1、 上海第六人民医院疼痛科主任、麻醉科 行政副主任、主任医师、博士生导师、 医学博士、留美博士后。 现任中华医院会麻醉学会分会第十届疼 痛治疗专业委员会委员、上海市医学疼 痛学专科分会第一/二届副主任委员。 杜冬萍 主任医师 上海第六人民医院老年慢性疼痛药物治疗的进展 杜冬萍 上海市第六人民医院 疼痛科目录 老年慢性疼痛的现状和特点 老年疼痛药物治疗的注意事项 老年慢性疼痛的阿片应用和管理 丁丙诺啡透皮贴剂治疗老年慢性疼痛的应用老年疾病及治疗的挑战 老年人越来越多 一个世纪以前，每20人中有1人 65岁；现在，每6人中有1人 65岁 。 预 计 到 2050年， 每 4人 中就 有1人 65岁
2、。 在富裕国家， 80岁 者在 总人 群中 增长最 快， 预计 到2050年 可接 近总 人 群 的 30% 。 老年人患有多种疾病的比例是55%-98% （不同研究） 住院老年患者中20%-60%接受多药治疗 在意大利38家内科病房网络注册资料的 REPOSI研究中，入院时52%的 6 5 岁 患者服用 5种药物，出院时这一比例增至67% Alessandro Nobili1,et al. Multiple diseases and polypharmacy in the elderly: challenges for the internist of the third millenniu
3、m. Journal of Comorbidity 2011;1:2844.中国老年慢性疼痛的发病趋势变化 通过 分析1993、1998、2003和 2008年 四次 国家卫 生服 务调 查（ NHSS） 的数据发现 常见疼痛性疾病 骨关节炎、脊柱退行性改变、慢性神经病理性疼痛 非感染性疾病引起的疼痛近年来明显增加 慢性患病率 增长率变化 年龄组 40- 5 0- 60- 70- 80+ 50- 60- 70- 80+ 肌肉骨骼和结缔组织 33.6 60.5 76.0 83.1 82.6 80.1 25.6 9 .3 -0.6 骨关节炎 8.9 19.0 28.1 33.3 35.1 113.
4、5 47.9 18.5 5.4 椎间盘疾病 13.1 19.7 19.1 19.9 19.0 50.4 - 3.0 4.2 -4.5 2008年中国40岁以上中老年人口年龄别、疼痛相关疾病别慢性患病率(11000) 钱军程等. 中国老年人口主要慢性病患病率变化与突发增 长的分析. 中国卫生信息管理杂志。2011; 8(3): 70-74.老年疼痛的特点 疼痛持续时间长 使用镇痛药物长 老年慢性疼痛的现状和特点 老年疼痛药物治疗的注意事项 老年慢性疼痛的阿片应用和管理 丁丙诺啡透皮贴剂治疗老年慢性疼痛的应用 目录老年患者药物治疗的相关问题 类型 定义 药物相互作用 用药导致药物-药物、药物-食物
5、、药物-添加剂或药物- 疾病的相互作用， 造成不良反应或疗效降低 监测不充分 医学问题正在接受正确药物的治疗，但患者并未被充分监测并发症、有 效性或两者 不恰当选药 需 要药物治疗的医学问题正在以不太理想的药物治疗 不恰当治疗 患 者正在服用的药物并无医学确定理由 患者不依从 正 确的药物被处方治疗医学问题，但患者没有服用 过量 以过多的正确药物治疗医学问题 沟通差 医护者和/或机构间转换照护时，药物被不恰当地继续或终止 处方不足 以过少的正确药物治疗医学问题 医学问题未治疗 医学问题需要药物治疗，但未用药 Drug-Related Problems in the Elderly. Merck
6、 manual. Available at: http:/ 药代动力学 药代动力学改变 吸收 胃酸量 ，壁细胞数量 （分泌减少，PH上升） 胃蠕动 和括约肌活性 （胃排空延迟） 肠系膜血流 约40-50% ，黏膜萎缩 受体系统活性 损害 分布 肝血流 ，首过清除 血浆蛋白结合 机体组成：总液体 10- 20%，瘦肉组织 25%-30% ，体脂 （男80%， 女50%） 代谢 衰老使肝体积 20% - 30%，肝血流 近20%-50% I级代谢中的氧化过程随年龄而下降 排泄 肾体积 10%-20% 40岁后肾血流每年 1-2% 20-90岁的肾小球滤过率G F R 0.75-1.05ml/min
7、/年 肾血流的下降速度超过心输出量的减少 肾小管功能随肾小球滤过率（GFR）变化成比例下降 随年龄增长肾功能可下降40%-50% Alessandro Nobili1,et al. Multiple diseases and polypharmacy in the elderly: challenges for the internist of the third millennium. Journal of Comorbidity 2011;1:2844.年龄对老年人药物代谢的影响 药效学 年龄对药物敏感性和耐受性 的影响随药物和反应评估方法而不同 观察到的变化可能源于药物-受体相互作用变化
8、的结果 （如受体 数量和/或受体亲和力）、 受体后信使 变化或稳态机制 损害 临床靶点的年龄相关变化可能影响对药物的药学反应 CNS和心血管系统的年龄相关药效学 变化最受关注 Alessandro Nobili1,et al. Multiple diseases and polypharmacy in the elderly: challenges for the internist of the third millennium. Journal of Comorbidity 2011;1:2844.美国老年病协会2012Beer标准（潜在不当药物PIM） 老年人不宜使用的止痛药 药物 理由
9、 建议 证据质量 建议 强度 某些 阿片药物 哌替啶：常用剂量下不是有效的口服止痛药；可能引起神 经毒性，有更安全的替代药 避免 高 强 镇痛新：可引起C NS 不良反应，包括意识模糊和幻觉，比 其他麻醉镇痛药更常见； 避免 低 强 非选择性的 COX NS AIDs 增加高危患者（包括75岁或服用口服或肠外皮质醇、抗 凝药或抗血小板药）胃肠道出血和消化性溃疡疾病的风险。 使用质子泵抑制剂或米索前列醇可降低但不能消除风险。 患者治疗3-6个月约1% 、 治疗1年约2- 4% 可因NSAIDs造成 上消化道溃疡、明显出血或穿孔。 这些趋势随使用时间更长而持续。 避免长期使用除 非其他替代药物 无
10、效和患者使用 胃保护剂（质子 泵或米索前列醇） 中等 强 吲哚美辛， 酮洛酸，包 括肠外给药 增加高危患者胃肠道出血和消化性溃疡疾病的风险 （见非C OX-2选择性NSAIDs ） 在所有NSAIDs 中，吲哚美辛的不良反应最明显 避免 吲哚美辛：中等 酮洛酸：高 强 骨骼肌肉松 弛剂 老年人对大多数肌松剂的耐受性都差，因为有抗胆碱能作 用，镇静，骨折风险。 能被老年人耐受的有效剂量值得怀疑 避免 中等 强 The American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics S
11、ociety Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. J Am Geriatr Soc. 2012;60(4):616-31. PIMs=potentially inappropriate medicationsNSAIDs不良反应国内文献源分析 施文等 . 复 旦学报（ 医学版）2004, 31(5):527 对国内发表的43年间NSAID s不良反应报道的研究汇总显示 患者服用NSAIDs药物的原因依次为抗风湿治疗 (48.6%)、 止痛 (21.57%) 、
12、抗 凝 治 疗(18.66%)、治 疗 发 热 感 冒 (10.63%) N S A I D s的不良反应涉及消化道、皮肤、呼吸、神经、血液、泌尿和心血管等多 个系统 在所有的被观察的NSAIDs中(保泰松除外) 胃肠道不良反应是报道最多的，除此之 外各种NSAIDs的其他的多发不良反应不尽相同 N S A I D s引起的不良反应预后较好，9 8 . 3 %的患者可停药缓解或经过对症处理后 痊愈或好转；但仍有0.9%患者留有后遗症，1.0%患者死亡13 NSAIDs的心血管和上消化道作用 Griffin MR. High-dose non-steroidal anti-inflammator
13、ies: painful choices. Lancet. 2013.(Epub ahead of print) 最新Meta分析表明： 所有昔布类，双氯芬酸，布洛芬在大剂量下均可增加 主 要 心 血 管 风 险 （ 非 致 死 性 的心肌梗死，非致死性的中风，或者血管源性死亡） 所有 N S A I Ds 类药 物（ 昔布 类 ，传 统N S A I Ds， 包括萘普生）都会使充血性心衰的 风险增加两倍，并且增加胃溃疡及其消化道出血的风险 低剂量的罗非昔布，塞来昔布及双氯芬酸使主要心血管风险增加2 3 % - 3 0 %，且 随着剂量增加风险也增高 A ) 在临床试验和观察性研究中均发 现，
14、此类风险从用药伊始就表现明显 B )观察性研究也表明，这种风险不会随 着 用 药 时 间 的 延 长 而 消 失 ， 但 是 一 旦 停 药就会降低14 获益其他风险 GI风险 CVS 风险 在处方NSAIDs时要考虑的风险和获益 Christipher R, et al. J Musculoskel Med. 2010;27:65-71 如何合理使用并规避潜在的临床风险是处 方NSAIDs药物必须要考虑的事情 骨关节炎患者NSAIDs处 方量随着年龄的增长而增加 老年患者比例高于中青年患者, 而老年人胃肠耐受性通常较差 年龄 服用NSAIDs的骨关节炎患者以老年人居多 骨关节炎患者NSAID
15、s处方量百分比(%) Hawkey et al. Aliment Pharmcol Ther 2000; 14:177185 对有电脑记录的6个全科诊室21名医生的 1137名NSAID s 处方患者的问卷调查16 美国疼痛学会治疗OA 2012 老年人疼痛的药物管理治疗指南 骨关节炎不应被认为是一种炎症性疾病对于老年慢性疼痛性，不建议使用NSAIDs 老年慢性疼痛的现状和特点 老年疼痛药物治疗的注意事项 老年慢性疼痛的阿片应用指南 丁丙诺啡透皮贴剂治疗老年慢性疼痛的应用 目录2009美国老年医学协会 AGS. J Am Geriatr Soc 2009;57:13311346. 2009年美
16、国老年医学协会的老年患者 持续性疼痛 药物治疗 的指南建议,对于年龄75岁的老年患者： - 非选择性NSAIDs和选择性COX-2抑制剂,需非常谨慎且仅用于高度选择性 的个体 - 伴有中到重度疼痛、疼痛相关功能障碍或生活质量下降的所有老年患者, 都应考虑使用阿片类药物治疗20 2011美国老年医学会(AGS) 老年患者持续疼痛管理指南 AGS. The Journal of Pain, Vol 12, No 3 (March), Suppl. 1, 2011: pp S14-S20 20 对乙酰氨基酚仍然是老年轻度疼痛的 一线用药 在老年患者中，使用NSA I D s类药物， 不良反应风险加大
17、 由于COX-2选择性抑制剂导致胃肠道 风险加大，在服用CO X-2 的时候，老 年人应同时服用一段时间的质子泵抑 制剂或其他胃肠道保护剂 强烈推荐 中至重度疼痛， 伴有疼痛相 关的功能损伤 或者疼痛导致 生活质量 下降的患者，使用阿片类药物治疗美国疼痛学会治疗OA 2012 老年人疼痛的药物管理治疗指南 骨关节炎不应被认为是一种炎症性疾病2015-6-15 60 岁以上的老年人较年轻人的GI 风险增大3 倍，并和剂量、 时间相关。 222015-6-15 1. 长期的应用，阿片比NSAID更安全。 2. 阿片应小量应用，逐渐增量 。 23 美国国立健康研究院 24 慢性疼痛是一个重要的公共健
18、康问题 现有的治疗手段无法解决慢性疼痛问题， 急需更好的治疗方式 。 对于这些 治疗的需求，为扩大阿片类药物使用范围提供了背景 丁丙诺啡 作为一个部分受体激动剂，它的镇痛不具有封顶效应，所以它 不 同于其他阿片类完全激动剂,不会引起未 使用过阿片类药物患者的呼吸抑制 在 丁丙诺啡 上市后的多中心、随机对照试验中，它被证实为 对癌痛和慢性 非癌痛有效，并且耐受性良好 Andrew Rosenblum, et al. Exp Clin Psychopharmacol. 2008 October ; 16(5): 4054162010 欧洲慢性骨关节炎治疗初级保健共识指引 第一阶段 ： 对乙酰氨基
19、酚 是安全的，并且是骨 关节炎治疗的一线药物 第二阶段 ：如果对乙酰 氨基酚和/或局部制剂不 能足够的缓解疼痛，考 虑 NSAIDs或者COX- I I 抑制剂或者 丁丙诺啡透 皮贴剂 第三阶段 ：如果上述的 治疗无法提供足够的镇 痛，对于重度疼痛可考 虑使用 阿片类口服或者 透皮贴剂吗啡、羟 考酮、高剂量曲马多， 芬太尼或 者大剂量丁丙 诺啡透皮贴剂 2010 Consensus guideline for the primary care management of chronic osteoarthritic pain 25美国骨科医师学会（AAOS）2013指南: 强烈推荐曲马多用于治
20、疗膝部OA 强烈推荐 * 使用NSAIDs（口服或局 部）或曲马多 症状性膝部OA药物治疗： * 强烈推荐指推荐治疗方法的获益明确超 过了其潜在危害，且/或支持证据质量高 Treatment of Osteoarthritis (OA) of the Knee. Available from: http:/www.aaos.org/research/guidelines/GuidelineOAKnee.asp 老年慢性疼痛的现状和特点 老年疼痛药物治疗的注意事项 老年慢性疼痛的阿片应用和管理 丁丙诺啡透皮贴剂治疗老年慢性疼痛的应用 目录丁丙诺啡的药效学-4 丁丙诺啡从阿片受体上解离慢，其作用时
21、间长达6-8小时 2 丁丙诺啡及其代谢产物与阿片受体亲和力的比较 1 1. Norspan IB. 2007. version:7 2. Nalini V, Roberta LH. Clin Inter in Aging 2008:3(3) 421-430. 化合物 结合亲合力K i 1 值（nM） ORL-1 丁丙诺啡 0.190.07 0.060.01 1.790.27 15.444.08 去烷基丁丙诺啡 * 3.811.63 1.570.3 20972 837148 去烷基丁丙诺啡 3-O-葡萄糖醛酸 * 13368 19153 38971234 20,000 丁丙诺啡 3-O-葡萄糖醛
22、酸 * 15071075 752275 127562030 20,000 吗啡 * 2.00.4 14731 10,000 10,000 1 K i 受试 * BUP-P-007 A * * 文献数据29 丁丙诺啡的药代动力学 口服给药后，在胃肠道粘膜和肝脏发生广泛的 首过效应，导致口服生物利用度较肌内、皮下 注射，舌下含服、颊粘膜给药以及透皮给药低 1 血浆蛋白结合率约为96% 2 主要代谢过程是经N-脱烷基化作用形成去甲丁 丙诺啡，通过葡萄糖醛酸化形成丁丙诺啡3-O-葡 萄糖醛酸和去甲丁丙诺啡3-O-葡萄糖醛酸，肝脏 中CYP3A4、UGT1A1/1A3酶分子参与了丁丙诺 啡的代谢 1 丁
23、丙诺啡可经肝肠循环吸收。70%的丁丙诺啡及 其代谢产物经粪便排泄，其余经尿液排泄 3 1. Norspan IB. 2007. version:7 2. Norspan SMPC 3. Nalini V, Roberta LH. Clin Inter in Aging 2008:3(3) 421-430 适用于慢性疼痛30 毒性与安全 老年人应选用最少免疫抑制作用的阿片药物，因而推 荐丁丙诺啡，不推荐吗啡和芬太尼 吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼和美沙酮均可引起 剂量依赖的呼吸抑制，而丁丙诺啡的呼吸抑制作用有 较好的封顶效应，呼吸频率很少低于10次/分（基线 50%） 安全性高，适合老年病人丁丙
24、诺啡透皮贴剂治疗老年慢性疼痛的疗效确切 长期服用NSAIDs治疗慢性骨骼肌肉系 统疼痛效果不佳的患者换用丁丙诺啡 透皮贴剂后，疼痛症状明显减轻 1 。 丁丙诺啡透皮贴剂治疗 65岁中重度 慢性疼痛患者的效果与中青年患者相 当，甚至可能更优 2 。 丁丙诺啡对老年患者的镇痛不同年龄患者 的阿片类不良反应（头晕和恶心）及局部 皮肤耐受性都基本相当 2 。 1. Bhme K, et al. Application of seven-day buprenorphine transdermal patch in multimorbid patients on long term ibuprofen o
25、r diclofenac. MMW-Fortschr Med 2010; 152 (IV): 125-32. 2. Likar R, et al. Comparable analgesic efficacy of transdermal buprenorphine in patients over and under 65 years of age. Clin J Pain. 2008 Jul-Aug;24(6):536-43. 开放研究。 患者按 65岁 （n = 30）、51-64岁（ n = 27）和 50 岁（n = 25）分组 ，使用丁丙 诺啡治疗4周 。患者疼痛 病因包括骨 骼肌肉
26、系统 、神经系统 、损伤、肿 瘤和非特异 病因等。丁 丙诺啡 平均剂量35 g /h ( 65岁), 50 g /h (51-64岁)和40 g /h ( 50 岁)。 *与其他 年龄组比较 p 0. 005丁丙诺啡透皮贴剂在老年患者中的不良反应少 15项慢性疼痛治疗研究中，5415名 接受丁丙诺啡透皮贴剂治疗 的患者中25.4% 65岁，8.4% 75岁。 65岁患者较多出现头痛和敷贴部位不良反应（如瘙痒、红斑和 皮疹） 65岁患者较多出现便秘、口干、腹泻、头晕、乏力和嗜睡。 对照研究中，与丁丙诺啡透皮贴剂治疗和年龄均相关的不良反应 是口干和乏力 。 W Wen, et al. The ad
27、verse event profile of Butrans (buprenorphine) transdermal system in patients$65 and 65 years of age. The Journal of Pain. 2011;12(4),supl:63.小结 老年慢性疼痛的患病率较高，常见有椎间盘疾病、骨关节炎等骨 骼肌肉系统疾病伴发的慢性疼痛 选择药物治疗老年慢性疼痛时应注意避免药物-疾病、药物- 药物 等相互作用风险，尽量避免长期使用NSAIDs 伴有中到重度疼痛、疼痛相关功能障碍或生活质量下降的所有老 年患者，都应考虑使用阿片类药物治疗 1 丁丙诺啡透皮贴剂可显著改善老年慢性疼痛患者的疼痛症状及相 关功能损害和生活质量，且安全性高，无需特殊剂量调整，适合 治疗老年慢性疼痛 American Geriatrics Society Panel on Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons. J Am Geriatr Soc 2009;57:13311346.Thank You
