1、肿 瘤 分子病理学,内源性因素：机体的免疫状态、遗传素质、激素水平及DNA损伤修复能力 外源性因素：与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素及感染因素等,概 述,肿瘤发病的相关因素,癌基因 oncogene抑癌基因 suppressor geneDNA修复基因 DNA repair gene,概 述,三大类基因与肿瘤形成有关,原癌基因、癌基因与抑癌基因,概 述,是指一组对细胞生长、分化或 恶变等细胞增生动力学具有正 负调节功能的基因群,癌基因,原癌基因：指存在于正常细胞内，编码促进细胞生长物质的基因序列，是正常细胞基因组中不可缺少的一部分，与恶性肿瘤并无必然的联系癌基因：由原癌基因
2、衍生而来的具有转化细胞能力的基因，是细胞中发生变异的一类基因,癌基因,癌基因过度表达：是指癌基因编码的mRNA的数量增加 癌基因产物过度表达：是指癌基因编码的蛋白质即癌蛋白 的表达量过度增加 癌基因扩增：是指与原癌基因结构相同的基因拷贝数复 制增多癌基因扩增、癌基因过表达和癌基因产物过表达是表述 癌基因在DNA、mRNA及蛋白质三个水平上改变的用语,癌基因,癌基因活化方式点突变(point mutation) 导致癌基因活化的主要方式 是指原癌基因编码顺序的特定位置上某一个核苷酸发生了 改变，使其表达的蛋白质上相应的一个氨基酸也发生变化 结果：改变蛋白质的关键功能使细胞生长异常或发生癌变。,癌
3、基因活化方式基因扩增(amplification)指原癌基因通过某些机理在原来染色体上复制形成多个拷贝 原因：由于基因DNA过度复制所致。超过正常原癌基因拷贝 数的增加会导致癌蛋白量的增多，从而导致正常细胞功能的 紊乱 基因扩增程度与肿瘤恶性程度有关，基因大量扩增的患者生 存期缩短，容易发生肿瘤转移,癌基因,癌基因活化方式染色体易位(chromosomal translocation) 指原癌基因从它正常所在的染色体位置转移到另一染色体的 某一位置上。 原癌基因在染色体上易位后其调节环境发生了改变，如与另 一个基因的促进子或增强子位点相邻，受其影响则使原癌基 因从静止状态变成激活状态 染色体易
4、位是淋巴瘤的一个常见特征之一,癌基因,癌基因活化方式癌基因甲基化改变 DNA甲基化状态的改变可导致基因结构和功能的异常，是细 胞癌变过程中重要的一步 癌基因(H-Ras、C-Myc)低甲基化和抑癌基因(Rb、p16)的高甲基化改变是细胞癌变的一个重要特征 癌基因DNA甲基化水平愈低，其肿瘤浸润能力愈强，临床分 期也愈晚。反之，抑癌基因甲基化水平越高，组织越易发生 癌变,癌基因,癌基因活化方式 基因过量表达基因表达包括基因的转录与翻译及其调控基因的转录在细胞核内进行（DNAmRNA），翻译在细胞 浆内进行（mRNA蛋白质） 约15%人类基因可以进行表达，基因表达水平的改变是细胞 癌变的早期事件,
5、抑癌基因,抑癌基因：正常情况下存在于细胞内的调控细胞增生、分化另一类基因，抑癌基因的产物能抑制细胞生长促使其分化成熟 抑癌基因的失活可以引起细胞的转化和癌变失活的方式：染色体缺失、点突变和甲基化,抑癌基因,确定抑癌基因必须具备3个条件该基因在恶性肿瘤相应的正常组织中有正常表达 该基因在肿瘤细胞中有结构改变和(或)功能丧失，或表达缺陷 该基因导入缺失此基因的肿瘤细胞，可部分或全 部抑制其恶性表型,抑癌基因,抑癌基因抑癌功能 抑癌基因抑癌机制 1)抑制细胞增殖 1)调节细胞周期 2)促进细胞分化 2)维持细胞膜表面结构 3)稳定染色体 3)调节细胞内信号传导 4)抑制与细胞增殖有关基因的表达5)灭
6、活病毒癌蛋白6)促进细胞凋亡,肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 高转移肿瘤细胞株的存在 肿瘤异质性(heterogeneity)：同一瘤体内存在不同潜 能的瘤细胞亚群。原因是肿瘤单克隆性生长过程中，可 能有附加基因突变作用于不同的瘤细胞，使瘤细胞亚克 隆获得不同的特性 肿瘤转移过程可以认为是具有高转移潜能的肿瘤细胞亚 系的选择过程,肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 肿瘤细胞粘附性 肿瘤细胞自身之间的粘附肿瘤细胞与血小板的粘附肿瘤细胞与所接触的毛细血管内皮细胞肿瘤细胞与内皮下基底膜的粘附 肿瘤细胞与血管外器官实质细胞的粘附,肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 粘附分子种类和作用
7、是一类介导细胞间粘附和具有传递信息作用的糖蛋白物质结构 细胞外区：配体结合部位，介导了细胞与细胞间、 细胞与细胞间质之间的粘着 跨膜区细胞内区：通过一些连接蛋白与细胞的骨架蛋白相 结合，从而调节骨架蛋白结构和功能的 改变，引起细胞的变形和运动,肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 粘附分子种类和作用 钙离子依赖型蛋白家族(cadherin family，CF)又称钙粘蛋白、钙连接素,家族成员：E-、P-、N-钙粘蛋白的配体即其自身,介导同种细胞间的粘附反应结构：细胞外区有4个结合Ca2+的重复结构区细胞内段可通过粘着斑蛋白与胞内骨架相联结， 在组成和维持组织结构中起着关键作用,肿瘤转移,肿瘤
8、转移 影响肿瘤转移的因素 粘附分子种类和作用 整合蛋白家族(integrin family，IF) 参与细胞与细胞外基质以及细胞间粘附和信息传递 整合素的配体有两类：一类存在于细胞外基质：层粘蛋白LN、纤维连接蛋白FN、 胶原蛋白一类属免疫球蛋白家族的膜蛋白：ICAMl、ICAM2、VCAM,肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 粘附分子种类和作用 免疫球蛋白超家族（immunoglobulin super family，IgSF） 细胞间粘附分子-1，-2，-3 (intercellular adhesion molecule-1，-2，-3，ICAM-1，ICAM-2，ICAM-3) 血
9、管细胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule， VCAM)杀伤性T细胞相关抗原-4(CTLA-4)神经细胞粘附分子(NCAM)血小板内皮细胞粘附分子-1(PECAM-1)癌胚抗原(CEA)、结肠癌缺失基因（DCC）,肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 粘附分子种类和作用 免疫球蛋白超家族（immunoglobulin super family，IgSF） 参与介导Ca2+非依赖性同种和异种细胞之间的粘附反应 CEA是结肠粘膜细胞表面的糖蛋白分子，血清中CEA水平 的升高，往往预示肿瘤的复发和转移 血清中存在可溶性免疫球蛋白粘附分子（ICAM-1、VCAM）
10、 它们在血清中浓度的升高，与肿瘤的发生或转移有关,肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 粘附分子种类和作用 选择蛋白家族(selectin family，SF) 分类：L-选择素，亦称淋巴细胞归巢受体，存在于白细胞表面， 参与白细胞与其他细胞表面糖分子的结合P-选择素，亦称血小板活化依赖性颗粒表面膜蛋白，主要 参与肿瘤细胞与血小板的粘附结合E-选择素，亦称内皮细胞-白细胞粘附分子，参与内皮细 胞与白细胞结合和肿瘤细胞与内皮细胞结合,肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 粘附分子种类和作用 选择蛋白家族(selectin family，SF) 参与细胞间选择性识别、粘附，并在淋巴细胞“归巢”
11、、白 细胞移动、肿瘤浸润转移及血栓形成等方面起关键作用 血循环中肿瘤细胞由选择素介导与血小板的结合可使细胞 逃避吞噬细胞的清除肿瘤细胞可通过分泌IL-1、TNF等细胞因子来加强患者内 皮细胞E-选择素、P-选择素的表达,肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 粘附分子种类和作用 其他CAMsCD44 分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，在淋巴细胞、成纤维 细胞、上皮细胞表面均能表达是淋巴细胞“归巢”受体，并参与细胞间、细胞与细胞基质间 特异性粘附 CD44蛋白 标准的CD44蛋白(CD44s)：在各种细胞表达CD44的变异体(CD44v)：存在于部分上皮细胞和 肿瘤细胞中，特别是在转移性肿瘤细胞
12、中,肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 肿瘤细胞分泌TIMP(金属酶组织抑制剂)减少 基质金属蛋白酶(MMPs)的功能对基底膜和细胞外基质的降解作用对原发性和继发性肿瘤的生长有促进调节作用促进肿瘤血管生长的作用 过度表达与肿瘤的恶性程度密切相关,肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 肿瘤细胞分泌TIMP(金属酶组织抑制剂)减少 肿瘤细胞分泌TIMP减少或缺乏，导致MMPs活性 增高，基质蛋白溶解，促进肿瘤细胞的侵袭高转移倾向的肿瘤细胞与其相应正常细胞或低 转移肿瘤细胞相比，TIMP的分泌要低1020倍,肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 肿瘤血管形成 肿瘤新生毛细血管形成过程 血管内
13、皮基底膜溶解内皮细胞向肿瘤组织迁移内皮细胞在迁移前沿增殖内皮细胞管道化、分支形成血管环形成新的基底膜,肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 肿瘤血管形成 与肿瘤血管形成有关的物质 肿瘤细胞分泌巨噬细胞、成纤维细胞、淋巴细胞等分泌,肿瘤血管形成因子(tumor angiogenesis factor，TAF) 促血管生成素(angiogenin),血管内皮生长因子(VEGF） 成纤维细胞生长因子1，2，4(FGFl，FGF2，FGF4) 白介素1，8(IL-1，IL-8) 血小板衍生内皮细胞生长因子(PD-ECGF) 转化生长因子，(TGF，TGF，TGF) 血管生成营养素(angiotrop
14、in) 前列腺素El，E2(PGE1，PCE2),肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 肿瘤血管形成 肿瘤血管特性 包绕肿瘤血管的基膜比正常的少肿瘤血管通透性明显增高肿瘤血管内皮细胞幼稚，分化较低，不断增殖和更新， 其更新速度比正常成熟血管内皮细胞高20倍左右肿瘤血管管壁脆而薄，收缩和扩张性差,肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 肿瘤转移抑制基因 nm23基因 两种类型H1和H2。nm23H1在抑制转移中起主要作用 nm23基因产物通过与G蛋白结合和高能磷酸键的转换 进而调节G蛋白活性，影响细胞内信号转导，发挥负 调节作用 nm23的表达与转移呈负相关。临床观察发现有广泛转移者nm23表
15、达水平低,肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 肿瘤转移抑制基因 Kai1基因最早是作为前列腺癌的特异性转移抑制基因被发现的 许多肿瘤转移中伴随着Kai1基因的异常，表现为基 因突变、基因缺失和表达水平的改变等,肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 宿主局部组织的其他特性 包括组织结构和功能、局部间质作用、局部免疫特性 肿瘤组织较易侵袭结缔组织和骨组织，而软骨、主动 脉、横纹肌、心肌、眼结膜、晶体等组织以及脾、甲 状腺、胰等器官具有相对抗侵袭转移的能力肿瘤容易在被损伤的组织或器官中转移 肿瘤转移的器官特异性与该器官血管内皮细胞选择性 表达细胞粘附分子有关微生态系统(microecosystem)癌细胞、宿主细胞和ECM,肿瘤细胞与宿主不同成分相互作用形成某一阶段综合关系的系统,肿瘤转移,肿瘤转移 影响肿瘤转移的因素 宿主整体免疫状态参与抑制转移的免疫细胞主要有 NK细胞：无需抗原激活就具备对肿瘤细胞的杀伤作用 巨噬细胞：主要分泌细胞因子发挥作用 T细胞:杀伤T细胞分泌各种淋巴因子，抑制肿瘤细胞 辅助T细胞能增强杀伤T细胞的作用和辅助B细胞 增加抗体产生 抑制T细胞具有特异性免疫抑制作用， 能促进肿瘤生长和转移,保持T细胞亚群正常分布和平衡是保持免疫状态、控制肿瘤生长和转移的重要环节,
