1、2016 年第 35 卷第 1 期 CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS 227 化 工 进 展甜味剂三氯蔗糖合成法的最新进展 吴 红英 ，鲍宗 必， 张治国 ，任 其龙， 邢华 斌，杨 亦文 （浙江 大学化学工程 与生物工程学 院，生物质化 工教育部重点 实验室，浙江 杭州 310027 ） 摘要：随着生活质量的提高，人们对于高质量且高安全的食品添加剂的需求日益增长，三氯蔗糖是最理想的人 工甜味剂，具有非营养、低热量、高甜度、高安全性和风味好等特点，所以三氯蔗糖合成法的研究十分必要。 本文主要介绍了三氯蔗糖各合成法的国内外最新研究进展，并综合评
2、价了各合成法，认为全基团保护法合成步 骤太过繁锁；单基团保护法中的乙酸酐法和原乙酸三甲酯法仍存在一定缺陷，但有机锡法合成步骤少，有机锡 可回收再利用，是目前最适宜于工业化的合成方法；而酶法，特别是蔗糖法，由于其环保和高选择性而被认为 是未 来最有潜力的 合成法；同时 一些新的合成 法，如三氯蔗 糖-6-酯 的酶水 解等，均值得 进一步的研究 。本文最 后展望 了未来的研究 趋势并提出发 展建议。 关键词：三氯蔗糖； 甜味剂；全基 团保护法；单 基团保护法； 酶-化 学联合法 中图分类号：TS 264.9 ；TS 24 文献标志码：A 文章编号：1000 6613 （2016 ）010227 1
3、2 DOI：10.16085/j.issn.1000-6613.2016.01.031 Progress in synthesis of food sweetener sucralose WU Hongying ，BAO Zongbi ，ZHANG Zhiguo ，REN Qilong ，XING Huabin ，YANG Yiwen （Key Laboratory of Biomass Chemical Engineering of Ministry of Education ，College of Chemical and Biological Engineering ，Zhejiang
4、University ，Hangzhou 310027 ，Zhejiang ，China ） Abstract ：With the improvement of life quality ，there has been an increasing demand on high quality and high safety food sweeteners. Sucralose is exactly such an ideal artificial sweetener ，which has the features of non-nutritive ，low-calorie ，high swee
5、tness ，high safety ，and good flavor. Therefore ，it is extremely necessary to study the synthetic methods of sucralose. This paper mainly summarizes the recent progress in the synthetic methods of sucralose ，and comprehensive evaluation is given. It is concluded that ，while the omni-group protection
6、method contains too many synthetic steps and the mono-group protection method of the acetic anhydride method and trimethyl orthoacetate method are still in development, the organotin method has fewer synthetic steps and the organotin can be recycled ， therefore it is considered to be the most applic
7、able in industrial production so far. On the other hand ， chemical-enzyme synthetic method ，especially the sucrose method ，is believed to be the most promising one in the future due to its environment friendly and high selectivity aspect. In addition ， there are some other synthetic methods ， such a
8、s enzymatic hydrolysis of sucralose-6-ester ， etc. ， worthy of further research. Finally ， the research trends are also discussed and several development suggestions are proposed. Key words ：sucralose; sweetener; omni-group protection method; mono-group protection method; chemical- enzyme synthetic
9、method 收稿日期：2015-05-04；修改日期：2015-06-12。 基金项目：国家自然科学基金（21222601 ） 、教育部新世纪优秀人才 支持计划（NCET-13-0524 ）和浙江省重点科技创新团队计划 （2011R50002 ）项目 。 综述与专论 第一作者：吴红英（1989 ） ，女，硕士研究生。联系人：杨亦文， 教授， 研究方 向为 天然产 物的分 离与 生产。E-mail ceywyangzju.edu. cn 。 化 工 进 展 2016 年第 35 卷 228 甜味剂 是指 赋予食 品或 饲料以 甜味 的食品 添加 剂，根 据它 们的来 源， 可以分 为天 然甜味
10、 剂和 人工 甜味 剂两 类 。 天然 甜味 剂， 如 蔗糖、 葡萄 糖、 乳 糖、 果糖 和 D-木糖 等， 风味 好， 但其 低甜 度和 高热 值带 给消费 者罹 患糖尿 病、 心血管 疾病 、肥胖 和龋 齿等 疾病的 风险 。人工 甜味 剂，如 糖精 、甜蜜 素、 阿力 甜-K、 甜菊糖 和阿 斯巴甜 等， 甜度 高， 但安 全性 低、 风 味不 好以及 使用 范围受 限。 此外 ， 消费 趋势 显 示， 消费者 对高 安全性 和高 质量食 品添 加剂的 需求 量日 益增加 。因 此，人 工甜 味剂， 特别 是低热 值、 非营 养性和 高甜 度的人 工甜 味剂的 开发 显得尤 为重 要。
11、 三氯蔗 糖是 人工甜 味剂 中最完 美和 最具竞 争力 的甜 味剂， 它具 有高甜 度、 风味好 、非 营养性 、贮 存期 长、低 热值 以及安 全性 高等优 良性 能。三 氯蔗 糖由 蔗糖 4- ， 1 - 和 6 -位羟 基被 氯代 而来 ， 由 英国 伦敦大 学教授 Leslie Hough 和 Tate & Lyle 公司在 1976 年合 作研 发 成功 1 ，于 1988 年投 入市场 。 到目 前为 止，已 经有 80 多个 国家 批准使 用三 氯蔗糖 。三 氯 蔗糖已成为高甜度甜味剂最高水平和发展方向的 代表 。 1 三氯蔗糖基本性质 1.1 三氯蔗糖结构 三 氯蔗 糖， 一
12、 种取 代二糖 ， 化 学名为 4 ， 1 ， 6 - 三氯-4 ，1 ，6 -三脱 氧半乳 蔗糖 （图 1 ） ，是 一种强 力 食品 甜味剂 ，商 品名 Splenda ，简 称 TGS 。 图 1 三氯 蔗糖 结构 式 11.2 三氯蔗糖应用特点 物化性 质： 三氯蔗 糖易 溶于水 、甲 醇和乙 醇， 而 其他 人工甜 味剂 如阿斯 巴甜 、 糖精 和阿 力甜-K 则 微溶于 甲醇 或乙醇 ，这 就意味 着三 氯蔗糖 既可 用于 水性食 品和 饮料， 也可 用于酒 精饮 料。三 氯蔗 糖溶 液的表 面张 力小， 因而 添加三 氯蔗 糖于碳 酸饮 料中 不 会形 成过多 泡沫 。 功能特
13、点： 作为强 力甜 味剂， 其单 位质量 甜度 为蔗 糖的 600 800 倍。 且三 氯蔗 糖相对 于蔗 糖、 糖 精、 阿力 甜-K 和 阿斯 巴甜 的感 官特性 ，在 苦后味 、 酸味、 甜味 、体积 感、 甜后味 和非 甜后味 方面 ，三 氯 蔗糖 是最接 近蔗 糖的口 感和 风味的 甜味 剂。 此外 ， 三氯蔗 糖除 了与食 品和 饮料具 有高 度兼容 性外 ，与 其 他甜 味剂也 具兼 容性。 稳定 性： 三 氯蔗 糖在宽 pH 值和 高温 下均 具有 高稳定性。HUTCHINSON 等 2 研究发现，分 别在 pH 值 3 、5 、7，温 度 100条 件下 放 置 1h，三 氯
14、 蔗 糖含 量都 仍 高达 98% 。 同时， 三氯 蔗糖 不会 与 任何 食品和 饮料 中的佐 料反 应。三 氯蔗 糖在 180 下 烘 烤 25min ，其 放射 性图谱 显示 烘烤后 的分 布和含 量 与烘烤 前一 致，进 一步 证明了 三氯 蔗糖在 受热 条件 下 基本 无降解 和反 应发生 。 生物特 性： 采用放 射性 标记法 追踪 三氯蔗 糖的 代 谢路 径 ， 研究 表明 ， 三氯蔗 糖并 无生物 积累 性 3 ， 大部 分的 三 氯蔗 糖 （接 近 85% ） 是 不被 人体 所 吸收 的，以 粪便 的形式 排出 ，所以 ，三 氯蔗糖 在人 体内 基 本上 是生物 惰性 的
15、4 。另 外， 三氯蔗 糖不 为龋齿 细 菌所 利用， 从而 无导致 龋齿 的潜在 风险 5 。 然而， 一些 近期的 研究 发现， 三氯 蔗糖并 非完 全的生 物惰 性。它 可能 改变控 制药 物生物 利用 度的 代谢酶的表达 6 ，且 可能打 破胃 肠内有 益菌 和有害 菌的 平衡。 除了 85%的三 氯蔗 糖以粪 便形 式保持 不 变地 被排 出 外， 另外 15%的 踪迹 仍未被 人们 所知 7 。 安全性 ：基 于大量 的安 全性研 究， 三氯蔗 糖的 安 全性 已被世 界各 地的公 共卫 生组织 所认 可。 然而 ， 绝对的 安全 并不能 保证 ，这是 因为 三氯蔗 糖被 发现 对
16、 DNA 有潜在 的损 害性 8 ， 且 在烘 烤过程 中会 产生 氯丙 醇 9 一 种潜 在的有 毒化 合物 7 。 2 三氯蔗糖合成方法 合成三 氯蔗 糖的大 体过 程包括 酰化 、氯代 、脱 酰基和 纯化 等步骤 。氯 代蔗糖 涉及 选择性 地氯 代蔗 糖的 4-,1 - 和 6 - 位 羟基而 不氯 代其他 位置 的羟基 ， 同时 伴随 着 4- 位羟基 的翻 转， 即从 葡 萄糖 基变 成 半 乳糖 基（ 图 1 ） 。蔗 糖分子 包含 3 个伯 羟基 和 5 个 仲羟基，其氯代活性大致为 6 6 4 1 2 3 3 4 ， 这 就给 选择 性地仅 氯代 4-,1 - 和 6 -位羟
17、 基带 来困 难。 而 且 4- 羟 基被 取代， 同时 保持 6- 羟基 不受 影 响就 更是棘 手。 因 此， 一个合 理的 方式即 仅酰 化保护 6- 羟基 ， 进而 选择 性 氯代 4-,1 -,6 - 羟基 以合 成三 氯蔗 糖 ， 这 就 是所 谓的单 基团 保护法 10 。 另一个 途径 是通过 氯 代只有 4-,1 -,6 - 羟基 暴露 ，而 2-,3-,6-,3 -,4 -位羟 基 均被保 护的 蔗糖衍 生物 以合成 三氯 蔗糖， 这就 是所 谓 的全 基团保 护法 。 酶- 化 学联 合法则 是利 用酶的 特第 1 期 吴红英等：甜味剂三氯蔗糖合成法的最新进展 229 定
18、选择 性来 进行三 氯蔗 糖的合 成。 总之， 三氯 蔗糖 的 制备 方法主 要分 为全基 团保 护法 、 单基 团保 护 法、 酶- 化学 联合 法以 及其 他 方法 。 2.1 全基团保护法 全基团 保护 法是最 早的 三氯蔗 糖合 成法， 其合 成步骤 如下 ：利 用三 苯基氯 甲烷 的空间 位阻 ，将 蔗糖 的 3 个伯 羟基(6-,1 -,6 - 位) 三 苯甲基 化； 酰 化 剩余 5 个仲羟 基得 到 6,1 ,6 - 三-O-三苯 甲基 五乙酰 基蔗 糖 （TRISPA ） ； 脱去三 苯甲 基生成 2,3,4,3 ,4 - 五 -O- 乙酰蔗糖(4-PAS) ，接着乙酰基迁移
19、生成 2,3,6,3 ,4 - 五-O- 乙酰蔗糖(6-PAS) ； 氯代 4-,1 -,6 - 羟基 得到 4,1 ,6 三氯-4,1 ,6 - 三脱 氧半 乳糖 基五 乙 酰基蔗 糖(TOSPA) ，进一步的氯 代总结见 表 1 ，脱 酰 基得 三氯蔗 糖， 一般合 成步 骤见图 2 。 HOUGH 等 1 率先提出全基团保护法并取得 14.6%的总收率。虽然该法收率相当低，但这一发 现使人 工合 成三氯 蔗糖 成为可 能。 在此路 线的 基础 上，对 反应 步骤或 反应 条件进 行改 进，使 得该 方法 的收率 得到 了提高 。其 中脱三 苯甲 基和乙 酰基 迁移 分成两 步进 行，结
20、合氯 代条件 的优 化，使 用过 量的 氯代试 剂和 较高的 反应 温度， 是早 期提高 总收 率的 普遍 方法 。 后来 TULLY 等 13 发现 ，在 乙酰 基 迁移 过程中 改用 弱碱性 催化 剂，接 着无 需纯化 直接 进行 氯代， 可大 大简化 反应 步骤并 减少 酯类副 产物 的产 生 ， 乙 酰基迁 移收 率可达 85.4% ， 总 收率 为 23.9% 。 最 近研 究发现 ，乙 酰基迁 移步 骤甚至 可被 省去 19 ， 合成 方法 见 图 3 。此 反应 的原 料为蔗 糖烷 基 4,6- 原 酸酯，此化合物可特异性地酰化 6-位羟基，从而 表1 6-PAS的氯代试剂对比
21、氯代 试剂 收率/% 评价 磺酰 氯/ 吡啶 1175 难于 分离 ，产 生黑 色副 产物 ，吡 啶味 道难 闻 四氯 化碳/ 三 苯基膦 1140 收率 低， 难于 分离 ，产 生黑 色副 产物 ，但 条件 温和 四氯 化碳/ 三 苯基膦 树脂 1167 容易 纯化 ，高 成本 PCl 5 /DMF 1182 产生 磷相 关副 产物 ，高 收率 ，黑 色溶 液 亚硫 酰氯/ DMF/1,1,2- 三氯 乙烷 1170 逸出 SO 2 ，氯 代试 剂易 于制 备 亚硫 酰氯/DMF/甲苯 1184 逸出 SO 2 ，高 收率 ，氯 代试 剂易 于制 备 氯气/三苯 基膦/ 吡啶 1178 难于
22、 分离 ，产 生黑 色副 产物 ，吡 啶味 道难 闻 亚硫 酰氯/三苯 基氧 化膦 1275 难于 分离 ，产 生黑 色副 产物 ，逸出 SO 2 光气/三苯 基氧 化膦 1241.7 光气 剧毒 ，低 收率 ，难 于分 离， 产生 黑色 副产 物 亚硫 酰氯/三苯 基膦 硫化 物 1366 逸出 SO 2 ，产 生黑 色副 产物 亚硫 酰氯/BETAC 1473 无黑 色副 产物 ，BETAC 易于除 去 固体 光气/DMF 1582 环境 友好 ，高 收率 ，氯 代试 剂易 于制 备 亚硫 酰氯/三苯 基氧 化膦 1666.86 亚硫 酰氯/三苯 基氧 化膦 亚硫 酰氯/DMF/甲苯 17
23、72.9 逸出 SO 2 ，氯 代试 剂易 于制 备 亚硫 酰氯/BETAC 1874 无黑 色副 产物 ，BETAC 易于除 去 图 2 全基 团保 护法 的一 般合 成步 骤 1化 工 进 展 2016 年第 35 卷 230 图 3 全基 团保护 法合 成步 骤 12无 需乙 酰基迁 移就 可制得 高收 率的蔗 糖-6- 酯。 这 一 方 法的 总收率 可达 71.78% ， 每一 小步 的收 率分 别 为 95% ，95% ，95% ，91% 和 92% 。这 是全 基 团保护 法中 收率最 高的 。遗憾 的是 ，原料 蔗糖 烷基 4,6- 原酸酯并未工业化生产，且该实验的重现性也 未
24、得 到证 实 。 SANKEY 等 20 采 用催 化氢化 法脱 三苯甲 基 ， 催 化剂为 铂或 钯，在 中性 、室温 和常 压条件 下即 可实 现催 化氢 化 反应， 而收 率却 高达 95% ， 并减 少了目 标产物 的分 解和副 产物 的生成 。然 而，此 法中 三苯 甲基氯 在催 化氢化 过程 中生成 的三 苯甲烷 未能 实现 回收再 利用 ，且铂 或钯 催化剂 相当 昂贵， 从而 限制 了其 工业 化 。2008 年，SUNG 等 18改进 了全 基团 保护法 中的 多个步 骤。 首先， 他们 将三苯 甲基 化和 乙酰化 合并 为一步 ，这 样只需 使用 单一溶 剂吡 啶， 无需中
25、 间过 程的处 理。 第二， 通入 等物质 的量 的氯 化氢气 体用 于脱三 苯甲 基，从 而降 低了溶 液中 残留 的盐酸 量。 另外， 作者 使用低 沸点 溶剂叔 丁胺 进行 乙酰基 迁移 ，将反 应温 度降至 室温 。最后 ，氯 代过 程 采用 三苯基 氯化 铵 （BETAC ） 为催化 剂以 减少 反 应副 产物， 氯代 收率 达 74% 。 经 过以上 改进 ， 此合 成法的 实验 条件更 简单 可控， 也更 易于工 业放 大， 并能 保证 34% 的总 收率 。 全基团 保护 法经过 不断 的创新 与改 进，有 了一 定突破 ，但 其合成 步骤 太过冗 长， 因而必 须寻 找更 为
26、 简化 而有效 的合 成方法 。 2.2 单基团保护法 单 基团 保护法 （图 4 ）是仅 将蔗 糖的 6- 位羟基 选择性 酰化 （步骤 I ） ， 紧接着 氯代 （步骤 II）和 脱酰 基 （步 骤 III） 合 成三 氯蔗 糖的 方 法， 进 一步 的 氯代 总结 见 表 2 。 此 法最先 由 KHAN 等 38 提出 ， 因 为单 基团 保 护法 仅保护 6- 羟基 ， 三步 即可 完成 合成 ， 与全基 团保 护法相 比大 大简化 了合 成步骤 和操 作过 程，因 此， 此法一 被提 出便很 快成 为研究 热点 。按 照所用 酰化 试剂的 种类 ，单基 团保 护法可 以分 为乙 酸
27、 酐法 、原乙 酸三 甲酯法 、有 机锡法 和其 他。 2.2.1 乙酸酐 法 乙酸 酐法 由 KHAN 等 38 首次 提出 ， 该法 将蔗 糖 和乙酸酐在 20 的吡啶溶液中直接反应得蔗糖-6- 酯，接 着氯 代和脱 乙酰 基生成 三氯 蔗糖。 这一 新的 合成工 艺仅 需三步 ，与 全基团 保护 法相比 ，过 程大 大简化。但酯化温度为 20 ，不利于实验的操作 和条件 的控 制。由 于乙 酸酐的 低选 择性， 合成 过程 中将产 生多 种结构 和性 质均十 分相 近的蔗 糖酯 衍生 物，需 使用 色谱才 能有 效分离 目标 产物。 同时 ，该 法 的总 收率远 远未 能令人 满意 ，仅
28、 7% 。 所以， 提高 酰化试 剂的 选择性 成为 乙酸酐 法的 迫切任 务， 近期的 很多 研究均 针对 此目标 ，主 要在 催 化剂 和溶剂 方面 取得一 定突 破 10 ，39-40 。 固体超强酸催化剂 SO 4 2 -TiO 2 /Al 2 O 3 或 图 4 单基 团保 护法 的一 般合 成步 骤 15第 1 期 吴红英等：甜味剂三氯蔗糖合成法的最新进展 231 表2 蔗糖-6-酯的氯代试剂对比 中间 体 氯代 试剂 收率/% 评价 S-6-A 固体 光气/DMF 2162.2 中等 收率 ，环 保， 氯代 试剂 易于 制备 S-6-A 亚硫 酰氯/DMF 2267.90 逸出
29、SO 2 ，氯 代试 剂易 于制 备 S-6-A 亚硫 酰氯/DMF/微波 加热 2372 高收 率， 逸出 SO 2 ，氯 代试 剂易 于制 备， 反应 温度 低 S-6-B 亚硫 酰氯/DMF/微波 加热 2377.7 高收 率， 逸出 SO 2 ，氯 代试 剂易 于制 备 S-6-A 氯甲 酸三 氯甲 酯/DMF 2465 中等 收率 ，几 乎无 污染 ，后 处理 简单 S-6-B 氯甲 酸三 氯甲 酯/DMF 2468 中等 收率 ，几 乎无 污染 ，后 处理 简单 S-6-A Vilsmeier-Haack 试剂 2545 中等 收率 ，产 生磷 相关 的副 产物 S-6-A 固体
30、光气/四氢 呋喃 2658 低收 率， 环保 S-6-A 固体 光气/DMF/BETAC 2723.2 低收 率， 环保 ，BETAC 易于除 去 S-6-B 亚硫 酰氯/DMF/BETAC 2739.9 低收 率，BETAC 易于 除去 ，溶 液较 澄清 ，氯 代试 剂易 于制 备 S-6-A 亚硫 酰氯/DMF/BETAC/ 乙酸 丁酯 2841.2 低收 率，BETAC 易于 除去 ，溶 液较 澄清 ，氯 代试 剂易 于制 备 S-6-B 固体 光气/DMF /BETAC /1,1,2- 三氯 乙烷 2823.25 低收 率，BETAC 易于 除去 ，环 境友 好， 氯代 试剂 易于 制
31、备 S-6-A 三氯 化磷/氯甲 酸三 氯甲 基酯/DMF/DMF 2966.47 操作 复杂 ，几 乎无 污染 ，后 处理 简单 S-6-A 氯化 砜/DMF/ 相转 移催 化剂 3050.0 低收 率， 温度 较低 ， 副产 物较 少 S-6-A 固体 光气/DMF/四丁 基氯 化铵 3162.5 中等 收率 ，环 保， 氯代 试剂 易于 制备 S-6-A 亚硫 酰氯/DMF/四丁 基溴 化铵 3152.5 收率 偏低 ， 逸出 SO 2 ，环 境友 好， 氯代 试剂 易于 制备 S-6-A 固体 光气/DMF/BETAC 3160 中等 收率 ，环 保， 氯代 试剂 易于 制备 ，易 于
32、除去 BETAC S-6-A 亚硫 酰氯/DMF/BETAC 3250 收率 偏低 ，溶 液较 澄清 ，氯 代试 剂易 于制 备， 易于 除 去 BETAC S-6-A 固体 光气/ DMF/甲苯 3262.5 中等 收率 ，环 保， 氯代 试剂 易于 制备 蔗糖-6- 酯 亚硫 酰氯/DMF 3365 高收 率且 高选 择性 ，副 产物 少， 耗能 低 S-6-B Vilsmeier 试剂/迭代 氯化(n 1) 3484 高收 率， 副产 物少 ，耗 能低 S-6-A 亚硫 酰氯/DMF/1,1,2- 三氯 乙烷 3560.2 中等 收率 ，反 应时 间短 ，副 产物 少， 成本 低， 逸出
33、 SO 2S-6-A 亚硫 酰氯/DMF/甲苯 3655.7 中等 收率 ，逸出 SO 2 ，三 个氯 代阶 段 S-6-A 固体 光气/DMF/甲苯 3764.5 高收 率， 环保 ，氯 代试 剂易 于制 备， 三个 氯代 阶段 注：S-6-A 代表 蔗糖-6-乙酯 ；S-6-B 代表 蔗糖-6- 苯 甲酸酯 。 SO 4 2 -TiO 2 和 一种有机复 合碱金属盐 催化剂，乙 酸 钠， 均被 证实 对蔗 糖的 6- 位 羟基 具有高 选择 性 10 ， 39 。 虽然固体超强酸催化剂 SO 4 2 -TiO 2 /Al 2 O 3 或 SO 4 2 -TiO 2 实现了 79% 的酯化率
34、，以固体光气 （BTC）为氯 代试 剂，总 收率 可 达 34.6%， 然而， 由于固 体超 强酸催 化剂 寿命短 且为 粉末状 ，并 不适 合工业 应用 。乙酸 钠作 为酰化 蔗糖 过程中 的催 化剂 正好解 决了 这一问 题， 它与酰 化试 剂乙酸 酐和 溶剂 4- 二甲基氨基吡啶（DMAP ）结合进行酰化反应。 此催化 剂在 反应过 程中 表现出 稳定 性好、 酰化 率高 等特点，在 20 的反应温度下，酰化收率高达 90.8% 。接着使用亚硫酰氯和 N,N- 二甲基甲酰胺 （DMF ） 氯 代， 然 后以 叔丁 胺为 催 化剂， 在无 水乙 醇 中脱 乙酰基 和纯 化，总 收率 为 3
35、3% 。 离子液 体为 溶剂用 于提 高酰化 选择 性是十 分新 颖的 方法。 2012 年， 俞陆军 等 40 首次将 其应 用于 蔗 糖 的酰 化和氯 代反 应， 将酰 化收 率提高 到了 93.8% ， 氯 代收 率提高 到了 69.1%。 这种 环境友 好型 溶剂 降 低了氯 代副 产物的 生成 ，提高 了氯 代速率 和收 率， 减 少了 挥发性 溶剂 的使用 ，总 收率可 达 58.9%，但 离 子液 体的高 成本 限制了 该法 的工业 化应 用。 2.2.2 原乙酸 三甲 酯法 原乙 酸三甲酯法 首次由 SIMPSON 41 提出 ，其 一般步 骤见 图 5 ， 以对 甲苯磺 酸为
36、 催化剂 ，室 温条 件 下将 蔗糖与 原乙 酸三甲 酯溶 于 DMF 中反 应得 蔗 糖 4,6- 原乙 酸酯 ；接着 4,6- 原乙 酸酯水 解开 环生成 蔗糖-4- 酯和蔗 糖-6- 酯； 该蔗 糖酯 混合物 在叔 丁胺 中 转化 为蔗 糖-6- 酯， 进 一步 氯化、 全乙 酰化 和脱 酰 基 得 三氯 蔗糖， 总收 率接近 19.2% 。 2013 年， 万屹 东等 42 采用 固体 光气氯 代原 乙酸 化 工 进 展 2016 年第 35 卷 232 图 5 原乙 酸三甲 酯法 的一 般合 成步 骤 41三 甲酯 法制得 蔗糖-6- 乙酸 酯， 取得了 37.3% 的总 收 率。在
37、 此研 究基础 上， 他们创 新性 地引入 相转 移催 化剂和 抗氧 化剂辅助氯代 43 ，以亚硫酰氯和 DMF 为氯代 试剂 ，分阶 段氯 代。当 以四 丁基氯 化铵 为相 转移催 化剂 ，叔丁 基对 苯二酚 为抗 氧化剂 时， 三氯 蔗糖 总收 率 为 34.7% 。新 催化 剂和抗 氧化 剂的引 入 较有效 地避 免了过 度氯 化，提 高了 反应收 率， 但亚 硫酰氯 将产 生二氧 化硫 ，限制 了该 法的发 展， 需进 一 步改 进以适 应工 业化需 求。 2015 年， 李卓 才等 44 创新 性地 采用磺 化笼 型 介 孔 碳催 化蔗糖 和原 乙酸三 甲酯 ，进行 蔗糖 的 C-6
38、 位 羟基保 护反 应，从 而提 高了酰 化剂 的选择 性。 其氯 代步 骤最 初 采用 Vilsmeier 试剂 ，三 氯蔗 糖-6- 乙酸 酯收 率 50.75%， 但鉴 于该试 剂不 够环保 ， 后改 用新 型氯代 试剂 邻苯二 甲酸 酯基阳 离子 双子表 面活 性剂 进行 氯化 反 应 45 ，氯 代 温 度 90 ， 反 应完 毕后用 乙 酸乙 酯萃 取， 活性 炭脱 色， 浓缩 结晶 得 到三 氯蔗 糖- 6- 乙酸 酯产 物， 收率 57%。 该 方法 与传统 方法 相比 ， 氯代过 程不 会产生 二氧 化硫气 体， 且氯代 温度 低， 减少了 产物 的碳化 。该 法属于 多组
39、分串联 式反 应， 简化了 反应 步骤， 省去 了复杂 的分 离步骤 ，与 传统 方 式相 比，优 势明 显。 2.2.3 有机锡 法 有机 锡法 如 图 6 所 示，是 一种 利用有 机锡 类 酰 化 助剂 选择性 地酰 化 6- 位 羟基 ， 其中 乙酸 酐或苯 甲 酸酐作 为酰 化剂， 接着 氯代和 脱酰 基得到 三氯 蔗糖 的方 法。 学者 们先 后提 出 了 4 种 关于有 机锡 的机理 。 第一种机理 由 NAVIA 46 提出，他使用低级醇 作 为载 体，与 二烃 基氧化 锡水 合物生 成 1,3- 二烃 氧 基- l,l,3,3- 四烃 基二 锡氧烷 ， 接着 与蔗 糖反 应得
40、 1,3- 图 6 有机 锡法的 一般 合成 步骤 46Bu 正 丁基 第 1 期 吴红英等：甜味剂三氯蔗糖合成法的最新进展 233 二-(6-O- 蔗糖) -l,1,3,3-四烃基 二锡 氧烷 ， 然后 酰化 生 成蔗糖-6- 酯和 1,3- 二酰氧基- l,l,3,3- 四烃基二锡氧 烷（DSDE，可 以为 二锡氧 烷二 乙酸酯 DSDA 或二 锡氧 烷二 苯 酸酯 DSDB ）， 酰化 率 为 88% 96% ， 机理 如图 7 。但 DBDS 易受 潮， 遇水迅 速变 成固 体 聚合物 ，因 而很难 回收 再利用 。这 些缺点 导致 此法 难 于商 业化生 产。 第二 种机 理 是 N
41、EIDITCH 等 47 在 NAVIA 的研 究基础 上， 直接将 二丁 基氧化 锡水 合物与 蔗糖 反应 生成 DBSS （图 8 ） ， 从而 避免 了低 级 醇的 使用， 也 避免 了易 受 潮的 DBDS 中间 体的 生 成， 蔗糖-6- 酯的 最好 收率 上 升为 95.9% ， 远 远高 于先前 的研 究成果 。 VERNON 和 WALKUP 48 主 要解 决了有 机锡 终 产物 DSDE 的 回收 再利用 问题 ， 过程 为 DSDE 与 一种烃类碱金属盐反应生成 DBDS H 2 O ，用于 NAVIA 过程 ；过 程 为 DSDE 与碱 金属 氢氧 化物 生成 DBTO
42、1/2H 2 O，用于 Neiditch 过程 ，见图 9 （KOBu 和 NaOH 作为 示例 ）。 第三 种机 理 由 WALKUP 等 49 提出 ，他 们用 二 丁 基氧 化锡与 二元 醇或烷 醇胺 或烯醇 化的 - 羟基 酮 反 应制 备有机 锡类 酰化助 剂， 接着与 蔗糖 反应制 得 图 7 第一 种有机 锡法 机理 46DBTO 1/2 H 2 O二 烃基 氧化 锡水 合物 ；n-BuOH 低 级醇 ；Ac 2 O 酰 化 剂；SUC- 蔗糖-6- 图 8 第二 种有 机锡 法机 理 47图 9 DSDE 的回 收再 利用 法 486-O- 二烃基（羟基- 或氨基- 或含氧烃基
43、）氧化锡 蔗糖 ， 见 图 10 （ 二丁 基氧化 锡和 乙二醇 作为 示例 ） 。 蔗糖-6- 酯在所 有酯中所占 比例为 98.8% 99.4% 。 但乙二 醇为 高沸点 化合 物，需 高真 空度下 才能 脱除 干净， 为工 业规模 生产 带来不 便。 该过程 也增 加了 酰 化试 剂的消 耗量 ，需 2mol 当 量的酰 化试 剂才 能 得 到目 标产物 ， 而 不是 之前 机理 中的 1mol，这 是 因 为 中间 体上的 羟基 会消耗 1mol 的酰化 试剂 。 图 10 第三 种有 机锡 法机 理 49接着 ， VERNON 等 50 无意 间发 现 DSDE （DSDA 或 DS
44、DB）本 身可 以作为 酰化 催化剂 ，该 催化剂 无 需处理 即可 回收再 利用 ，又进 一步 简化了 有机 锡催 化剂的回收再利用，机理如图 11，方程式以 DSDAH 2 O 为催 化剂 ， 方程 式 以 DSDA 为 催 化剂。 近几年 关于 有机锡 的研 究均基 于第 四种机 理， 主要 涉及该过程中除水方式的改进。VERNON 等 50 通 过加入共溶 剂进行共沸 蒸馏除水。WHITE 等 51 在 VERNON 等 50 的基础上，通入具有除水能力的 混 合 溶剂 蒸汽除 水， 该法 降低 了碳 水化合 物的 降解度 ， 蒸汽的 较高 温度缩 短了 反应时 间， 且通入 蒸汽 也
45、在 一 定程 度上提 高了 产品质 量和 反应选 择性 。 CLARK 等 52 仍 使用共 沸蒸 馏除水 ， 但采 用连 续性 加入非 极 性共溶 剂的 方式除 水， 共沸蒸 馏过 程的溶 剂可 通 过 图 11 第四 种有 机锡 法机 理 50 化 工 进 展 2016 年第 35 卷 234 冷 凝回 收再利 用。 该过程 中的 优选温 度为 97 ， 优 选压力 为 50kPa ，该 减压 条件减 少了 副产物 。但 该 过程需 加入 大量非 极性 共溶剂 ，从 而造成 蔗糖 的析 出，也限制了蔗糖达到最高浓度。2008 年， BOUTZALE 等 53 以连续 逆流方式通 入气体或溶
46、 剂 蒸 汽至 溶液中 除水 ，与 WHITE 和 ATHENS 相比， 反应时间由 60min 缩短至 20min 。 2011 年， MICINSKI 等 54 发 现，通 入气 体或溶 剂蒸 汽也没 必 要，他 们使 用转膜 蒸发 器蒸馏 除水 ，转膜 蒸发 器的 使 用避 免了非 极性 共溶剂 、 气体 或溶 剂蒸 汽的 使 用， 从而简化了实验过程。在 50 70 温度、20 40mmHg 的真空度下，该转膜蒸发器提供 1577 78865W/m 2 的 热通 量用以 除水 ，如此 高的 热通量 大 大 缩短 了反应 时间 ， 也 减少 了产 品流股 中的 副产物 。 此外， 与共
47、沸蒸馏 相比 ，较低 的反 应温度 也减 弱了 碳 水化 合物的 降解 ，酰化 收率 可达 86.60% 。 2.2.4 其他单 基团 合成法 乙酸或 苯甲 酸也可 作为 蔗糖单 基团 保护法 中有 效 的酰 化试剂 ， 以 偶氮 二甲 酸二 乙酯或 N,N- 二环 己 基碳 二亚 胺 （DCC ） 作 为催 化剂 。 研究 表明 ， 该法 的 酰化 选择性 极高 ，蔗糖 的转 化率高 达 95%以上 ， 除 6- 位羟 基以 外的 酰化率 极低 55 。 氯 代过 程采用 三 氯乙腈（TCA ）为催化剂，脱酰基在甲醇/KOH 中 进行， 因为 反应的 高选 择性， 在脱 酰基前 可省 去全
48、酯化 的过 程 38 ， 三氯 蔗糖总 收率 为 21.5% 。这 一方 法虽 酰化 试 剂对 6- 位 羟基 具有 高选择 性， 反应条 件 温 和， 已经实 现了 年产量 15 吨/ 年的 工业 化生产 验 证 55 ， 但收率 低 ， 生产成 本高 ， 且偶 氮二 甲酸二 乙 酯耗量 大是 迫切要 解决 的问题 。氯 甲酸甲 酯或 氯甲 酸 乙酯 也可作 为酰 化试剂 酰化 蔗糖得 蔗糖-6- 酯， 然 后分段通入氯气进行氯代，其中氯化温度范围为 20 20 ，三氯蔗糖收率最高 33.7% 56 。此方法 无论是 酰化 试剂还 是氯 代试剂 均很 新颖， 且氯 代温 度低， 能耗 低，工 艺流 程短而 简单 ，但最 低氯 化温 度达 20 ，为 实验 条件的 实现 带来了 一定 困难。 鉴于原乙酸三甲酯法合成蔗糖-6- 酯需进行蔗 糖-4- 酯 到蔗糖-6- 酯 的转化 ， 且该 转化的 理论 收率 仅 为 75% 。因而 KHAN 等 57 和戚 聿新 等 58 分 别提出 1,1- 乙二醇二甲醚和硼酸酐作为酰化试剂以提高选 择性。1,1- 乙二醇二甲醚的分子量比原乙酸三甲酯 低，从 而在 质量上 减少 了反应 物的 投入量 ，反
