对抗生素的研究之头孢菌素.doc

1、对抗生素的研究之头孢菌素 上海医药职工大学 1摘 要头孢菌素已从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。需要指出的是，代的划分主要是根据产品问世年代的先后和药理性能的不同。并不表示第四代产品就比三代产品好，一、二代产品就属于淘汰产品，而是各有不同用途。我国目前销售的头孢菌素以第一代为主。与老产品青霉素市场需求相比，头孢菌素类市况较好。从 1999 年全国十大城市典型医院的用药金额看，头孢菌素仍占抗感染药的首位。国产头孢菌素均远落后于国际水平。对抗生素的研究之头孢菌素 上海医药职工大学 2目 录摘要（1）1.引言（3）2.头孢菌素主要品种（4）（1）头孢氨苄胶囊（2）头孢拉定胶

2、囊3、全球头孢菌素类抗生素中间体的生产状（8）（1）国际、国内 7-ADCA 的生产情况（2）国际、国内头孢菌素及 7-ACA 的生产情况4、全球头孢菌素类抗生素原料药及制剂的生产现状及发展趋势（10）5、我国头孢菌素类抗生素原料药及制剂的生产现状与发展趋势（11）（1） 起步低、发展快（2） 品种较少、结构不合理（3） 生产技术水平有待提高（4） 我国主要原料药及制剂品种6、我国头孢菌素的销售状况（12）7、小结（13）参考文献 （14）致谢 （15）对抗生素的研究之头孢菌素 上海医药职工大学 31、引 言孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素，第一个头孢菌素在 20 世纪 60年代问世

3、，目前上市品种已达 60 余种。产量占世界上抗生素产量的 60%以上。头孢菌素与青霉素相比具有抗菌谱较广，耐青霉素酶，疗效高、毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。头孢菌素已从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。需要指出的是，代的划分主要是根据产品问世年代的先后和药理性能的不同。这种分类并不表示第四代产品就比三代产品好，一、二代产品就属于淘汰产品，而是各有不同用途。对抗生素的研究之头孢菌素 上海医药职工大学 42、头孢菌素主要品种从 1964 年礼莱公司上市第一个头孢菌素头孢噻吩以来，到目前为止，已上市品种达 60 余种。头孢菌素类已出现第一至第三代

4、产品，第二代产品引入了肟基,提高了对-内酰胺酶的稳定性。第三代头孢类提高了抗绿脓杆菌的活性，延长了半衰期，减轻了对肾的毒性。近年又出现了第四代头孢菌素。第一代产品常用的有头孢氨苄（原称先锋 4 号）、头孢唑啉（原称先锋 5 号）和头孢拉定（原称先锋 6 号）。它们对革兰阳性菌具有良好的抗菌作用，对革兰阴性菌的作用稍差。头孢氨苄的抗菌作用稍弱，一般口服。用以治疗敏感菌引起的呼吸道、尿路及皮肤软组织感染。头孢拉定既有静脉点滴，也可口服，使用方便。头孢唑啉和头孢氨苄的适应症与头孢拉定基本相同。但头孢拉定与头孢氨苄抗菌作用均没有头孢唑啉强。目前经国家批准临床应用的头孢类抗生素制剂品种有 22 种，其中

5、只有 8 种我国可以生产原料药，但生产规模远不能满足制剂的需求，市场缺口较大，第三代头孢菌素仍需进口原料药分装制剂或直接进口制剂满足临床需求。第一代头孢菌素品种列举：（1）头孢氨苄胶囊：英文名： Cefalexin Capsules 汉语拼音： Toubaoanbian Jiaonang 本品主要成分及其化学名称为：头孢氨苄（(6R，7R)-3-甲基-7-(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环420辛-2-烯-2-甲酸一水合物） 其结构式为： 分子式：C16H17N3O4SH2O 分子量：365.41 性状本品为胶囊剂，内容物为白色或微黄色粉末和颗粒。 药理毒理1药

6、理 头孢氨苄属第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相仿，但其抗菌活性较后者为差。除肠球菌属、甲氧西林耐药葡萄球菌外，肺炎链球菌、溶血性链球菌、产或不产青霉素酶葡萄球菌的大部分菌株对本品敏感。本品对奈瑟菌属有较好抗菌作用，但流感嗜血杆菌对本品的敏感性较差；本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌和志贺菌有一定抗菌作用。其余肠杆菌科细菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌均对本品呈现耐药。梭杆菌属和韦容球菌一般对本品敏感，厌氧革兰阳性球菌对本品中度敏感。2毒理 头孢氨苄的小鼠口服半数致死量为 2600mg/kg。药代动力学本品吸收良好，空腹口服本品 500mg 后 1 小时达血药峰浓度(Cmax)，

7、平均为 18mg/L。餐后服药延长吸收并降低血药峰浓度，但吸收量不减。本品的吸收在幼儿乳糜泻和小对抗生素的研究之头孢菌素 上海医药职工大学 5肠憩室患者可增加，在克隆病和肺囊性纤维化患者可延缓和减少。老年人胃肠道吸收虽无减少，但血药浓度维持较年轻人为久。本品血消除半衰期(t1/2?)为 0.61.0 小时，加服丙磺舒可提高血药浓度，t1/2?可延长至 1.8 小时；肾衰竭时 t1/2? 可延长至530 小时；新生儿 t1/2?为 6.3 小时。本品吸收后广泛分布于各组织体液中，每 6 小时口服 500mg 后痰液中平均浓度为 0.32mg/L，脓性痰液中浓度较高。脓液药物浓度与血药浓度基本相等

8、，关节腔渗出液中药物浓度为血药浓度的 50%。本品可透过胎盘进入胎儿血循环，产妇羊水；乳妇口服 500mg 后乳汁浓度为 5mg/L。约 5%的口服给药量自胆汁排出，胆汁中药物浓度为血药浓度的 14 倍。血清蛋白结合率为 10%1s5%。本品体内不代谢，24 小时尿中累积排出给药量的 80%90%，口服 500mg 后尿药峰浓度可达 2200mg/L。头孢氨苄可为血液透析和腹膜透析所清除。 适应症 本品适用于敏感细菌所致的呼吸道感染，尿路感染，软组织感染，诸如急性扁桃体炎、咽峡炎、中耳炎、鼻窦炎、肺炎、肺脓肿、支气管炎和支气管扩张等。 用法用量 口服。成人常用量：一次 24 粒，每 6 小时一

9、次，一般最高剂量每日 32 粒（4g） 。皮肤感染的剂量为每 12 小时 4 粒。小儿常用量：每日每公斤体重 1/52/5 粒（2550mg/kg） ，每 6 小时一次。皮肤感染剂量为每 12 小时每公斤体重 1/102/5 粒（12.550mg/kg） 。 不良反应临床应用副作用的发生率为 80%，恶心、呕吐、腹泻和腹部不适等胃肠道反应较为多见，也会出现皮疹、药物热、头晕、复视、耳鸣、抽搐等症状。偶有病人出现血清转氨酶增高，Coombs 试验阳性。粒细胞减少也有报告。个别心内膜炎病人应用高剂量的头孢氨苄（每2024g）时，出现血尿、嗜酸粒细胞增多和血清肌酐增高，停药后上述异常迅速消失。禁忌症

10、 对青霉素过敏或过敏体质者禁用。注意事项 1、青霉素类、青霉素衍生物或青霉胺过敏者也可能对头孢氨苄过敏。 2、病人有胃肠道疾病病史，特别是溃疡性结肠炎、局限性肠炎、抗生素相关性结肠炎者，肾功能减退者应在医师指导下慎用。 3、应有头孢氨苄时可出现直接 Coombs 试验阳性反应和尿糖假阳性反应，少数病人的碱性磷酸酶、血清丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶皆可升高。 4、不宜用于严重感染。 5、当药品性状发生改变时禁止服用。 6、儿童应在成人的监护下使用。 7、请将此药品放在儿童不能接触的地方。 8、如正在服用其他药品，使用本品前请咨询医师。 药物相互作用 病人同时应用考来烯胺（消胆胺）时，可使

11、头孢氨苄的平均血药峰浓度降低。丙磺舒除可使本品的肾排泄延迟外，也有报告认为丙磺舒可增加本品在胆汁中的排泄。药物过量成人的一般最高剂量为每日 4g。肾功能减退病人应用本品后有积蓄现象，因此药物剂对抗生素的研究之头孢菌素 上海医药职工大学 6量须由医师予以调整，并进行血浓度监测。（2）头孢拉定胶囊：英文名：Cefradine Capsules汉语拼音：Toubaolading Jiaonang本品主要成份为头孢拉定，其化学名为(6R,7R)-7(R)-2-氨基-2-(1,4- 环己烯基)乙酰氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1- 氮杂双环4、2、0辛-2- 烯-2-羧酸。其结构式为：分子式：C1

12、6H19N3O4S 分子量：349.40性状本品为胶囊剂，内容物为白色至类白色或淡黄色粉末或颗粒。药理毒理本品为第一代头孢菌素，对不产青霉素酶和产青霉素酶金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A 组溶血性链球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。厌氧革兰阳性菌对本品多敏感，脆弱拟杆菌对本品呈现耐药。耐甲氧西林葡萄球菌属、肠球菌属对本品耐药。本品对革兰阳性菌与革兰阴性菌的作用与头孢氨苄相似。本品对淋病奈瑟菌有一定作用，对产酶淋病奈瑟菌也具活性；对流感嗜血杆菌的活性较差。药代动力学口服本品后吸收迅速，空腹口服 0.5g，1118mg/L 的血药峰浓度(Cmax)于给药后

13、 1 小时到达，血消除半衰期(t1/2?)为 1 小时。本品在组织体液中分布良好。肝组织中的浓度与血清浓度相等。在心肌、子宫、肺、前列腺和骨组织中皆可获有效浓度。脑组织中药物浓度仅为同期血药浓度的 5%10%，脑脊液中浓度更低。本品可透过血-胎盘屏障进入胎儿血循环，少量经乳汁排出。血清蛋白结合率为 6%10%。口服 0.5g 后 6 小时累积排出给药量的 90%以上。少量本品可自胆汁排泄，后者的浓度可为血清浓度的 4倍。本品在体内很少代谢，能为血液透析和腹膜透析清除。丙磺舒可减少本品经肾排泄。适应症适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软

14、组织感染等。本品为口服制剂，不宜用于严重感染。用法用量口服 成人一次 0.250.5g(1/2-1 粒)，每 6 小时 1 次，一日最高剂量为 4g（8 粒）。儿童按体重一次 2550mg/kg，每 6 小时 1 次。 不良反应本品不良反应较轻，发生率也较低，约 6%。恶心、呕吐、腹泻、上腹部不适等胃肠道反应较为常见。药疹发生率约 1%3%，伪膜性肠炎、嗜酸粒细胞增多、直接 Coombs试验阳性反应、周围血象白细胞及中性粒细胞减少等见于个别患者。少数患者可出现对抗生素的研究之头孢菌素 上海医药职工大学 7暂时性血尿素氮升高，血清氨基转移酶、血清碱性磷酸酶一过性升高。禁忌对头孢菌素过敏者及有青霉

15、素过敏性休克或即刻反应史者禁用本品。注意事项1.在应用本品前须详细询问患者对头孢菌素类、青霉素类及其他药物过敏史，有青霉素类药物过敏性休克史者不可应用本品，其他患者应用本品时必须注意头孢菌素类与青霉素类存在交叉过敏反应的机会约有 5%7%，需在严密观察下慎用。一旦发生过敏反应，立即停用药物。如发生过敏性休克，须立即就地抢救，包括保持气道通畅、吸氧和肾上腺素、糖皮质激素的应用等措施。2.本品主要经肾排出，肾功能减退者须减少剂量或延长给药间期。3.应用本品的患者以硫酸铜法测定尿糖时可出现假阳性反应。孕妇及哺乳期妇女用药：本品可透过胎盘屏障进入胎儿血循环，也可进入乳汁，孕妇及哺乳期妇女慎用。药物相互

16、作用1.头孢菌素可延缓苯妥英钠在肾小管的排泄。2.保泰松与头孢菌素类抗生素合用可增加肾毒性。3.与强利尿剂合用可增加肾毒性。4.与美西林联合应用，对大肠埃希菌、沙门菌属等革兰阴性杆菌具协同作用。5.丙磺舒可延迟本品排泄。对抗生素的研究之头孢菌素 上海医药职工大学 83、全球头孢菌素类抗生素中间体的生产现状头孢菌素基本结构均为 7-氨基头孢烷酸（7-ACA），具有 -内酰胺特征。头孢类抗生素又可分为以 7-ADCA 为母核和以 7-ACA 为母核的两大系列。前一系列为青霉素的深加工产品，其生产流程为青霉素工业盐7-ADCA半合成头孢菌素，主要产品有：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克罗、头孢

17、他美脂等十几个品种；后一系列为头孢菌素的系列产品，其生产流程为头孢菌素（锌盐或钠盐）-ACA半合成头孢菌素，主要产品有头孢唑啉、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他定、头孢噻肟、头孢呋辛脂、头孢地嗪等几十个品种。7-ADCA 与 7-ACA 均被列入国家急需发展的重点医药中间体之中。（1）国际、国内 7-ADCA 的生产情况7-ADCA 是一种重要的头孢类抗菌素半合成的中间体，在医药工业上用于合成头孢氨苄、头孢拉定和头孢羟氨苄等药物，这些药物都是市场用量较大的抗生素。由于这些药物的用量越来越大，而国内 7-ADCA 的合成技术尚不十分成熟，产量还很低，在产量和质量上无法满足国内的市场需求。据了解，现在生

18、产头孢氨苄的企业有华北制药集团、山东新华制药集团、东北制药厂、哈尔滨制药厂、上海第四制药厂、广东制药厂、江西景明制药集团；生产头孢拉定的企业有山东新华制药集团、上海第四制药厂；生产头孢羟氨苄的企业有山东新华制药集团、石家庄第一制药厂、上海第四制药厂、广东制药厂。估计全年 7ADCA的总需求量在 550t 左右，我国仅有河南、广东、浙江、黑龙江几个厂家生产7ADCA，总产量约 200t/a，而进口的数量比这要大得多。因此，7ADCA 的生产和应用存在很大的发展空间。由于以 7ADCA 合成的这几种药品具有抗菌谱广，毒副作用小，无过敏反应及可以口服等特点，其应用甚广。在口服头孢菌素类抗生素中，头孢

19、氨苄在临床上应用最广，头孢拉定的抗菌作用同头孢氨苄大体相同，头孢羟氨苄比头孢氨苄稍强。据最新统计资料显示，在全国十大城市医院用药中，头孢氨苄的使用量排在头孢类抗生素用药的前三名。（2）国际、国内头孢菌素及 7-ACA 的生产情况全世界头孢菌素市场仍由早先开发的几家公司所控制，奥地利的 Biochemie 和意大利的 Antibioticos 是目前头孢菌素的主要生产公司，供应 7-ACA 世界需要量的 1/2以上。7-ACA 的产量决定于头孢菌素 C 的产量，80 年代世界头孢菌素的年增长速度为30%，7-ACA 的年均增长速度为 25%。进入 90 年代后，7-ACA 与头孢菌素原料药的年均

20、增长速度保持在 10%左右，预计这种速度可保持到到 2005 年左右。7-ACA 与头孢菌素原料药的产量也将从目前的 2000 吨左右上升到 3100 吨。鲁抗医药是国内第一家形成头孢菌素 C 及 7-ACA 产业化生产能力的公司，目前已形成年产头孢菌素 C245 吨，7-ACA120 吨的生产能力。其他规模较大的公司还有石药集团等、哈药集团、齐鲁安替比奥等则是通过外购中间体 7-ACA 来合成头孢菌素原料药。对抗生素的研究之头孢菌素 上海医药职工大学 9随着国内 7-ACA 生产技术及半合成工艺技术的提高，中间体生产商将倾向于自我消化，形成完整的生产链，以提高产品的利润水平。据估计，1999

21、 年 7-ACA 的国内需求量在 500 吨左右，国内原料药的的产量远不能满足制剂生产的需要，市场缺口在 50%以上，头孢呋辛脂、头孢他美脂、头孢地嗪等原料药的生产国内还是空白。对抗生素的研究之头孢菌素 上海医药职工大学 104、全球头孢菌素类抗生素原料药及制剂的生产现状及发展趋势-内酰胺类抗生素是临床使用最多、应用最广、品种最全、疗效最好和评价最高的一类抗生素，在抗感染药品中占据重要地位。从 1986 年至 1992 年间，世界销售额从 73.8 亿美元增加到 144.4 亿美元，年均增幅 10.63%，占全球抗生素总销售的58.7至 78.3%。其中青霉素系列产品销售约占 30%；头孢菌素

22、系列产品约占 70。年均增幅分别为 9.65%和 15.4%。但 1995 年以后，无论是青霉素类还是头孢类销售均呈不同程度下跌，青霉素类 1996 年至 1999 年年均降幅为 3.47；头孢类年均降低13.78%，市场竞争激烈，价格猛跌，市场销售萎缩。目前，国外制药公司的主要竞争策略有两点：一是进行一体化生产、既生产青霉素和头孢菌素原料药，又生产中间体及其半合成衍生物，实践证明这足最具有弹性和竞争力的。吉斯特、Antibioticos、施贵宝和史克必成等公司都是朝着一体化生产方向发展，这些公司有很好的技术优势，因此生产成本极有希望与中国和印度的产品展开竞争、其次是通过合资企业等参股方式在全

23、球扩张也相当普遍，它们通过与亚太和拉美国家的企业合资建厂得以顺利进入当地的医药市场。对抗生素的研究之头孢菌素 上海医药职工大学 115、我国头孢菌素类抗生素原料药及制剂的生产现状与发展趋势（1） 起步低、发展快我国头孢菌素类抗生素开发生产起步较晚，但发展迅速，从 1991 年以来，产量每年几乎翻一番。1999 年，已能生产各种头孢原料药 600 吨左右、针剂 12.64 亿支、口服片剂及胶囊 11.64 亿粒。预计 2000 年原料药总量可达到 900 吨左右。（2） 品种较少、结构不合理我国从 60 年代开始研究开发头孢菌素，1970 年试制成功第一个品种头孢噻吩，迄今为止，已研制成功 11

24、 个品种，另有 3 个品种正在研究开发之中，近年实际在生产的品种有 11 个(其中头孢他定与头孢硫眯的产量很小)，仅为世界上市品种的 20。其中，口服品种 5 个，注射用品种 6 个；属第一代的产品 6 种，第三代的 4 种，第二代的 1种。1999 年第一代头孢氨苄、头孢唑啉与头孢拉定原料药的产量就占了头孢原料药607 吨的 84%，结构极不合理。第二代头孢菌素的良好而均衡的抗菌活性是第一代、第三代不能替代的。虽然每年也进口 10 多种头孢菌素，但进口数量仍以第一代为主，其次为第三代，第二代品种数量极少。（3） 生产技术水平有待提高我国头孢菌研究开发起步晚，再加上种种原因，前几年生产的头孢菌

25、素技术水平远远低于国际，这年来由于多家厂（司）引进技术努力开发，所以水平大大提高。头孢氨苄和头孢唑啉收得率分别提高到近年的 38和 56；头孢拉定和羟氨苄头孢收得率也较高。上述几个品种的收得率接近国际水平，但有的品种则较低，个别品种与国际水平相比差距较大，有待继续提高。（4） 我国主要原料药及制剂品种头孢氨苄：本品原料药生产近年增长较快，从 1996 年的 50 吨猛增到 1999 年的204 吨，预计今年产量与去年持平。国内主要厂家为山东新华、广州白云山、华北制药以及哈尔滨制药厂。头孢唑啉：本品原料药也属生产增长较快的品种之一，产量从 1996 年的 45 吨猛增至 1999 年 210 吨

26、，2000 年预计头孢唑啉的原料药将会再翻一番，达到 500 吨左右，完全顶替进口，制剂量也会上升到 6.5 亿支左右头孢拉定：近几年头孢拉定原料药生产一直快速增长。1999 年生产 95 吨，今年可望达到 200 吨以上。对抗生素的研究之头孢菌素 上海医药职工大学 126、我国头孢菌素的销售状况我国目前销售的头孢菌素以第一代为主。与老产品青霉素市场需求相比，头孢菌素类市况较好。从 1999 年全国十大城市典型医院的用药金额看，头孢菌素仍占抗感染药的首位，年销售额为 98086 万元，较 1996 年增长 24.9%，占抗生素用药额的 69%，在用药排序前 50 位的药品中，头孢菌素有 17

27、种。1999 年十大城市典型医院全部药品购入总额约 174407.5 万元，同比增长 22.01，用药总额平均增长 23.36，头孢类提升 21.4%，排在前 50 位药品中头孢菌素有 12 个。国内头孢菌素市场，从品种上看多为进口药品所占领，国产品种在目前市场上占有一定份额的只有头孢氢苄、头孢唑啉、头孢拉定等少数品种。1999 年国产头孢菌素只有 11 个品种，产量约 600 吨。占同期全球总产量 13000 吨的 4.63。目前国内常用头孢菌素品种多达 19 种，但就药品结构而言，基础的常规药品多，高附加值的半合成药品少，粉针制剂多，口服制剂少，第一代、第三代的头孢类较多，第二代的头孢类很

28、少，大部分靠进口弥补不足。1997 年，进口 10 种原料药及制剂，价值约 12159.4 万美元，总量达 428.9 吨；1999 年进口十种原料药，六种制剂价值约7229.5 万美元，总量为 359.2 吨。（参见表十二、表十三、表十四）近两年，由于国内半合抗生产技术的过关和生产规模的形成，如氨苄青霉素，阿莫西林，头孢氨苄，头孢唑啉，头孢拉定等原料基本顶替了进口，制剂价格也大大低于国外价格，使发达国家的进口成药也逐步退出了中国市场，但随之而来的是新的半合抗药品的进入，如头孢曲松，头孢呋辛，头孢环已烯，上述新一代头孢的销量，每种金额已超过亿美元，它也促进了国内对此类药品的开发和生产，其中以头

29、孢曲松和头孢环己烯的产量和生产厂家增加较快。对抗生素的研究之头孢菌素 上海医药职工大学 137、小 结无论从品种数量上看还是从总量之比看，国产头孢菌素均远落后于国际水平，尚有很大的发展空间。对抗生素的研究之头孢菌素 上海医药职工大学 14参 考 文 献（1）王晖，许卫铭，中国临床药理学与治疗学，2003Aug.8(4)：422-424。（2）冯小龙，朱慧明，中国新医药，2003，2（6）：27-28。对抗生素的研究之头孢菌素 上海医药职工大学 15致 谢衷心感谢上海医药职工大学老师这两年来对我的教育和培养，教给我知识的同时，也教会了我不少做人的道理，让我在这短短的两年里，成长了许多！还要感谢上海金石医药药材有限公司各位带教老师对我的关心和帮助，并且给了我那么多实践自己能力的机会，让我在一年的实习中，慢慢找到了自己今后努力的方向，人生的目标，也找到了自信！今后我会向着我的既定目标，不断充实自己，为医药事业贡献出自己的一份力量！