1、1 核准日期 ： 2007年 11月 06日 修 改 日期 ： 2008年 05月 15日 2009年 01月 24日 2009年 05月 15日 2010年 04月 16日 2010年 05月 07日 2010年 12月 10日 2012年 10月 15日 2013年 01月 09日 2014年 01月 15日 甲磺酸伊马替尼 片 说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。 【药品名称】 通用名称：甲磺酸伊马替 尼 片 商品名称：格列卫 （ Glivec） 英文名称： Imatinib Mesylate Tablets 汉语拼音： Jiahuangsuan Yimatini Pian 【成
2、份】 本品活性成份为甲磺酸伊马替尼 。 化学名称： 4-(4-甲基 -1-哌嗪 )甲基 -N-4-甲基 -3-4-(3-吡啶 )-2-嘧啶 氨基 苯基 -苯 甲酰 胺甲磺酸盐 化学结构式： 分子式： C29H31N7O CH4SO3 分子量： 589.7 【性状】 本品为 深黄色至棕黄色双凸的薄膜衣片 。 【适应症】 - 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病 (Ph+ CML)的慢性期、加速期或急变期； - 用于治疗不能切 除和 /或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（ GIST）的成人患者； 2 用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料，中国人群数据有限： - 用于治疗成人复发的或难治的
3、费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（ Ph+ ALL）。 - 用于治疗嗜酸细胞过多综合症（ HES）和 /或慢性嗜酸粒细胞白血病（ CEL）伴有FIP1L1-PDGFR融合激酶的成年患者。 - 用于治疗骨髓增生异常综合症 /骨髓增生性疾病（ MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（ PDGFR）基因重排的成年患者 。 - 用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症 (ASM)， 无 D816V c-Kit基因突变或未知 c-Kit基因突变的成人患者 。 - 用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤（ DFSP） 。 - 用于 Kit（ CD117）阳性 GIST手术切除后具有明显复发
4、风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。 【规格】 （ 1） 0.1g；（ 2） 0.4g 【用法用量】 治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。 甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水 ， 以使胃肠道紊乱的风险降到最小 。 通常成人每日一次，每次 400mg或 600mg，以及日 服用量 800mg即 400mg剂量每天 2次（在早上及晚上）。儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。 不能吞咽药片的患者（包括儿童），可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中 (100mg片约用 50ml， 400mg约用 200ml)。应搅拌混悬液 ， 一旦药片崩解
5、完全应立即服用。 只要患者持续受益，本品治疗应持续进行 。 Ph+ CML患者的治疗剂量 成人 对慢性期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为 400mg/日，急变期和加速期患者为 600mg/日。 对于 WBC50000/l的 CML患者的一线 治疗，治疗经验仅限于曾接受过羟基脲治疗的患者。该治疗开始可能需要加上甲磺酸伊马替尼治疗。 没有严重药物不良反应且如果血象许可，在下列情况下剂量可考虑从 400mg/日增加到600mg/日，或从 600mg/日增加到 800mg/日：任何时间出现了疾病进展、治疗至少 3个月后未能获得满意的血液学反应，治疗 12个月未获得任何细胞遗传学反应，已取得的血液学和 /
6、 或细胞遗传学反应重新消失。 3岁以上儿童及青少年 目前国内外儿童临床数据有限、需严密监测儿童患者的疗效和安全性，必要时及时调整剂量。 3 本品用于 3岁以上儿童及青少 年的安全有效性信息主要来自国外临床研究数据。 依据成人的剂量，推荐日剂量为：慢性期加速期和急变期 340mg/m2(总剂量不超过 600mg/日 )制订儿童患者的每日推荐剂量，计算所得剂量一般应上下调整至整百毫克， 12岁以下儿童的剂量一般应上下调整至整 五十毫克。 尚无 3岁以下儿童治疗的经验。 Ph+ ALL患者的治疗剂量 对难治复发成人 Ph+ ALL患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为 600mg/日。 GIST患者的治疗
7、剂量 对不能切除和 /或转移的恶性 GIST患者 ， 甲磺酸伊马替 尼的推荐剂量为 400mg/日。 在治疗后未能获得满意的反应，如果没有严重的药物不良反应，剂量可考虑从 400mg/日增加到 600mg/日或 800mg/日。 对于 GIST患者，甲磺酸伊马替尼应持续治疗，除非病情进展。 对 于 GIST完全切除术后成人患者辅助治疗的推荐剂量为 400mg/日。临床研究中伊马替尼用药时间为 3年。 建议治疗的持续时间至少为 36个月。 伊马替尼辅助治疗的最佳持续时间尚不清楚。 HES/CEL患者的用药剂量 本品用于 HES/CEl治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂 量 。 对于证明存在 FI
8、P1L1-PDGFR-融合激酶的 HES/CEL，推荐起始剂量为 100mg/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可以考虑将 100mg/日剂量增至400mg/日。 ASM患者的用药剂量 本品用于 ASM治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量 。 无 D816V c-Kit突变的 ASM成人患者甲磺酸伊马替尼治疗推荐剂量是 400mg/日。如果ASM患者的 c-Kit突变情况未知或无法测得，当使用其它疗法不能获得满意缓解时，应考虑给予甲磺酸伊马替尼 400mg/日进行治疗。 伴有嗜酸性粒细胞增多（一种与 FIP1L1-PDGFR-融合激酶有关的克隆性血液系统疾病）的 A
9、SM患者，甲磺酸伊马替尼推荐起始剂量为 100mg/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可以考虑将 100mg剂量增至 400mg。 MDS/MPD患者的用药剂量 本品用于 MDS/MPD治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量 。 成人高嗜酸性粒细胞综合征和 PDGFR-或 -基因重排的非典型 MDS/MPD患者推荐的甲磺酸伊马替尼用药剂量为 400mg/日 。 DFSP患者的治疗剂量 本品用于 DFSP治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量 。 4 成人 DFSP患者甲磺酸伊马替尼治疗的推荐剂量是 400mg/日。需要时剂量可升至每日800mg。 出现不良反应后剂量的调
10、整 如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。 严重肝脏毒性时剂量的调整 如胆红素升高正常范围上限 3倍或转氨酶升高正常范围上限 5倍，宜停止服用甲磺酸伊马替尼，直到上述指标分别降到正常范围上限的 1.5或 2.5倍以下。 以后 ， 甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从 400mg减少到300mg，或从 600mg减少到 400mg或从 800mg减少至 600mg；儿童和青少年从 260mg/m2减少到200mg/m2或从 340mg/m2减少到 260mg/m2。 中性粒细
11、胞减少或血小板减少时剂量的调整 Ph+CML加速期或急变期， Ph+ ALL（起始剂量 600mg/日，或儿童和青少年 340mg/m2/日）：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（中性粒细胞 0.5109/L和 /或血小板10109/L）， 应确定是否血细胞减少症与白血病有关（抽取骨髓或活检 ） 。 如果血细胞减少症不是由白血病引起的，建议剂量减少到 400mg/日或儿童和青少年 260mg/m2/日。如果血细胞减少持续 2周，则进一步减少剂量至 300mg/日或儿童和青少年 200mg/m2/日，如血细胞减少持续 4周，应停药，直到中性粒细胞 1109/L和血小板 20109/L。再用时剂量
12、为 300mg/日；或儿童和青少年 200mg/m2/日。 CML慢性期及 GIST患者（起始剂量 400mg/日或儿童和青少年 260mg/m2/日）：当中性粒细胞 1.0109/L和或血小板 50109/L时应停药，在中性粒细胞 1.5109/L和血小板75109/L时才应该恢复用药，治疗可恢复为剂量 400mg/日或儿童和青少年 260mg/m2/日。如果再次出现危急数值（中性粒细胞 1.0109/L和 /或血小板 50109/L），治疗中断后的重新治疗剂量减至 300mg/日或儿童和青少年 200mg/m2/日。 HES/CEL（起始剂量为 100 mg/日）： 当中性粒细胞 ANC
13、1.0109/L和 /或血小板 50109/L时应停药，在中性粒细胞 ANC1.5109/L和血小板 75109/L时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量（即发生严重不良事件之前的剂量）开始给药。 ASM（起始剂量 100 mg/日）： 当中性粒细胞 ANC 1.0109/L和 /或血小板 50109/L时应停药，在中性粒细胞 ANC1.5109/L和血小板 75109/L时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量（即发生严重不良事件之前的剂量）开始给药。 HES/CEL、 ASM、 MDS/MPD（起始剂量为 400 mg/日）： 当中性粒细胞 1.0109/L和 /或血小板 50109/L时应
14、停药，在中性粒细胞 1.5109 /L5 和血小板 75109/L时才应该恢复用药，重新治疗剂量 400mg/日。如果再次出现危急数值（当中性粒细胞 1.0109/L和 /或血小板 50109/L），重新治疗剂量应减少至 300mg。 DFSP（剂量 800mg/日） 当中性粒细胞 1.0109/L和 /或血小板 50109/L时应停药，在中性粒细胞 1.5109 /L和血小板 75109/L时才应该恢复用药，重新治疗剂量 600mg/日。如果再次出现危急数值（当中性粒细胞 1.0109/L和 /或血小板 50109/L），重新治疗剂量应减少至 400mg。 肝功能损害患者的剂量 轻、中度肝功
15、能损害者推荐使用最小剂量 400mg/天。目前尚无严重肝功能损害患者（胆红素 正常范围的 3倍）使用剂量为 400mg/天的数据资料。这些患者应在认真权衡风险评估后，再使用本品。 肾功能衰竭患者的剂量 伊马替尼的肾清除可以忽略。由于这个原因，预计对肾功能损害患者的全身清除率没有减少。然而，对严重肾功能损害的患者仍需特别注意。 老年患者的剂量 对老年患者没有特别的调整剂量。 【不良反应】 安全性 总结 伊马替 尼 在人体临床使用中的总体安全性 特征 通过 伊马替尼 超过 12 年的使用经验 进行了总结描述 。在临床开发中，大多数患者在治疗的某一时间点会发生不良事件。最常报告的不良事件 (10%)
16、为中性粒 细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。这些事件的严重程度均为轻度至中度，且只有 2%5的患者因发生药物相关性不良事件导致治疗永久性终止。 在 Ph +白血病和实体肿瘤患者间的安全性差异是在 Ph +白血病患者中发生骨髓抑制以及在 GIST 患者中发生 GI 和肿瘤 内出血的发病率和严重程度较高，并且很可能是由于疾病相关的因素造成的。骨髓抑制， GI 不良事件，水肿和皮疹是这两个患者群所常见的。其他GI 情况，如胃肠道的梗阻、穿孔和溃疡，似乎多为 适应症特异性不良反应 。在暴露于 伊马替尼 后观察到的并且可
17、能与使用本品有因果关系的其它突出不良事件，包括肝毒性，急性肾功能衰竭，低磷血症，严重的呼吸系统不良反应，肿瘤溶解综合征和儿童发育迟缓。 根据这些不良事件的严重程度，可能需要调整剂量。根据药品不良反应，在极少数情况下将必须停止用药。 不良反应按发生率降序排列，采用下述规定：很常见（ 1/10）；常见（ 1/100， 750mg/日的大剂量时发生率较高（ I期研究），然而血细胞减少的发生率也明显取决于疾病分期。新诊断 CML患者血细胞减少的发生 率要小于其他 CML患者。 3或 4度的中性粒细胞减少（ ANC5cm，高倍镜视野 (HPF)下 有丝分裂 数 5/50；或肿瘤直径 10cm，任意有丝分
18、裂 数；或任意肿瘤 大小，有丝分裂 数 10/50 HPF 或肿瘤 破裂进入 腹膜腔。共有 397 名患者签署了知情同意书并接受随机化（ 12 个月治疗组 199 名， 36 个月治疗组 198 名），中位年龄为 61岁（范围 22-84 岁）。中位随访期为 54 个月（从随机日期至数据截尾），从首名患者随机至截尾日期的时间 总 共 是 83 个月。 研究的主要终点是无复发生存期 (RFS)，定义为从随机日期至复发或因任何原因死亡的日期。 与 12 个月治疗组相比， 36 个月治疗组的 RFS 显著延长（总危害比 (HR)=0.46 0.32, 0.65，p30mg/kg时，也观察到其精子的产
19、生有轻度到中度降低。在 一项雌性大鼠的生殖力研究中，交配和孕鼠的数量没有变化，但是在剂量 60mg/kg而不是 20mg/kg时，植入后胎儿的死亡明显增加，同时活胎数降低。 在一项大鼠围产期的发育研究中，口服给予 45mg/kg/天 , 死胎的数量和出生后第 0天到第 4天之间死亡的数量增加。 F1代仔鼠给予同样的剂量，从出生到终点解剖 , 平均体重降低。25 F1代的生殖力没有受到影响，但注意到 45mg/kg/天剂量组吸收的数量增加， 同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予 45mg/kg/天， F1代给予 15mg/kg/天 (临床最大剂量 800mg的 1/4)，是没有毒性作用的剂
20、量水平。 在器官形成期给予大鼠伊马替尼 100mg/kg有致畸作用，该剂量约相当于临床最大剂量800mg/天的 1.5倍。致畸作用包括露脑和脑膨出，以及缺失 /缺损额骨和 /或缺失顶骨。在30mg/kg组没有观察到上述作用。 大鼠实验表明伊马替尼具有胚胎毒性和致畸作用。 虽然在高剂量雄性大鼠中观察到睾丸和附睾的重量减轻以及活动精子的数量减少，但在临床前生育力和早期胚胎发育研究中，生育力未受影响。在临床前对大鼠的出生前、后研究中， F1代仔鼠生育力也未受格列卫的影响。 观察幼鼠生 长发育的毒理学研究中未观察到新的靶器官受损（产后 10-70天）。其他幼年动物毒理学研究中，在使用平均儿科暴露剂量约
21、 0.3-2倍时，观察到本品对生长及阴道张开和包皮分离延迟的一过性效应。同时，在平均儿科暴露剂量约 2倍时，观察到幼年动物（断奶阶段）死亡。以上儿科最高推荐剂量均为 340mg/m2 。 致癌性 在为期 2年的大鼠致癌性研究中，伊马替尼给药方案为 15、 30和 60mg/kg/天，结果60mg/kg/天组的雄性大鼠和 30mg/kg/天组的雌性大鼠的寿命显著缩短，显示有明显统计学意义。死亡大鼠的组 织病理学结果表明心肌病（雄性和雌性）、慢性进展性肾病（雌性）和包皮腺乳头状瘤是主要的死因。出现肿瘤变化的靶器官有肾脏、膀胱、尿道、包皮腺和阴蒂腺、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体 区。伴有肿瘤损
22、害的靶器官中未观察到毒性效应水平（非观测级毒性反应， no observed effect levels， NOEL）的剂量为：肾脏、膀胱、尿道、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区 30mg/kg/天，包皮腺和阴蒂腺 15mg/kg/天。 包皮腺 /阴蒂腺的 /乳头状瘤 /癌瘤的发生率在 30和 60mg/kg/天剂量水平时 较明显，相当于人每日暴露量 400mg/天或 800mg/天剂量水平的 0.54或 0.32.4倍（根据 AUC评价），而340mg/m2的剂量水平则相当于儿童（根据 AUC评价）每日暴露量的 0.43.0倍。 60mg/kg/天剂量水平时，肾脏腺瘤 /癌瘤、膀胱和尿道
23、 乳头状瘤、小肠腺癌、甲状旁腺腺瘤、肾上腺的良性和恶性髓质肿瘤以及无腺体胃部乳头状瘤 /癌瘤易发生。 以上大鼠致癌性研究结果与人类的关联性目前不详。来自于临床试验和自发性不良事件报告的安全性数据分析尚未证明接受伊马替尼治疗的患者的恶性肿瘤发病率高于普 通人群。 早期临床前试验中尚未证实心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿的非肿瘤损害。在某些动物中，引起心功能不全的最重要体征包括心肌肥厚和心脏扩大。 【药代动力学】 伊马替尼的药代动力学是在 251000mg剂量范围，在单剂量和达稳态后评价的。 伊马替尼剂量在 251000mg范围内，其平均曲线下面积（ AUC）的增加与剂量存在比例性关系。重复给药
24、的药物累积量在达稳态时为 1.52.5倍。 26 吸收 伊马替尼的平均绝对生物利用度为 98，口服后血浆伊马替尼 AUC的变异系数波动在40%60 之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸收率轻微降低（ Cmax减少 11， tmax延后 1.5小时）， AUC略减少（ 7.4%）。 分布 约 95与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与 -酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高，分布容积为 4.9 L / kg体重，但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。 代谢 人体内主要
25、循环代谢产物是 N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代 谢物的血浆 AUC是原药甲磺酸伊马替尼 AUC的 16。伊马替尼是 CYP3A4的底物，又是 CYP3A4、CYP2D6、 CYP2C9和 CYP2C19的抑制剂，因此，可影响合用药物的代谢。（见【药物相互作用】）。 消除 伊马替尼的消除半衰期为 18小时，其活性代谢产物半衰期为 40小时， 7天内约可排泄所给药物剂量的 81，其中从粪便中排泄 68，尿中排泄 13。约 25为原药（尿中 5，大便中 20），其余为代谢产物，在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。 特殊患者群的药代动力学 成人群体药代动力 学研究表明，性别对
26、药代动力学无影响，体重的影响也可略而不计。 给予同样的剂量 (400mg/天 )， GIST患者其稳态时的药物暴露量是 CML患者的 1.5倍。 依据初步的 GIST患者的群体药代动力学研究，伊马替尼的药代动力学有 3项指标的变化 (白蛋白、 WBC和胆红素 )在统计学上有显著性影响。 低白蛋白水平降低清除，正如较高的 WBC水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。 儿童用药 儿童和青少年 260mg/m2和 340mg/m2的使用剂量会产生同样的药物暴露，分别相当于成人的 400mg和 600mg。以 340mg/m2/天的剂量经每日一次重复给药后，第 8天和第 1天的 AUC(0-24
27、)比揭示出有 1.7倍的药物蓄积。 老年用药 据报道在一项超过 65岁的患者大于 20% 的临床研究结果，年龄对药代动力学没有明显的影响。 器官功能不全 27 伊马替尼及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。轻中度肾功能不全患者的血浆暴露量略高于肾功能正常的患者，增加约 1.52倍，与血浆 AGP水平增加 1.5倍相符， AGP可与伊马替尼牢固结合。由于伊马替尼几乎不经肾脏排泄，故肾功能不全和肾功能正常患者的伊马替尼原药清除率大概相似 （见【用法用量】，【注意事项】）。 尽管药代动力学结果显示有个体差异，但与肝功能正常的患者相比，伴有不同程度肝功能不全的患者对伊马替尼的平均暴露量未见增加（见【用法用量
28、】，【注意事项】，【不良反应】）。 【贮藏】 30 以下保存。 【包装】 0.1g/片 ： PVC-铝泡罩包装， 60片 /盒 0.4g/片 ： PVC/PE/PVDC-铝泡罩包装， 30片 /盒 【有效期】 36个月。 【执行标准】 进口药品注册标准 JX20040087 【批准文号】 进口药品注册证号： 0.1g H20100263 0.4g H20100264 【生产企业】 公司名称： Novartis Pharma Schweiz AG 生 产 厂： Novartis Pharma Stein AG 生产地址： Schaffhauserstrasse 4332 Stein, Switzerland 联系地址：北京市昌平区永安路 31号 邮政编码： 102200 联系电话： 4008180600,8009900016 传 真： 010-65057099 网 址： http:/www.
