1、肿瘤的生化,核酸与肿瘤,一、概述,恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的疾病之一，全世界每年死于恶性肿瘤的患者可多达数百万之多，约占死亡总人数的1/4。 绝大多数恶性肿瘤是实体瘤（极少为非实体肿瘤，如白血病），其本质是细胞生长失控的结果。 肿瘤细胞是由正常细胞转化来的。因此，它与正常细胞有许多不同之处，且癌细胞的这些特征在繁殖时还可遗传给子代。,（一）正常细胞与癌细胞的特征比较,（二）受累基因的种类（遗传学特征）Related Documents,1. 直接与细胞生长、分化或存活有关的基因主要包括： 癌基因（oncogene）； 肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene, TSG）
2、这些基因主要控制细胞的生长、分化和凋亡，使细胞的生成和死亡保持平衡。 2. 和基因组稳定性有关的基因这类基因并不直接控制细胞生长和凋亡，而是监测细胞整个基因组的突变率，常称这类基因为“看守基因”（caretaker genes）或“突变子基因”（mutator genes）。,（三）肿瘤的生物学特性,肿瘤细胞最显著的生物学特性主要包括：增殖能力失控；单克隆性（monoClolonality）；侵润性（转移性）等。肿瘤并不是一种单一的疾病，不仅不同类型的肿瘤具有不同的遗传基础。某种特定基因类型肿瘤细胞可能源于特定基因的特征性突变。在不同肿瘤中，可能累及不同的调节途径；而同一调节途径的不同环节受累
3、可导致相似的肿瘤表型。,二、致癌的几种学说,病毒基因的整合（前病毒学说） 体细胞突变 致癌基因活化 基因调控失常 膜学说 细胞呼吸损伤 免疫监视缺陷 蛋白质丢失 休止细胞的激活 多步骤学说,三、致癌的生物化学,（一）致癌的因素 1. 环境因素：化学致癌生物致癌 与DNA结构改变有关物理致癌 2. 内部因素基因突变（包括两大类基因）,（二）基因突变（内部因素）,1. DNA的小损伤 点突变：包括单碱基量换和小缺失与插入 碱基移换：转换； 颠换 码组移动 ：插入；缺失 2. DNA的大损伤 染色体数目的改变 染色体易位（例位） DNA重组（外源序列整合） DNA重排 插入或缺失大段DNA,（三）D
4、NA损伤的修复,1. 无差错修复 光修复 切除修复 2. 有差错修复 重组修复 SOS修复,（四）环境因素（外部因素）对DNA结构的影响,1. 物理因素的影响 电离辐射（射线、射线） 紫外线 2. 化学因素的影响 烷（烃）化剂（氮芥、乙烯亚胺、磺酸酯）等 亚硝酸类 芳香胺类（酰苯胺、乙萘胺*、-荼胺） 多环芳烃类 黄曲霉毒素 其他,3. 生物因素的影响 主要认为是病毒致癌 DNA致瘤病毒两种渠道：天然宿主体内引起癌瘤（痘病毒）；天然宿主以外种族癌瘤（腺病毒） RNA致癌病毒,（五）癌细胞的代谢,1. 核酸结构和代谢变化 核酸结构与功能异常 核酸代谢的改变：合成代谢 ，分解代谢 2. 蛋白质代谢
5、的变化与酶的改变 蛋白代谢的改变 蛋白成分的改变：正常蛋白成分的消失，异常蛋白成分的出现 酶的改变：酶的丢失和诱导障碍；酶谱的一致性 3. 糖代谢的改变 合成酶：活性 分解酶：酶活性 同工酶变化趋向胚胎化,四、癌基因与抑癌基因在恶性肿瘤中的作用于进展,（一）癌基因与抑癌基因种类 已知癌基因： 病毒癌基因； 细胞原癌基因 抑癌基因： （二）癌基因激活 病毒基因的插入 基因的重组癌基因上的点突变 甲基化水平,（三）基因调节失调,细胞癌时成年后被抑制的基因重又去阻抑而表达，产生胚胎性抗原和酶谱。非内分泌腺组织的瘤细胞会产生一些激素样物质异位激素。 有操纵子调控失常，组蛋白基因活性改变，其在瘤细胞中化
6、学修饰程度与癌增生速度成正比；非组蛋白的磷酸化，特异识别DNA特定部位，加快组蛋白从DNA上的脱落、DNA复制、转录（癌基因）。,（四）其他基因,基因组不稳定性与修复DNA损伤能力的缺乏有关。 参与致癌物代谢的酶基因的多型性与肿瘤易感性有关。 凋亡相关基因BCL-2、BCL-X（L）和BAX是具有凋亡抑制功能，能在各种正常细胞的激活和发育过程中表达，而不在成熟的或是走向程序化死亡的细胞中表达。BCL-2与P53在癌中相互作用。,五、肿瘤的基因治疗简介,抑癌基因治疗 基因修饰瘤苗 抗原提呈细胞的肿瘤基因治疗 肿瘤的免疫基因治疗 自杀基因治疗,（一）抑癌基因治疗,原理：通过抑癌基因的转移或抑制癌基
7、因的表达等进行肿瘤基因治疗。 抑癌基因治疗的实验研究 P53基因治疗P16基因治疗RB、BRCA1基因治疗 抑癌基因治疗的临床试验 反义癌基因治疗 反义RNA抑制基因表达的RNA（含一段与靶基因互补序列），与靶基因mRNA特定序列结合反义RNA-靶RNA抑制转录、加工或翻译，影响目的基因功能。,（二）基因修饰瘤苗,第一代瘤苗（Vieweg and Giboa，1995）：是将新鲜肿瘤组织或化学或酶修饰的培养肿瘤细胞，或病毒感染的瘤细胞作为瘤苗。但是，疗效的证据还不充足。 第二代瘤苗（Nawkocki and Mackeewice，1999）：将外源基因导入肿瘤细胞，改变细胞的致瘤性和增强免疫原
8、性，有利于T淋巴细胞识别，并激发特异细胞毒反应。,（三）肿瘤的免疫基因治疗,肿瘤的细胞因子基因治疗 免疫效应细胞介导的肿瘤的细胞因子治疗 肿瘤细胞靶向的细胞因子基因治疗 成纤维细胞等载体细胞介导的细胞因子基因治疗 抗原提呈细胞为基础的细胞因子基因治疗 肿瘤细胞靶向的细胞因子受体基因治疗,肿瘤的MHC基因治疗：通过将同种MHC基因转移至肿瘤细胞后，提高肿瘤细胞MHC抗原的表达，促进机体免疫系统对肿瘤抗原的识别和应答，有效激活机体的抗肿瘤免疫反应。 肿瘤抗原靶向的基因治疗：将特异性的TSA或TAA基因通过合适途径在体内表达，打破机体对肿瘤的免疫耐受状态，刺激机体产生抗肿瘤免疫功能。 肿瘤的共刺激分子基因治疗 抗体介导的肿瘤免疫基因治疗：利用高度特异的单克隆抗体为载体，将细胞毒性物质带到肿瘤灶处，特异杀伤肿瘤细胞的方法。,（四）自杀基因治疗,自杀基因转移到细胞后将无毒性的前体药物代谢为细胞毒性药物。首先，可使导入自杀基因的细胞“自杀”；其次，“旁观者效应”杀死未导入自杀基因的邻近细胞，扩大杀伤作用。 每种自杀基因系统都包括一种酶和一种前体药物 前体药物最好脂溶性药物，分子量小，易扩散，较高细胞毒性，是DNA损伤药物。 自杀基因系统：tK-GCV系统、CD-5-FC系统、其他，与其他基因治疗联合应用。,
