1、中医多途径给药对重型肝炎肠粘膜屏障功能改善及临床疗效的研究河南省中医院消化内科（河南 郑州 450002）张广玉 张玉峰 党中勤摘要 目的：探讨中医多途径给药对重型肝炎肠粘膜屏障功能的改善及临床疗效。方法：60 例重型肝炎随机分为治疗组及对照组，对照组常规治疗，治疗组在常规治疗基础上进行中医多途径治疗，入院当天及疗程结束采血检测二胺氧化酶(DAO)、内毒素(endotoxin，ET)、肿瘤坏死因子(TNF) 、一氧化氮(NO)的浓度及肝功能。并用带特殊电化学检测器的高压液相色谱法(HPLC)检测尿中乳果糖与甘露醇排泄率比值。结果：同对照组相比较，治疗组尿中乳果糖与甘露醇排泄率比值明显降低(P0
2、.01)；血中ET、NO、TNF、DAO 的水平显著降低(P0.01)。结论：中医多途径给药可显著改善重型肝炎肠粘膜屏障，降低肠粘膜通透性，降低内毒素血症，阻断炎性因子释放，改善肝功能，防止严重并发症的发生，从而明显提高救治率，减低死亡率。关键词 重型肝炎/中医药疗法 肠粘膜通透性/ 药物作用 多途径给药严重感染、创伤等应激情况下，肠粘膜屏障功能受到损伤和破坏，可使肠内大量细菌、内毒素经门静脉和淋巴系统侵入体循环，造成肠源性感染和内毒素血症，并在一定条件下激发细胞因子和其他炎性介质的连锁反应，引起全身各器官的损害 1。重型肝炎(简称重肝)病情严重，病势凶险，并发症多，治疗难度大，病死率高。近年
3、来我们采用中医通里攻下法为主的中西医结合治疗重型肝炎 60 例，并应用双糖探针法测定重型肝炎病人肠粘膜通透性，观察重型肝炎病人肠粘膜屏障损伤及其所引起内毒素血症和炎症细胞因子的变化，现报道如下。1资料与方法1.1 一般资料选取 2006 年 8 月2008 年 8 月于我院住院的符合 2000 年西安会议修订的重型肝炎诊断标准 2的重型肝炎患者 60 例，将其按入院先后随机分成两组，治疗组 36 例，男 28 例，女8 例，年龄 1868 岁，平均 38.5 岁，病程 7 d8.5 年，平均病程 3.3 年，其中亚急性 6 例，慢性 30 例；对照组 24 例，男 19 例，女 5 例，年龄
4、22-71 岁，平均 36.2 岁，病程 5 d10.5年，平均病程 4.3 年，其中亚急性 5 例，慢性 19 例。两组患者的性别、年龄、病程、分型等一般情况具有均衡性。1.2 治疗方法入院后当日留取静脉血查肝功能、血凝四项。口服乳果糖、甘露醇混合液 50ml(含乳果糖 10g，甘露醇 5g)，留取口服糖探针后 6h 尿液，计量后取 20ml 防腐保存。对照组患者给予维生素 K1、促肝细胞生长素、甘利欣、还原型谷胱甘肽、门冬氨酸钾镁针、苦黄、白蛋白和/ 或新鲜血浆等常规支持治疗；治疗组患者在常规治疗的基础上，加用中医多途径序贯给药：退黄灌肠液，每次 200ml，每日 1 次，高位（25cm)
5、保留灌肠。茵虎汤口服，2 次/日。疗程为 4 周，2 周后查静脉血肝功能、血凝四项，口服乳果糖、甘露醇混合液 50ml(含乳果糖 10g，甘露醇 5g)，留取口服糖探针后 6h 尿液，计量后取 20ml 防腐保存。1.3 仪器及试剂高效液相色谱分析仪(ESA 公司产品)；乳果糖、甘露醇、阴阳离子树脂均为 Fluca 公司产品；尸胺氧化酶、二胺氧化酶(Diamine oxidase，DAO)、过氧化物酶、抗坏血酸氧化酶、DA-67 均为 Wako 公司产品。1.4 血液标本检测指标血浆内毒素(endotoxin ，ET)：鲎试剂偶氮基质显色法定量检测；血清一氧化氮(nitric oxide，NO
6、)：硝酸还原酶法；血清肿瘤坏死因子 (tumor necrosisfactor alpha，TNA ) ：放免法；血清二胺氧化酶：比色法 3。1.5 尿中乳果糖与甘露醇排泄率比值 L/M带特殊电化学检测器的高效液相色谱法(HPLC-PED) 4标本预处理：取待检尿液 5ml，离心 10min(5000r/min)，取上清液，用 “煮沸醋酸法 ”去除蛋白。取离心后上清液 1ml 加入1g 阴阳离子树脂中过滤以去除离子，滤液又用孔径为 0.22m 的滤膜过滤，将滤液上机进行 HPLC 检测。 标准液的制备：用去离子水将甘露醇标准品配成 125g/ml 的浓度，然后等比稀释成 1/2、1/4、1/8
7、、1/16、1/32。同样用去离子水将乳果糖标准品配成 12.5mg/l 的浓度，然后等比稀释成 1/2、1/4、1/8、1/16、1/32。 高压液相色谱法(HPLC)分析：通过HPLC 电脑定量取 25l 预处理之滤液及标准液同时进入到色谱柱。计算方法：用CoulArray for Windows 软件对色谱图进行处理，测得峰面积并建立乳果糖和甘露醇的标准计算公式。根据标准曲线公式算出标本中甘露醇和乳果糖浓度，得出浓度后与摄入量相除而得出排泄率。甘露醇标准曲线公式：Y=2.64 10-4X+3.934 乳果糖标准曲线公式：Y=0.22 10-4X+0.26(X 代表面积，Y 代表浓度)1.
8、6 统计学处理所得数据以 xs 表示，并采用 SPSS10.0 统计软件行方差分析及 t 检验。2 结果2.1 肠粘膜通透性 从表 1 中可见， 治疗组尿中乳果糖与甘露醇排泄率比值低于对照组，差异有统计学意义。表 1 尿中乳果糖与甘露醇排泄率比值和血清二胺氧化酶浓度(XS)组别 尿中乳果糖与甘露醇比值（L/M ） 二氨氧化酶（U/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 0.13560.0213 0.04960.0109 9.7322.175 3.5101.293对照组 0.12990.0142 0.08990.0238 9.2631.017 7.7822.364P0.01 VS 对照组2.2
9、 血清二胺氧化酶活性从表 1 中可见，治疗组二胺氧化酶浓度低于对照组，差异有统计学意义。2.3 血浆内毒素及血清肿瘤坏死因子、一氧化氮活性由表 2 可见，治疗组血浆内毒素及血清肿瘤坏死因子、一氧化氮的浓度低于对照组，差异有统计学意义。表 2 各组血清肿瘤坏死因子、一氧化氮及血浆内毒素的浓度(XS)组别 内毒素（Eu/ml） 肿瘤坏死因子（ ng/ml） 一氧化氮（umol/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 0.4530.133 0.0980.02182.3520.3400.8240.275133.3328.1248.6712.43对照组 0.4280.099 0.37
10、00.0825 2.5810.679 1.8950.575 124.7819.59 105.1522.08P0.01 VS 对照组2.4 肝功能比较表 3 可见，与对照组比较治疗组肝功能改善明显，差异有统计学意义。表 3 两组治疗前后肝功能比较组别 TBIL(umol/L) ALT(U/L) ALB(g/L) PTA(%)治疗组 疗前 365.267.1 419.3147.8 31.85.7 28.66.9疗后 105.746.3 63.715.2 40.45.8 71.913.4对照组 疗前 359.149.8 403.3176.0 32.74.6 29.14.3疗后 176.255.9 9
11、8.531.3 34.63.8 40.811. 5P0.05 VS 对照组 P0.01 VS 对照组2.5 两组并发症及死亡率比较表 4 可见，与对照组比较治疗组并发症及死亡率降低明显，差异有统计学意义。表 4 两组并发症及死亡率比较组别 肝肾综合征（例） 肝性脑病（例） 消化道出血 （例） 死亡（例）治疗组（36） 5 1 1 6对照组（24） 7 4 6 9P0.01 VS 对照组3 讨论近年来，肠源性内毒素血症(intestinal originated endotoxemia，IETM)与重型肝炎的关系日益受到重视，慢性重型肝炎的肠源性内毒素血症发生率高达 84%，与重型肝炎时肠道微生
12、物易位、肠道黏膜屏障损害和肠道菌群失调密切相关。有学者通过实验发现，抑制枯否细胞功能发生肠源性内毒素血症时，可诱发黄疸、出血、肾功能衰竭与肝性昏迷等肝功能衰竭综合征，提出内毒素是重症肝病发展为肝功能衰竭的重要诱因的“肠源性内毒素血症假说” 。目前认为肠粘膜通透性增高是内毒素血症的重要原因，肠粘膜通透性增高，是机体肠粘膜屏障功能受损的重要表现，而肠粘膜屏障功能的丧失，破坏了机体内环境的稳定，给肠腔内细菌移位以可乘之机。在肠粘膜形态学出现明显变化之前，肠粘膜通透性增高已经发生，故肠粘膜通透性增高可反映早期肠粘膜屏障的损伤。中医学认为，重型肝炎属“瘟黄” 、 “血证” 、 “臌胀” 、 “昏迷”等病
13、范畴，多因湿热结痰，淤毒蕴结，毒火攻心，以致气机阻滞，三焦不通，水气内聚，出现热毒炽盛，弥漫三焦，侵犯肝、胆、脾、胃，内窜心包，扰乱神明，迫血动血，故昏迷、出血、腹水、黄疸为主要见症。中医在重肝的治疗上，依据重肝主要病机特点，从卫气营血和脏腑辨证入手，在综合治疗的基础上，积极采用中西医结合治疗，取得一定疗效。通里攻下法是中医治疗体系中的一个重要法则，在治疗多脏器衰竭上有良好疗效 5。本研究以双糖探针法测定重型肝炎病人肠粘膜通透性，结果显示在重型肝炎时肠粘膜通透性明显增高，血中内毒素、肿瘤坏死因子、一氧化氮水平也明显增高。肠道中的细菌和内毒素都能侵入体内形成肠源内毒素血症。内毒素血症又能反过来进
14、一步增加肠粘膜通透性，促使肠道中的细菌和内毒素不断侵入体内形成恶性循环 6。另外内毒素能够激活体内多种炎症介质如肿瘤坏死因子、一氧化氮，通过后者的作用加重肠粘膜的损伤，肠粘膜屏障功能进一步削弱，肠粘膜通透性进一步增高。DAO 是人类和所有哺乳动物肠粘膜上皮层绒毛细胞中具有高度活性的细胞内酶 7。肠粘膜和外周血中 DAO 活性能可靠地反映肠上皮细胞成熟度和完整性，其变化可反映肠粘膜屏障的功能状态 8。本实验研究证明， 重型肝炎患者发病初期血清 DAO 升高，并与血中内毒素及肿瘤坏死因子水平正相关，反映患者正处于肠粘膜破坏期，大量 DAO 入血。本研究显示，在重型肝炎患者中，肠粘膜屏障受损，肠粘膜
15、通透性增高。内毒素、一氧化氮、肿瘤坏死因子单独或协同参与肠粘膜屏障的损害。二胺氧化酶可反映肠道粘膜的完整性。本研究结果显示，在常规治疗的基础上配合中药及灌肠可明显改善肠粘膜的通透性，降低内毒素血症，阻断炎性因子释放，防止严重并发症的发生，从而明显提高救治率，减低死亡率。我们在应用中未见明显不良反应，此疗法简单易行，适宜于基层医院临床应用。参考文献：1Wilmore DW，Smith RJ，ODwyer ，etThe gut：a central organ af-ter surgical stressJSurgery，1988， 918:9172病毒性肝炎防治方案.中华医学会传染病与寄生虫学分会
16、，肝病学分会联合修订，2000， （西安）3Kenji Takagi，Makoto Nakao，Yozo Ogura，etSensitive colorimet-ric assay of serum diamine oxidaseJClin Chim Acta ，1994，226:67-754刘跃武，王文涛，邓高月，等应用乳果糖和甘露醇进行肠粘膜通透性研究J中国临床营养杂志，1996，4(4)：156-1595党中勤，武西芳，吴秀霞中医多途径给药为主治疗重型肝炎 46 例分析J中医药学刊，2003，21(1) ：152-160 6马利，肖光夏，黎螯，等内毒素与肠源性感染J第二军医大学学报，19
17、90，12：21-237Thompson JS，Luk GDThe effect of the route of nutrient deliveryon gut structures and diamine oxidase levelsJ JP E N，1987，11：28-328Luk GD，Bayless TM，Baylin SBPlasma postheparin diamine oxidaseJJ Clin Invest，1983 ，71：1308-1315 第一作者简介：张广玉，男，1968 年 7 月出生，医学硕士，主治医师。研究方向：病毒性肝炎的临床研究。通讯作者：张广玉联系方式：0371-60905753（办） 手机：15936223631邮箱：特此声明：由医好健康网 http:/ 精心挑选提供 祝大家圣诞快乐！本文档来自互联网，版权所有者为原作者.
