泊洛沙姆 407 水溶液的流变学性质.pdf

1、 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (2): 227-231 227 泊洛沙姆 407水溶液的流变学性质 胡 洁 1, 2 , 陈大为 1 , 全东琴 2*(1. 沈阳药科大学中药学院 , 辽宁 沈阳 110016; 2. 军事医学科学院毒物药物研究所 , 北京 100850) 摘要 : 本文对泊洛沙姆 407 (商品名为普朗尼克 F127) 进行了流变学性质的考察。通过剪切速率触变性实验、 温度敏感性实验和多次升温后表观黏度复原性实验得到了泊洛沙姆 407 各项流变学参数。结果表明 , 随着泊洛 沙姆 407水溶液浓度的提高 , 其由牛顿流体转变

2、为假 塑 性流体 , 触变性和 胶凝 温度 均逐渐降低 (15.25%泊洛沙姆 407可在 体温 下形成凝胶 )。本文为泊洛沙姆 407作 为 凝胶剂基 质的 应用 提 供 了 可 参考的流变学数 据 。 关键词 : 泊洛沙姆 407; 流变学 ; 温度敏感 中图分类号 : R943 文献标识码 : A 文章编号 : 0513-4870 (2011) 02-0227-05 Rheological properties of poloxamer 407 aqueous solutions HU Jie 1, 2 , CHEN Da-wei 1 , QUAN Dong-qin 2*(1. Scho

3、ol of Traditional Chinese Medicine, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China; 2. Institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China) Abstract: Rheological properties of poloxamer 407 (brand named Pluronic F127) were examined by cha

4、nging shear rate, temperature and the recovery properties of apparent viscosity after heating for several times. The results indicated that poloxamer 407 aqueous solution showed a Newtonian behavior at a low concentration while it might be a pseudoplastic fluid when the concentration reached a certa

5、in point. The thixotropy and the sol-gel transition temperature decreased with increasing the concentration (it could be an in situ gel at body temperature when the concentration of poloxamer 407 up to 15.25%). The results that obtained from the rheological data would be useful in the application of

6、 poloxamer 407 such as in situ gel preparation. Key words: poloxamer 407; rheology; thermosensitive 泊洛沙姆 (poloxamer) 是聚氧乙烯 -聚氧丙烯共 聚 物的 非专利 名 , 其商品名为普朗尼克 (Pluronic)。 美 国 药 典 28版共收载 了 5种不同规格 的泊洛沙姆 , 分 别 为 : poloxamer 124、 poloxamer 188、 poloxamer 237、 poloxamer 338、 poloxamer 407。泊洛沙姆 作 为 一种无 毒、 无刺激 性

7、的药 用辅料已被广泛应用于口服 、 注射 和 局部用 药物 制剂 中。泊洛沙姆 407 (poloxamer 407, Pluronic F127) 是 其 家族 中 最具潜力 的 成员之一 。泊 洛沙姆 407为 无臭 , 无味 , 白色 , 可自 由流 动 的 球状 颗粒 , 其 相 对 分子 质 量 为 9 840 14 600, 包括 70% 收稿日期 : 2010-09-03. *通 讯作者 Tel: 86-10-66931636, Fax: 86-10-68211656, E-mail: qdqwzb 的 聚氧乙烯 和 30% 的 聚氧丙烯 , 熔点 52 57 , 在 水、 乙

8、醇 (95%)、 异丙醇 中 易 溶。 近年来 , 泊洛沙姆 407在 药 剂 学中 应用日 益 广泛 , 可 归纳 为 以 下 几方面 : 泊洛沙姆 407可作 为 空间稳定 剂应用于 固 体 脂 质 纳米 粒 1 。 用 泊洛沙姆 407处理 的 聚 合 物 微 球 能 抑 制 免疫 球 蛋 白 IgG的 调理 作用 和 血浆蛋 白 的 吸附 , 可 避免微 球被白 细胞或单核细胞吞噬 , 降低 炎症反 应 , 并延长微 球在 血 液中的 停留时间 , 提高 疗效 2 。 泊 洛沙姆 407可作 为原 位 凝胶 的 基 质。 Qi等 3 将 泊洛沙 姆 407与 F68合 用 或单独使 用

9、 , 作 为原 位 凝胶 的 基 质。 Barichello等 4 将 泊洛沙姆 407与 多 种不 饱 和 脂肪酸 合 用 , 制 备 了 直肠给 药的 凝胶制剂 。 而将 泊洛沙姆 407 作 为 凝胶基 质的 应用 尤 为科研 工 作者 的 关 注 , 因此 228 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (2): 227-231 对泊洛沙姆 407的物 理化 学性质的 基 础 性研究 具 有 重要 的 意义 。 流变学 一 方面 通过剪切速率研究 材 料 的触变性 , 即测定 表观黏度随剪切速率的变 化 , 另 一 方面 通过 剪切 时间 研究

10、材 料 的触变性 即测定 表观黏度随剪切 时间 的变 化等 , 绘 制 曲线 , 分 析确定材 料 的性质。了 解 泊洛沙姆 407的流变性质 , 不 仅 为泊洛沙姆 407凝 胶制剂 的 制 备生产 提 供 了参考数 据 , 而且 对 含 泊洛 沙姆 407产 品的研 发 和质 量 控 制 也 十 分 有益 。 早 在 1984年 , Miller等 5 已 对泊洛沙姆的流变学性质进行 了研究 , 考察了 不同 浓度 poloxamer 238、 poloxamer 335、 poloxamer 403、 poloxamer 407在 5 、 15 、 25 或 35 的表观黏度 值 变 化

11、 , 指出 泊洛沙姆的表 观黏度 与 聚氧乙烯 /聚氧丙烯 的 比例 相 关 , 增加 其 比 例 , 有 利于 提高表观黏度 值 。 1994年 , Tung 6 又 对泊 洛沙姆 407水溶液的流变学性质进行了 探讨 , 指出 在 一 定 浓度 范围内 , 非 牛顿 指 数 (n) 与 稠 度 系 数 (k) 随 着温度的升高 分别 呈现递减 和 递增 的 趋势 , 即 温度 的提高 引起 触变性的 增强 、黏度的变大。泊洛沙姆 407低 温 下 为牛顿流体 , 高温 下 转 化 为 非 牛顿流体。 至今 为 止 国 内尚未见 对 此 较 为 系统 的研究报 道 。 本文考察了 0.10%

12、 40.00%的泊洛沙姆 407水溶液的 多项流变学参数 , 并以此 为 指标 , 对泊洛沙姆 407的 流变学 基 本性质进行了 较 为 全 面 的 探讨 。 材料与方法 仪器 同 轴圆筒 形 流变 仪 (DV- , 美国 Brookfield 公司 ); 恒 温水 浴箱 (TC-502, 美国 Brookfield公司 ); Rheocale V3.0 Bld46工 作 站 (美国 Brookfied公司 )。 药品与试剂 泊洛沙姆 407 (德 国 BASF公司 ), 纯 化 水 (自制 )。 样品的制备 精密称 定 不同 质 量 的泊洛沙姆 407 分别 溶 解 于一 定 量 的 纯

13、化 水中 , 制 得浓度为 0.10%、 0.50%、 1.00%、 2.00%、 5.00%、 10.00%、 15.25%、 16.00%, 16.69%、 18.00%、 20.00%、 25.00%、 30.00% 和 40.00% (wt%) 的 系列样 品溶液。 将 样 品 置 于 4 冰箱 中 冷藏 , 直 至 泊洛沙姆 407完全 溶 解 , 成 澄清透 明溶液。 泊洛沙姆 407水溶液的剪切速率触变性实验 表观黏度 -剪切速率 曲线测定 采 用同 轴圆筒 形 流变 仪配 以 SC4-14/SC4-21 号 转 子 和 小样 品 适配器 , 让样 品 在 选 定 温度 下 充

14、分 稳定 后 , 对 系列样 品进行 不同 温度 下 表观黏度 -剪切速率 曲线 的 测定 。 曲线测 定时 , 程序设 定 如 下 : 转数 从 40 r min 1 到 120 r min 1 , 在 每 一 转数 下 恒 定 旋 转 10 s后 , 测定 其表观黏度 值 (n = 3)。 测定 样 品 在形成 稳定 凝胶 后的 滞 后 圈 采 用同 轴圆筒 形 流变 仪配 以 SC4-14 转 子 和 小样 品 适配器 , 让样 品 在 选 定 温度 下 充 分 稳定 。 程序设 定 如 下 : 转数 从 40 125 40 r min 1 , 在 每 一 转数 下 恒 定 旋 转 10

15、 s 后 , 测定 其表观黏度 值 ( n = 3)。 泊洛沙姆 407水溶液的温度敏感性实验 采 用 同 轴圆筒 形 流变 仪配 以 SC4-14 转 子 和 小样 品 适配 器 , 对 系列样 品 在同一 转数、 旋 转 时间 下 进行表观黏 度 -温度 曲线 的 测定 。 曲线测定时 , 程序设 定 如 下 : 在不同 的升温 区 间 内 , 恒 温 10 min后 , 固定 转数为 60 r min 1 , 旋 转 10 s, 测定 表观黏度 值 。由 此测定 在 不同 温度 下 的表观黏度 , 得到表观黏度 -温度 曲线 。 泊洛沙姆 407水溶液多次升温后表观黏度复原 性实验 测定

16、 样 品 经 多次升温后其表观黏度随温度 变 化 的 曲线 。 将 选 定 样 品进行 一 次表观黏度 -温度 曲 线测定 后 , 置 于 4 冰箱内至完全 溶 胶 化 , 再 次 测定 其表观黏度 -温度 曲线 。 重 复 以 上步骤 得多次升温表 观黏度 -温度 曲线 。 结果 本文对 不同 浓度泊洛沙姆 407水溶液的流变学 性质进行了考察 , 其浓度 范围 为 0.10% 40.00%, 此 范围 基 本 满足 了各 种制剂用 泊洛沙姆 407所 需 浓度。 浓度为 30.00%以 上 的泊洛沙姆 407在 4 冰箱 中 仍 形成凝胶 , 实验中 主 要 对 25.00%以 下 的泊洛

17、沙姆 407 进行考察。 1 触变性实验结果 1.1 低浓度泊洛沙 姆 407水溶液的触变性 测定 了 0.10%、 0.50%、 1.00%、 5.00% 和 10.00% 在 25 、 37 和 45 的表观黏度 -剪切速率 曲线 。结果表明 表观黏度 均不 随剪切速率 而 变 化 (图 1)。 说 明 当 浓度 低于 10.00% 时 , 均 为牛顿流体 , 且 基 本 不具 备 温敏 性。 1.2 高浓度泊洛沙姆 407水溶液的触变性 根 据 预 试 验的结果 , 选 取 具 有 代 表性的 15.25%、 16.00%、 16.69%、 18.00% 和 20.00% 的 样 品进行

18、表观黏度 -剪 切速率 测定 , 分别 设 定 温度为 25 和 37 , 24 和 37 , 23 和 33 , 22 和 33 , 30 。 低 温 时 , 其 表观黏度 均不 随剪切速率的变 化而 变 化 , 说 明 在 此 胡 洁 等 : 泊洛沙姆 407水溶液的流变学性质 229 Figure 1 Apparent viscosity ( ) of poloxamer 407 aqueous solution (0.10% a; 5.00% b; 10.00% c) with indicated temperature as a function of stress rate (D)

19、. Temperature: ( ) 25 ; ( ) 37 ; ( ) 45 . ( n = 3) 温度 下 样 品为牛顿流体 (图 2A)。 在 高温 下 , 样 品 已 经 形成 了 凝胶 , 其表观黏度随着剪切速率的提高 而 降低 , 在 此 温度 下 样 品为假 塑 性流体 (图 2B)。 依 据 Ostwald-Dewaele方 程 的对数 形 式 7 : ln = ln k + (n 1) ln D 其中 n值 为 非 牛顿 指 数 , k为 稠 度 系 数。 计算 在不同 的剪切速率 ( D , s 1 ) 下 的表观黏度 ( , Pa s), 得 出 ln lnD曲线 , 线

20、 性 相 关 系 数 ( R ) 均 大 于 0.99, 通过 拟 合直线 的 斜 率和 截距 分别 求 得 试 样 溶液的 稠 度 系 数 k和黏性 指 数 n (表 1)。 n皆 小 于 1, 表明所考察的 溶液 均 为 非 牛顿流体 , 具 有 剪切 稀 化 的流变性质 , 当 n越 小 时 其 非 牛顿流体的性质 越显著 。观察其 具 体数 值 , 可 以 看 出 其 稠 度 系 数随着浓度的 增 大 而 变大 , 非 牛顿 指 数 也 随着浓度的 增 大 而 变大。由 此 可 以 得 出 泊 洛沙姆 407在 高温 形成凝胶 后 , 随着浓度的 增 大其 样 品黏度变大 , 非 牛顿

21、性质 降低 。 Table 1 Parameters of rheology and correlation coefficient at indicated concentration from studying on effect of stress rate on apparent viscosity. n = 3, x s Concentration /% Non-Newtonian index (n) Consistency coefficient (k) Correlation coefficient (R) 15.25 0.006 5 0.000 1 100.38 2.41 0.

22、999 7 16.00 0.051 3 0.001 1 116.61 2.15 1.000 0 16.69 0.113 6 0.001 7 143.91 1.89 1.000 0 18.00 0.120 6 0.000 9 173.96 1.56 1.000 0 20.00 0.123 4 0.001 9 235.97 3.67 0.999 8 1.3 滞后圈曲线测定结果 在 高浓度泊洛沙姆 407 水溶液的触变性实验的 基 础 上 , 进 一 步 对 15.25%, 16.00%, 16.69% 和 20.00% 的 样 品溶液进行 滞 后 圈 测 定 。 在 4种不同 浓度 条件 下 ,

23、随着剪切速率的 递增 和 递减 , 样 品的表观黏度变 化 趋势如图 3所 示 。由表 2 可 知 , 在 15.25% 浓度 下 , 经 过剪切 作用 , 样 品的表观 黏度明 显 降低 , 其剪切速率 -表观黏度 曲线 形成 较 明 显 的 滞 后 圈 , 表明 低 浓度 时 样 品 具 有 较 显著 的触变 性。随着浓度的升高 , 经 过 相同 的剪切 作用 , 样 品的 表观黏度 降 幅 趋减 , 剪切速率 -表观黏度 曲线也 没 有 明 显 的 滞 后 圈 , 说 明随着浓度的升高 , 样 品的触变性 减 弱 。 Figure 2 Apparent viscosity ( ) of

24、poloxamer 407 aqueous solution with indicated concentration as a function of stress rate (D ). A: Effect of stress rate on apparent viscosity at low temperature. ( ) 15.25%, 25 ; ( ) 16.00%, 24 ; ( ) 16.69%, 23 ; ( ) 18.00%, 22 . (n = 3); B: Effect of stress rate on apparent viscosity at high temper

25、ature. ( ) 15.25% 37 ; ( ) 16.00%, 37 ; ( ) 16.69%, 33 ; ( ) 18.00%, 33 ; ( ) 20.00%, 30 . ( n = 3) 230 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (2): 227-231 Table 2 Parameters of rheology and correlation coefficient at indicated concentration from studying on hysteresis of poloxamer 407 aqueous solu

26、tion. n = 3, x s Concentration/% T/ Stress rate Non-Newtonian index (n) Consistency coefficient (k) Correlation coefficient (R) 15.25 37 0.019 3 0.000 3 89.75 1.23 0.999 8 37 0.112 6 0.001 3 81.55 1.54 0.999 6 16.00 37 0.051 3 0.001 1 116.61 2.15 1.000 0 37 0.077 4 0.000 9 104.36 1.56 1.000 0 16.69

27、33 0.107 2 0.001 9 147.22 2.45 1.000 0 33 0.118 1 0.002 1 141.40 2.13 1.000 0 20.00 30 0.112 5 0.000 9 247.60 1.84 1.000 0 30 0.113 6 0.001 1 245.87 1.89 1.000 0 Figure 3 Hysteresis of poloxamer 407 aqueous solution. Concentration of poloxamer 407 aqueous solution: ( ) 15.25%, 37 ; ( ) 16.00%, 37 ;

28、( ) 16.69%, 33 ; ( ) 20.00%, 30 . ( n = 3) 2 温度敏感性曲线的测定结果 在 对 系列样 品进行表观黏度 -温度 曲线测 试 的过 程 中 , 浓度为 10.00% 以 下 的 样 品 基 本 不具 备 温敏性 , 在 整个 升温 区 间 内 其黏度 值 变 化 很 小 , 均 保持 低 黏度。 但 浓度为 15.25%、 16.00%、 16.69%、 18.00%、 20.00% 和 25.00% 的 样 品 均具 有 显著 的温敏 特 性 (图 4), 浓度 为 30.00% 的 样 品 在 4 冰箱 中 冷藏 黏度 仍较 大 , 由 于 流变

29、仪 条件限 制无 法 进行实验。结果 证 明 , 黏度随温 度的升高 而 升高 , 相 变温度随着浓度的 增加 而 降低 。 其黏度 最 高 值 随着浓度的 增加 而 急剧 上 升 , 如 15.25% 的 样 品 最 高黏度 值 为 4.08 Pa s, 16.69% 和 20.00% 的 最 高黏度 分别 为 9.02和 15.21 Pa s。 值 得 一 提的 是 , 对 于 15.25% 的泊洛沙姆 407样 品 , 在 30 以 下 黏度 都 保持 在 0.20 Pa s以 下 ; 而 在 31 36 时 , 黏度 急剧 上 升 ; 到 37 时 , 已形成 稳定 凝胶 , 黏度 值

30、 为 3.95 Pa s。 此 浓度 样 品 在 室外 较 高温度 下 仍 保持 溶 胶状 态 , 在 体温 下 能 形成凝胶 , 故 较适 合 作 为原 位 凝胶 的 材 料 。 3 泊洛沙姆 407水溶液多次升温后表观黏度复原性 结果 对 16.69% 的 样 品进行多次升温 , 测定 其表观黏 度 -温度 曲线 , 可 以 看 出 , 升温后 材 料 的表观黏度 恢 复性 良好 , 推断 升温对 材 料 的性质 影响 并 不 大 , 当 给 以 足 够 低 的温度和 充 分 的 平衡 时间 后 , 材 料 的表观 黏度 是可 以 恢 复的 (图 5)。 Figure 4 Apparent

31、 viscosity ( ) of poloxamer 407 aqueous solution with indicated concentration as a function of temperature (T). Concentration of poloxamer 407 aqueous solution: ( ) 15.25%; ( ) 16.00%; ( ) 16.69%; ( ) 18.00%; ( ) 20.00%; ( ) 25.00%. Stress rate: 24 s 1 ; Constant temperature time: 10 min Figure 5 Ap

32、parent viscosity ( ) of 16.69% poloxamer 407 aqueous solution with indicated times of heating as a function of temperature (T). The times of heating: ( ) 1st heating; ( ) 2nd heating; ( ) 3rd heating; ( ) 4th heating. Stress rate: 24 s 1 ; Constant temperature time: 10 min 胡 洁 等 : 泊洛沙姆 407水溶液的流变学性质

33、231 讨论 在 对 10.00% 以 下低 浓度的泊洛沙姆 407水溶液 进行剪切速率触变性实验 时发 现 : 浓度 在 0.10% 10.00%, 样 品的黏度 增加较 慢 。 在 37 、浓度 0.10% 时 黏度 约 为 1 10 3Pa s, 10.00% 时 黏度 约 为 3 10 3Pa s。泊洛沙姆 407的浓度 增加 了 100倍 , 其黏度 值 却只 增加 了 3倍 。 证 明 在 10.00% 以 下 浓度 时 , 样 品 的黏度 并 不 随泊洛沙姆 407 加 入 量同 比增加 , 浓度 对泊洛沙姆 407黏度的 影响 较小 。 此时 黏度 并 不是 影 响 泊洛沙姆

34、407在制剂 中 作用 的 主 要因 素 。 当 浓度提 高到 10.00% 以 上 时 , 在 温度敏感性实验中 发 现 : 最 高黏度 值 却 随着浓度的 增加 急剧 变大 , 如图 4所 示 。 Edsman 等 8 也 指出 此时 胶凝 温度随着泊洛沙姆 407 溶液浓度的 增加 而 降低 。 当 浓度为 15.25%的泊洛沙 姆 407虽然 满足 了 30 以 下低 黏度溶液 状 态 (30 , 0.21 Pa s), 体温 下 显示 凝胶状 态 (37 , 3.95 Pa s), 但 其 缓释 效 果 并 不 理 想 9 。所 以 15.25%的泊洛沙姆 407 虽 从 胶凝 温度

35、 上 考 虑 满足 了温度敏感 型 凝胶 的 条件 , 但 由 于 浓度 较 低 , 释放 较 快 , 一 般 可 通过 添 加 泊洛沙姆 188 9 、 角叉 胶 10 、 透 明质 酸 11 等 辅料 延 缓 其 释放 。 另 一 方面 , 随着泊洛沙姆 407 的浓度 增加 , 胶 束 的 形成 数 量 增加 , 这 使 药物 扩散 的水性通 道 延长 , 曲 折 度变大 , 其 扩散 速度 逐渐 减小 , 释放 变 慢 9 , 但 此时 低 温 条件 下 的黏度 亦显著 增加 (20.00%, 25 , 13.68 Pa s), 因此 对泊洛沙姆 407成 为 理 想 的原 位 凝 胶

36、基 质的研究 还 值 得 深入 探讨 。 在 温度敏感性实验中 发 现 : 浓度为 10.00% 以 上 的泊洛沙姆 407水溶液 , 黏度随温度的升高 而 增 大 , 但 是在形成凝胶 、黏度 稳定 后 , 又 随着温度的升高 而 降低 , Spancake等 12 也发 现 了 此 现 象 。 这 可 能与 过高 温度 导致 凝胶 结 构 的变 化有关 , 但 具 体原 因 仍需 进 一 步讨 论 。 而 对 于 10.00% 以 下 的 低 浓度 样 品 却 与 其 截然 相 反 , 高温 下 的黏度 要 小 于低 温 下 的黏度 , 可 能 是 因 为 样 品 在 极稀 浓度 时 ,

37、分子之 间 为 几 乎 无相 互 作用 的牛顿流体。 根 据 Arrhenius公 式两边取 自 然 对 数得 13 : RT E A+ =ln ln hE为流 动 活 化能 , 主 要 依 赖 于 高 分子 的 分子 结 构 和 分 子量 大 小 , T为温度 , R为 气 体 常 数 , A为 频 率 因 子 与 物质本 身 性质 有关 。 可 以 看 出 温度 与 黏度 成 反 比 , 温 度 越 高 时 黏度 越 低 。 在低 浓度 时 黏度的温度 依 赖 性 符 合 其 规 律 。 本文通过对 不同 浓度泊洛沙姆 407 水溶液各项 流变学参数的 测定 , 为泊洛沙姆 407作 为

38、凝胶基 质 等 的研究提 供 了 依 据 。 References 1 Moghimi SM, Hunter AC. Poloxamers and poloxamines in nanoparticle engineeringand experimental medicine J. Trends Biotechnol, 2000, 18: 412 420. 2 Jackson JK, Springate CM, Hunter WL, et al. Neutrophil activation by plasma opsonized polymeric microspheres: inhibito

39、ry effect of Pluronic F127 J. Biomaterials, 2000, 21: 1483 1491. 3 Qi HY, Chen WW, Huang CY, et al. Development of a poloxamer analogs/carbopol-based in situ gelling and muco- adhesive ophthalmic delivery system for puerarin J. Int J Pharm, 2007, 337: 178 187. 4 Barichello JM, Morishita M, Takayama

40、K, et al. Enhanced rectal absorption of insulin-loaded Pluronic F127 gels containing unsaturated fatty acids J. Int J Pharm, 1999, 183: 125 132. 5 Miller SC, Drabik BR. Rheological properties of poloxamer vehicles J. Int J Pharm, 1984, 18: 269 276. 6 Tung IC. Rheological behavior of poloxamer 407 aq

41、ueous solutions during sol-gel and dehydration processes J. Int J Pharm, 1994, 107: 85 90. 7 Channam MT, Esmail MN. Rheological properties of carboxymethyl cellulose J. Appl Polym Sci, 1997, 64: 289 301. 8 Edsman K, Carlfors J, Petersson R, et al. Rheological evaluation of poloxamer as an in situ ge

42、l for ophthalmic use J. Eur J Pharm Sci, 1998, 6 :105 112. 9 Wei G, Lu WY, Zheng JM, et al. Diffusion behaviors of drugs in thermosensitive in situ gels J. Acta Pharm Sin (药学学 报 ), 2004, 39: 232 235. 10 Liu Y, Zhu YY, Lu WY, et al. Effect of carrageenan on poloxamer-based in situ gel for vaginal use

43、: improved in vitro and in vivo sustained-release properties J. Eur J Pharm Sci, 2009, 37: 306 312. 11 Mayol L, Quaglia F, Borzacchiello A, et al. A novel poloxamers/hyaluronic acid in situ forming hydrogel for drug delivery: rheological, mucoadhesive and in vitro release properties J. Eur J Pharm B

44、iopharm, 2008, 70: 199 206. 12 Spancake CW, Kildsig DO, Mitra AK. Thermorheologic properties of aqueous solutions and gels of Tetronic 1508 J. Pharm Res, 1991, 8: 349 349. 13 Shi TJ, Wu DF. The Effect of Temperature upon Viscosity M/ Yang J, Cheng SZ. The Basic Rheology of Polymer (高 分子 流变学 基 础 ). Beijing: Chemical Industry Press, 2009: 69.