1、第14章 固有免疫系统及其应答,固有免疫 是机体在长期进化过程中，逐渐建立起来的一系列针对致病菌等抗原的天然防御功能,又称非特异性免疫,固有免疫应答的参与成分,屏障细胞分子,皮肤黏膜屏障 血脑屏障 血胎屏障,物理、化学、微生物,吞噬细胞、NK、T、NKT、B1细胞,补体 细胞因子 防御素 溶菌酶 乙型溶素,组织屏障及其作用,皮肤黏膜屏障 物理屏障 化学屏障 微生物屏障 血脑屏障 血胎屏障,固有免疫细胞,吞噬细胞 中性粒细胞 单核吞噬细胞 树突状细胞DC 自然杀伤细胞NKNKTTB1细胞 肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞,Department of Microbiology & Immuno
2、logy 2006 MBS,吞噬细胞主要包括：1、中性粒细胞 2、单核吞噬细胞系统（MPS）,一、 吞噬细胞,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,中性粒细胞是存在于血循环中的小吞噬细胞。表达黏附分子，具有Fc受体、C3b受体，无特异性抗原受体。,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,表达MHC-/类分子和多种黏附分子。具有IgGFc受体、C3b受体和多种细胞因子受体（调理性受体） ，PRR模式识别受体（非调理性受体MR 、SR 、TLR等） ，无特异性抗原受体。,在非特异性
3、免疫应答中起吞噬、杀伤和消化病原微生物的作用；在特异性免疫应答的各个阶段也起重要作用。,巨噬细胞,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,1、 模式识别受体PRR（非调理性受体） 甘露糖受体 MR 清道夫受体 SR Toll样受体 TLR病原相关模式分子PAMP（LPS、肽聚糖、甘露糖、磷壁酸、葡聚糖、细菌DNA）2、调理性受体（CR、FcR） 3、细胞因子受体,巨噬细胞表面受体及其识别的配体,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,巨噬细胞的主要生物学功能,吞噬、清除和杀伤病原
4、体 参与并促进炎性反应 抗肿瘤作用 加工提呈抗原，启动特异性免疫应答 免疫调节作用,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,杀伤和清除病原体：在吞噬溶酶体内可通过氧依赖、氧非依赖系统发挥作用,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,吞噬细胞的氧依赖性杀菌系统吞噬细胞在吞噬异物之后出现有氧代谢活跃、 氧耗激增的现象包括： 反应性氧中间物（ROIs）； 反应性氮中间物（RNIs)两类作用
5、系统。,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,A. ROIs系统：是指在吞噬作用激发下，通过呼吸爆发，激活细胞膜上的还原型辅酶和还原型辅酶，使分子氧活化，生成超氧阴离子、游离羟基、过氧化氢和单态氧产生杀菌作用的系统。,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,B. RNIs系统：是指巨噬细胞活化后产生的诱导型一氧化氮合成酶，在还原型辅酶或四氢生物喋呤存在条件下，催化L-精氨酸与氧分子反应，生成胍氨酸和NO，产生杀菌系统。,Department of Microbiology &
6、Immunology 2006 MBS,Nitric Oxide Dependent Killing,Nitric Oxide,Nitric Oxide,吞噬细胞表达INOS（NO合成酶） L-精氨酸 + O2 胍氨酸 + NO NO + O2- ONOO,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,吞噬细胞氧非依赖性杀菌系统,指不需氧分子参与的杀菌系统 主要包括：1）酸性PH 2）溶菌酶（G+） 3）防御素（形成离子通道）,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,参与并促进炎性反应
7、,1、细胞因子：活化的巨噬细胞可产生TNF-、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）； 2、其它炎性介质：主要包括：前列腺素E、白三烯B4（LTB4）、血小板活化因子、磷脂酶和过氧化物等。,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,抗肿瘤作用, 与肿瘤细胞密切接触，通过膜融合，使胞内溶酶 体内容物直接转移到肿瘤细胞内，发挥杀瘤作用； 释放蛋白水解酶、溶细胞素和TNF-等细胞毒性物质，杀伤溶解肿瘤细胞； 在肿瘤特异性抗体参与下，通过ADCC效应杀伤肿 瘤细胞。,Department of Microbi
8、ology & Immunology 2006 MBS,加工提呈抗原、启动特异性免疫应答,M作为APC，在摄取病原微生物等抗原性异物后，将加工处理过的抗原及胞内抗原肽以抗原肽：MHC/类分子复合物的形式表达于细胞表面。CD4+初始T细胞或CD8+CTL细胞通过表面的TCR-CD3复合分子识别并结合后，可产生T细胞活化的第一信号。,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,（一 ）DC的表面标志：,（二） DC的来源： 来源于髓系和淋巴系,人D
9、C特异性表达 CD1a、CD11c及 CD83，此外还表达MHCII、CD80、 CD86、CD40、 CD44和CD54等,二、 树突状细胞,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,树突状细胞的生物学功能 加工提呈抗原、启动特异性免疫应答； 未成熟DC：摄取、加工Ag 成熟DC：提呈Ag，启动Ir 免疫调节：主要通过分泌多种细胞因子发挥作用（ IL-12、IL-10、IFN和TGF-等）,三、自然杀伤细胞 natural killer cells, NK,Department of Microbiology & Immunology
10、2006 MBS,目前将TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴样细胞鉴定为NK细胞,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,当IgG与靶细胞表面相应表位特异性结合后，可通过其Fc段与NK细胞表面CD16结合，而使NK细胞产生非特异性杀伤作用，即ADCC。,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,NK细胞杀伤靶细胞的作用机制,穿孔素/颗粒酶作用途径：Ca2+存在Fas与FasL作用途径：激活caspase8凋亡TNF-与TNFR-I作用途径：激活caspase8凋亡,体现N
11、K杀伤特点： 非特异性、连续杀伤、无MHC限制性,NK细胞活性的调节,NK细胞活性受其表面多种调节受体的调控 按照所识别配体的不同分为： 识别HLAI类分子的调节性受体 识别非HLAI类分子的调节性受体,识别HLA I类分子的NK细胞受体,按其功能可分活化性受体和抑制性受体 生理条件下，抑制性受体占主导地位，表现为NK细胞不能杀伤自身正常组织细胞 病理条件下，抑制性受体因其无配体结合而丧失负调控作用，活化性受体发挥作用，杀伤靶细胞,KIR（杀伤细胞Ig样受体）： KIR2D、KIR3D,按照分子结构将识别HLAI类分子NK细胞受体分为,Department of Microbiology &
12、Immunology 2006 MBS,KLR（杀伤细胞凝集素样受体）：CD94和NKG2家族成员组成,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,识别非HLA I类分子配体的杀伤活化受体NKG2D：表达于NK和T细胞表面,配体： MHC类相关的A/B分子（MICA/MICB） 主要表达于乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌和肺癌细胞表面,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,自然细胞毒性受体（natural cytotoxicity receptor，NCR）包括： NKp46和NKp3
13、0：表达于所有NK NKp44：活化NK细胞的特异性标志,Department of Microbiology & Immunology 2006 MBS,四、 NKT细胞表达：TCR-CD3和 NK1.1（CD56）分子识别CD1分子提呈的共有脂类和糖脂类Ag，不受MHC限制主要生物学功能： 细胞毒作用：穿孔素、FasL/Fas 免疫调节作用 寄生虫感染IL-4 Th2 IgE 病毒感染IFN-、IL-12 Th1,第三节 固有体液免疫分子及其作用,补体系统 细胞因子 抗菌肽及其酶类物质 防御素 溶菌酶 乙型溶素,细胞因子的作用,抗病毒 炎症抗肿瘤,IFN,血管扩张、细胞浸润、中性粒细胞生成
14、、急性期蛋白、发热,IFN,溶菌酶 裂解G+菌的细胞壁 在抗体、补体的帮助下裂解G-菌,乙型溶素 非酶性破坏裂解G+菌的细胞膜,防御素一组 小分子多肽可杀伤细菌、真菌、包膜病毒,第四节 固有免疫应答,固有免疫应答 是指体内固有免疫细胞和固有免疫分子识别、结合病原体及其产物或其他病原性异物后，被迅速活化，并产生相应生物学效应，从而将病原体等抗原性异物杀伤、清除的过程。,一、固有免疫应答的作用时相,瞬时固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段,04h4 96h96以后,屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子，菌少则愈,炎症加强（血管、细胞、血凝）、发热、急性期反应、B1、 NK、T、NK
15、T,M、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、迁入外周免疫器官诱导免疫应答,二、固有免疫应答的特点,（一）识别方式,通过PRR识别PAMP,模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）,病原相关分子模式（pathogen association molecular pattern，PAMP）,模式识别受体（PRR）,病原相关分子模式（PAMP）,固有免疫的识别受体 MR、SR、TLR等， 胚系基因编码 较少多样性， 识别病原体或宿主凋亡细胞表面的共有特定分子结构（PAMP）,PRR的配体， 广泛分布于病原微生物，是病原体或宿主凋亡细胞共有的保守的分子结构，如LPS、甘露糖残基、双链RNA、磷脂酰丝氨酸等， 不存在于正常宿主细胞表面，固有免疫细胞籍此区别自身与异己,（二）固有免疫细胞的应答特点,1. 通过PRR识别PAMP,2. 无克隆性扩增,3. 效应迅速,4. 无免疫记忆,三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,1. 启动,APC提呈抗原与表达B7,2. 影响类型,M诱导Th1分化，产生细胞免疫 NKT、肥大细胞诱导Th2，产生体液免疫,3. 协助效应,体液 细胞,Ab 补体、调理、ADCC,Th1 激活M,
