶包括血小板衍生生长因子受体-/ B，c-载体，fms-样酪氨酸激酶-3，无转移性激酶等其他受体 20 。在 34例肝癌晚期患者的研究中，每天口服舒尼替尼 37.5毫克一次，持续四周，停止两周（6 周
13、为一个循环） 。有 1例患者在 20个月得到缓解 ，另有 10例患者（38.5%）病情可以稳定 12周。无进展生存期和总生存期分别为 3.9个月和 9.8个月 21 。在欧洲和亚洲的 II期研究，在不能手术切除的肝癌患者每天一次舒尼替尼的剂量为 50毫克连续 4周，每 6周一个疗程。结果显示有 1例（2.7%）病人得到缓解，13 例（35%）病情稳定。中位总生存期为 8个月和无进展生存期为 3.7个月 22 。在毒性方面用低剂量（37.5 毫克）可接受的安全范围内研究。最常见的不良反应包括血液学毒性，疲劳和转氨酶升高水平。20%的患者可能会发生 3或 4级不良反应。在每日高于 50毫克剂量下，
14、舒尼替尼治疗会有更明显的 3 - 4级毒性和在这个患者人群 10%较高的致死率21、22。尽管在 37.5毫克的低剂量更有耐药性，它仍然不能确定连续或间歇性时间表哪个更好。终止于 2010年 4月 22日的一项随机 III期研究基于舒尼替尼的不良反应高于索拉非尼，在先进肝细胞癌患者（临床试验的标识：nct00699374）中比较了舒尼替尼每日连续剂量 37.5毫克，索拉非尼 400毫克每日两次，但是事实并非如此，在晚期肝细胞癌患者中舒尼替尼和索拉非尼的不良反应不分上下。2.1.6. 帕唑帕尼 (GW786034)帕唑帕尼是一种口服的针对血管内皮生长因子受体，血小板衍生生长因子受体和 c-受体的
15、血管生成抑制剂。在亚洲 28 例帕唑帕尼剂量升级 I 期研究中，利用每日口服一次帕唑帕尼（200 - 800 毫克，）21 天为一个周期。结果表明，剂量限制性毒性（3 级天冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高）和 3 级不良反应在 800 毫克剂量水平。肝癌患者（Child-Pugh A 级）的最大耐受剂量（MTD）每天在 600 毫克23。在最大耐受剂量时，最常见的不良反应是腹泻，皮肤色素减退和天冬氨酸氨基转移酶升高。2 例患者得到有效缓解（7%；一个在 800 毫克，一个在 600 毫克）和 11例患者（41%）疾病稳定 4 个月。在最大耐受剂量时中位肿瘤进展时间为
16、137.5 天（范围 4 - 280 天） 。在肿瘤动态磁共振成像参数相对增强后，重复帕唑帕尼剂量可以看到变化 24 。肝细胞癌晚期患者的一个可管理的安全性的帕唑帕尼档案，600 毫克剂量帕唑帕尼可以为治疗肝细胞癌晚期患者的发展更进一步。2.1.7.Linifanib (ABT869)linifanib（abt869） ，一种新的有效的和具有选择性的血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂，主要用于抑制血管生成，肿瘤生长和转移。一个公开性的，多中心试验患者以 Child-Pugh A（刺牛方法）方式每日口服linifanib0.25毫克/公斤的剂量或以 Child-Pu
17、gh B（c-pb）方式隔日口服 linifanib0.25毫克/公斤的剂量评估 44例患者。最常见的linifanib相关的不良反应是疲劳（55%）和腹泻（48%） 。最常见的linifanib相关的 3或 4级毒性是高血压（18%）和疲劳（14%） 。六零八的患者由于剂量中断不良现象；无进展生存期为 16周的有31.8%，整体生存期为 6.8%，肿瘤进展时间和总生存期分别为 9.7个月，3.7 个月 25 。在 2012年 7月的一个开放性的，随机性的晚期肝细胞癌（临床试验的标识：nct01009593）3 期研究linifanib（abt-869）与索拉非尼的疗效性和耐受性中，由独立数据
18、监察委员会截止。这项试验的主要目的是评估总生存期给予每日口服 linifanib一次相比索拉非尼每日两次作为单药治疗的效果，且都有细心的护理，到目前为止没有任何出版物可用。2.2.表皮生长因子和表皮生长因子受体（EGF / EGFR）通路几种表皮生长因子家族成员特别是表皮生长因子，-转化生长因子，和肝素结合表皮生的因子，以及表皮生长因子受体表达，已经在少量肝癌细胞株和组织中发现。表皮生长因子受体（也被称为 ErbB1和 HER1）属于酪氨酸激酶家族受体，其中包括表皮生长因子受体 2（也被称为HER2） ，表皮生长因子受体 3（也称为 HER3）和表皮生长因子受体 4（也被称为 HER4） 。 （除了表皮生长因子受体 3）所有成员都有酪氨酸激酶活性，都有一个共同的细胞外配体结合域，酪氨酸激酶活性结合区结构跨膜域和胞内域。表皮生长因子受体与同源或异源二聚体的配体结合后。二聚化的结果是表皮生长因子受体的磷酸化并伴有多个信号转导通路的激活降低的后期反应，包括 PI3K/Akt/mTOR和 RAS / RAF /MEK / ERK通路表皮生长因子受体 2没有已知的配体，但剩下的成员可以结合到生长因子家族，包括表皮生长因子，-转化生长因子，表甙元（EPG） ，双调蛋白，肝
