易东刚+mhc的免疫论文.doc

1、免疫学论文题目：MHC 的功能和应用进展姓名：易东刚专业：生物工程2班学号:2010420232日期：2013.04.10MHC 的功能和应用进展1.MHC 的含义MHC 即主要组织相容性复合体，又称主组织相容性复合基因，是存在于大部分脊椎动物基因组中的一基因家族，与免疫系统密切相关，其中位于白血球上的 MHC 又被称为人类白血球抗原。位于 6 号染色体上（6p21.31） ，包括一系列紧密连锁的基因座，与人类的免疫系统功能密切相关。其中部分基因编码细胞表面抗原，成为每个人的细胞不可混淆的“特征” ，是免疫系统区分本身和异体物质的基础。2.MHC 的分布、化学结构MHC 按其化学结构和功能的不

2、同又分为 I 类、II 类和 III 类，III 类分子不参与抗原提呈，一般很少研究。MHC I 类抗原是由一条 链和一条 链组成的二聚体。 链有 5 个功能区：1、2、3、跨膜区和胞质区，由 MHC I类基因编码； 链不由 MHC I 类基因编码，游离于细胞膜外，通过非共价键与 链结合。据 MHC I 类分子的氨基酸序列和 X 射线衍射晶体的三维空间结构分析，可将其分为多肽结合区、类免疫球蛋白区、穿膜区和胞质区。多肽结合区由 1 和 2 功能区组成，是 I 类分子与外来抗原结合的部位，决定着其识别外来抗原以及被 T 细胞识别的特异性，是 MHC 最重要的区域。MHC II 类抗原集中分布在

3、B 淋巴细胞、抗原提呈细胞(APC)如巨噬细胞上，是一条 链和一条 链以非共价键组成的二聚体，两链均由位于 MHC 遗传区域的紧密连锁的基因编码。与 I 类抗原不同的是： 链和 链的化学结构极为相似且都具有多态性。 链和 链细胞外分别含有两个功能区:l, 2 和1,2,1 和 1 相互作用形成多肽结合区。3.MHC 基 因 的 主 要 功 能3.1 组 织 排 异 作 用MHC 被发现就是因为在哺乳动物组织移植中的排异作用。器官移植的主要障碍是由于供受者之间 MHC 的差异所引起的排斥反应。在移植过程中，表达相同 MHC 分子的个体间可以接受彼此的移植物，而 MHC 不同的个体间却具有排斥作用

4、。人类器官移植手术成功与否同 3 个 MHC 位点有关，当捐献者的 3个 HLA 位点都匹配时，移植成功率最高。3.2 免 疫 作 用各种动物 MHC 分子的作用基本相似，MHC 不仅编码移植抗原，许多与免疫有关的重要基因都在 MHC 位点上，这使得 MHC 可以通过识别以及清除外源和内在抗原来参与调控动物机体免疫应答，这在免疫学上具有极为重要的意义。I 类 MHC 分子呈递的抗原多是细胞内源性多肽，MHC I 链的肽结合槽结合肽段，折叠成一定的空间构型，再结合 2 微球蛋白，形成稳定的肽 MHC I 类分子复合体，呈递给 T 淋巴细胞，从而触发免疫反应，杀伤和溶解靶细胞。 II类 MHC 分

5、子呈递的抗原多是细胞外源性多肽，它在内质网内由 、 和辅助分子 链组装成完整三聚体，蛋白酶水解 链，抗原多肽与 II 类 MHC 分子结合，形成稳定的 II 类 MHC-多肽复合体，再运至细胞表面，外源性抗原在线粒体或溶酶体中与 MHC II 类分子结合后呈递给协助 T 淋巴细胞(Th，CD4+)，从而触发免疫反应。MHC 分子同样在鱼类自身免疫体系中占据重要地位。4.MHC 与 基 因 治 疗随 着 肿 瘤 免 疫 学 的 发 展 ,研 制 高 效 的 肿 瘤 疫 苗 已 成 为 人 们 攻 克 恶 性 肿 瘤的 新 希 望 。肿 瘤 抗 原 肽 是 一 种 内 源 性 抗 原 ,主 要 由

6、 MHC 类 分 子 递 呈 。 因 此 ,认 为MHC 类 分 子 在 肿 瘤 免 疫 中 发 挥 主 要 作 用 。 MHC 类 分 子 通 过 抗 原 加 工 的替 代 途 径 具 有 递 呈 内 源 性 抗 原 的 能 力 。 一 些 内 源 性 抗 原 可 以 导 向 MHC 类分 细 胞 器 (M C),在 M C 内 被 加 工 而 与 MHC 类 分 子 结 合 最 终 被 递 呈 至细 胞 表 面 。 另 外 ,在 内 质 网 中 ,一 些 新 合 成 的 MHC 类 分 子 的 抗 原 结 合 部 位没 有 被 Ii 链 有 效 封 闭 ,结 果 一 些 由 TAP 运 入

7、 的 内 源 性 抗 原 肽 与 MHC 类 分子 结 合 ,而 被 后 者 递 呈 至 细 胞 表 面 。 有 研 究 者 利 用 制 备 的 MHC 类 基 因 修饰 的 小 鼠 肝 癌 细 胞 观 测 了 MHC 类 基 因 修 饰 前 后 小 鼠 肝 癌 细 胞 致 瘤 性 的 变化 ,发 现 基 因 修 饰 后 细 胞 致 瘤 性 明 显 降 低 。 证 实 了 MHC 类 分 子 在 肿 瘤 免疫 中 可 以 发 挥 重 要 作 用 这 一 假 设 ,为 进 一 步 研 究 其 抗 肿 瘤 机 制 打 下 了 基 础 。5.MHC 在医学上的意义（一 ） MHC 与 器 官 移 植

8、 前 已 述 及 ， 通 过 移 植 排 斥 的 研 究 发 现 了 MHC， 所 以 MHC 的 意 义 首 先与 器 官 移 植 相 关 。 类 和 类 分 子 是 引 起 同 种 异 体 移 植 排 斥 反 应 的 主 要 抗原 ， 供 者 与 受 者 MHC 的 相 似 程 度 直 接 反 映 两 者 的 相 容 性 ； 供 受 者 间 的MHC 相 似 性 越 高 ， 移 植 成 功 的 可 能 性 越 大 。 同 卵 双 胎 或 多 胎 兄 弟 姊 妹 之 间进 行 移 植 时 几 乎 不 发 生 排 斥 反 应 ； 亲 子 之 间 有 一 条 HLA 单 倍 型 相 同 ， 移

9、植成 功 的 可 能 性 也 较 大 ； 而 在 无 任 何 亲 源 关 系 的 个 体 之 间 进 行 器 官 移 植 时 存 活率 要 低 得 多 。 为 了 降 低 移 植 排 斥 反 应 ， 延 长 移 植 物 的 存 活 时 间 ， 移 植 前 的 重要 工 作 就 是 通 过 HLA 检 测 的 方 法 进 行 组 织 配 型 ， 选 择 HLA 抗 原 与 受 者 尽量 相 同 的 供 者 ； 在 移 植 后 发 生 排 斥 反 应 时 进 行 恰 当 的 免 疫 抑 制 （ 二 ） MHC 与 免 疫 应 答 1 免 疫 调 控 作 用 动 物 实 验 证 明 ， 不 同 品

10、质 的 小 鼠 对 同 一 抗 原 的 应 答 能力 大 不 相 同 ： 甲 小 鼠 可 产 生 抗 体 应 答 和 细 胞 性 应 答 ， 乙 小 鼠 完 全 无 应 答 ， 两者 杂 交 的 F1 有 应 答 能 力 。 这 说 明 对 某 抗 原 的 应 答 能 力 受 遗 传 调 控 ，Benacerraf 将 这 种 控 制 基 因 称 免 疫 应 答 基 因 （ immuneresponsegene， Ir 基 因 ）； Ir 基 因 的 编 码 产 物 称 为 免 疫 应 答 抗 原（ immuneresponseassociatedantigen， Ia 抗 原 ） ； 后 来

11、 发 现 实 际 上 就 是MHC 类 基 因 及 其 抗 原 。 类 分 子 调 控 免 疫 应 答 的 机 制 尚 未 清 楚 ， 可 能 是不 同 类 分 子 与 抗 原 结 合 的 部 位 不 同 ， 因 此 递 呈 给 TH 细 胞 的 抗 原 表 位 也不 相 同 。2 MHC 限 定 性 识 别 当 抗 原 递 呈 向 免 疫 活 性 细 胞 递 呈 抗 原 时 ， 免 疫 活 性细 胞 在 识 别 特 异 性 抗 原 的 同 时 ， 必 须 识 别 递 呈 细 胞 的 MHC 抗 原 ， 这 种 机制 称 为 MHC 限 定 性 （ MHCrestriction） 。 CD4+

12、T 细 胞 必 须 识 别 类 分 子 的特 异 性 ， CD8+T 细 胞 必 须 识 别 类 分 子 的 特 异 性（ 三 ） MHC 与 疾 病 近 20 年 来 ， 已 发 现 50 余 种 人 类 疾 病 与 HLA 的 一 种 或 数 种 抗 原 相 关 ，例 如 某 些 传 染 病 和 自 身 免 疫 病 ， 强 直 性 脊 柱 炎 就 是 其 中 一 个 典 型 代 表 。 在美 国 白 人 中 ， 90 的 强 直 性 脊 柱 炎 患 者 为 HLA-B27， 而 正 常 人 HLA-B27仅 为 9 ， 表 明 HLA-B27 与 强 直 性 脊 柱 炎 的 发 生 呈 高

13、 度 相 关 。 需 要 指 出 的是 ， 这 种 “相 关 性 ”只 是 一 种 统 计 学 的 概 念 ， 并 不 表 明 两 者 之 间 有 绝 对 的 因 果关 系 ， 因 为 除 了 HLA 之 外 ， 其 它 基 因 及 许 多 未 知 的 环 境 因 素 都 可 能 影 响 疾病 的 发 生 。 HLA 与 某 疾 病 的 相 关 程 度 常 用 相 对 危 险 性 （ relativerisk， RR）表 示 ， 这 是 带 有 某 种 HLA 抗 原 的 人 群 发 生 某 种 疾 病 的 频 率 与 不 带 该 抗 原 的人 群 发 生 某 病 频 率 的 比 值 ， 其

14、公 式 为 ： RR 患 者 （ Ag+/Ag ） 对 照 （ Ag+/Ag ） RR 数 值 越 大 ， 表 示 某 病 与 该 抗 原 的 相 关 性 越 强 。 一 般 地 说 ， RR 值 大于 3 就 表 示 相 关 性 较 强 ； 但 是 如 果 某 抗 原 在 患 者 中 出 现 的 频 率 低 于 20 ，即 使 RR 值 很 大 ， 也 无 较 大 意 义 。 MHC 在 HLA 相 关 疾 病 中 的 作 用 机 制 目 前 尚 不 十 分 清 楚 ， 抗 原 决 定簇 选 择 （ determinantselection） 学 说 部 分 地 解 释 了 MHC 的 作

15、用 ： 某 些 自身 抗 原 的 抗 原 片 段 与 某 个 或 几 个 特 定 HLA 抗 原 的 结 合 力 比 与 其 它 HLA 分子 的 结 合 力 高 得 多 ， 因 此 带 有 该 特 异 性 HLA 分 子 的 个 体 较 易 针 对 此 抗 原 产生 MHC 限 制 性 的 免 疫 应 答 ， 引 起 自 身 免 疫 病 ； 某 些 HLA 分 子 与 病 原 体的 某 些 抗 原 相 同 （ 共 同 抗 原 ） ， 不 能 有 效 地 产 生 对 该 病 原 体 的 免 疫 应 答 ， 导致 机 体 对 该 病 原 体 所 致 的 感 染 性 疾 病 的 易 感 性 增 强

16、 。 虽 然 决 定 族 选 择 学 说 还未 得 到 证 实 ， 但 是 许 多 动 物 实 验 结 果 均 支 持 这 一 学 说 。 （ 四 ） MHC 与 法 医 学 HLA 是 体 内 最 复 杂 的 多 态 性 基 因 系 统 ， 其 表 现 型 数 以 亿 计 ， 两 个 无 血 缘 关系 的 个 体 很 难 具 有 完 全 相 同 的 HLA， 而 且 HLA 终 身 不 变 。 因 此 HLA 检 测至 少 具 有 两 方 面 的 意 义 ： 由 于 HLA 具 有 单 倍 型 遗 传 的 特 点 ， 每 个 子 代 均从 其 父 母 各 得 到 一 个 单 倍 型 ， 因

17、此 可 用 于 亲 子 关 系 鉴 定 。 如 用 分 子 生 物学 方 法 ， 尚 可 对 极 少 量 的 陈 旧 性 标 本 进 行 检 测 ， 在 法 医 学 上 可 用 于 凶 犯 身 份鉴 定 和 死 者 身 份 鉴 定 。 （ 五 ） MHC 与 人 类 学 研 究 不 同 民 族 的 种 族 起 源 等 人 类 学 研 究 可 从 多 方 面 进 行 ， 如 历 史 、 文 化 、 语言 、 体 质 和 基 因 等 ， 其 中 唯 基 因 受 外 界 环 境 的 影 响 最 小 ， 故 其 意 义 最 大 。 因为 HLA 的 基 因 连 锁 不 平 衡 ， 某 些 基 因 或

18、单 倍 型 在 不 同 种 族 或 地 区 人 群 的 频率 分 布 有 明 显 差 异 ， 故 在 人 类 学 研 究 中 可 为 探 讨 人 类 的 源 流 和 迁 移 提 供 有 用的 资 料 。 6.结 语MHC 分 子 是 机 体 识 别 自 我 和 非 我 的 标 志 性 分 子 。 从 进 化 的 角 度 来 看 ,多 细 胞 生 物 需 要 有 一 种 机 制 来 识 别 自 身 细 胞 及 辨 认 外 来 抗 原 ,并 以 某 种 方 式清 除 外 来 抗 原 。 有 关 外 来 抗 原 如 何 递 呈 、 效 应 细 胞 如 何 起 作 用 的 机 制 已 经 研究 得 较 为 清 楚 。但 是 随 着 器 官 移 植 特 别 是 骨 髓 移 植 在 医 学 中 的 应 用 、 基 因 工 程 疫 苗 在 治疗 肿 瘤 中 的 应 用 等 ,MHC 所 形 成 的 嵌 合 体 的 免 疫 识 别 就 变 得 非 常 复 杂 ,这 些还 有 待 更 深 入 的 研 究 。