1、戊肝的研究现状和展望近年来戊型肝炎成为全球关注的问题,针对戊型肝炎的研究更多的集中于流行病学、诊断及预防，在发病机制方面也有一些研究成果。本文从戊型肝炎病毒的结构、戊型肝炎病毒的基因分型（基因 1 型，2 型，3 型及 4 型，其中基因 3 型及基因 4 型为人畜共患）、戊型肝炎的流行病学及诊断治疗、预防等方面对戊型肝炎的研究现状进行阐述并对戊型肝炎未来的研究作出展望。一、戊型肝炎病毒 HEV 是无包膜的单股正链 RNA 病毒，直径约为 2734 nm 的球形病毒颗粒,表面有突起及缺口。HEV 基因组全长约 7.2kb。5端有 m7 帽子结构，后有 28nt 的非编码区（nocoding re
2、gion,NCR) ;3端有多聚 A 尾，其前同样有 68nt 的 NCR。基因组分为 3 个开放读码框（open reading frame， ORF):ORF1、ORF2 及 ORF3。其中最大的开放读码框是 ORF1,起始于基因组 5的第 2nt，终止于第 5109nt，编码非结构蛋白；ORF2 则起始于第 5147nt，终止于第 7127nt，编码一个全长约 660 个氨基酸的病毒衣壳蛋白；ORF3 与ORF2 部分或者完全重叠，编码一个小分子蛋白，具体功能尚不清楚。 HEV 基因 1 型和基因 2 型病毒株目前仅有人类感染的报道，除在实验条件下可有效感染食蟹猴及恒河猴等灵长类动物外，
3、尚无感染动物 a 报道，提示基因 1 型及 2 型不能突破种属障碍感染其他动物;基因 3 型及基因 4 型则可突破种属障碍，既可以感染猪也可以感染人。同一地区分离所得的人与猪的 HEV 同源性高度相似，甚至同一亚型内，两者之间 同源性可达 95% 100%。提示基因 3 型及基因 4 型 HEV 感 染导致的戊型肝炎是人畜共患病。 目前戊型肝炎尚无合适的动物及细胞模型，因此尚不清楚 HEV 进入肝细胞的具体途径以及肝细胞表面存在的 HEV 受体。 二、戊型肝炎的流行病学HEV 基因 1 型从非洲和亚洲大流行的患者体内分离而得;基因 2 型则以墨西哥株为代表，且报道较少，近来也有尼日利亚株的报道
4、;基因 3 型从欧、美、日、韩等发达国家，以及阿根廷急性戊型肝炎患者中分离而得;基因 4 型主要分布于中国大陆、中国台湾。基因 1型和基因 2 型戊型肝炎的传染源为戊型肝炎患者和亚临床感染者;基因 3 型和 4 型的主要传染源为猪和戊型肝炎患者。 目前戊型肝炎可能的传播途径主要有 3 种。（1）消化道传播:饮用 HEV 污染的水源或食用 HEV 污染食物导致的感染;（2）血液传播:通过使用被感染的血制品而感染；（3）母婴传播途径也有报道：在一项研究当中，8 个在妊娠末期感染 HEV 的孕妇产下 8 个婴儿,而其中 7 个婴儿的血清中检测 a 了 HEV 感染的证据,包括 HEV RNA 或者抗
5、 HEV-IgM 抗体的产生。各种传播途径中，通过污染的水源传播是过去最为常见的传播途径，但随着各地区环境卫生的改善，近年来水源性传播的报道极少见,而以散发性戊型肝炎多见。三、戊型肝炎的临床表现 在戊型肝炎高流行区，常见的表现是急性黄疸型肝炎，与其他类型的病毒性肝炎无明显差异。戊型肝炎的潜伏期大概为 210 周，平均 67 周。整个疾病过程主要包括两个阶段:初期表现为发热、厌食、恶心、呕吐、腹痛、排便习惯改变等,并持续数天;黄疸发作期时前驱症状基本消失。戊型肝炎为自限性疾病,病程数周。体检可发现黄疸、肝脾肿大。部分患者会出现延迟性胆汁淤积，表现为皮肤瘙痒，预后较好。在戊型肝炎流行区无症状或者隐
6、性 HEV 感染也较常见。在戊型肝炎流行区,戊型肝炎的感染可能发生于有慢性肝病基础的患者，此时会引起慢加急性肝功能失代偿,预后则较差。妊娠是患者发生肝衰竭的危险因素，且病死率高。垂直传播所致的婴儿 HEV 感染可发展为黄疸型肝炎,无黄疸型肝炎或者高胆红素血症;早产，低体温以及低血糖均较常见，病死率可高达 50%。 在戊型肝炎的低流行区临床表现包括黄疸型肝炎、无黄疸以及无症状的转氨酶升高,多在血清学结果出来后才考虑戊型肝炎。因为部分地区戊型肝炎不是常规检测,因而并未被诊断。低流行区的戊型肝炎多发生于年龄较大的男性,多有肝脏疾病或者饮酒，无特异性症状。这些地区戊型肝炎患者可能由于年龄较大并且有基础
7、疾病,往往病死率较高。传播途径不同，感染的 HEV 基因型不同也可能导致不同的临床特点。 以往戊型肝炎多被认为是急性自限性疾病。而 2008 年，法国首次报道了慢性戊型肝炎的发生:8 名接受免疫抑制剂治疗的实体器官移植的患者,发现有持续性的转氨酶升高，经诊断证实是基因 3 型 HEV 感染。随后，在血液疾病患者、HIV 感染患者以及使用抗肿瘤化疗药物的患者中均有慢性 HEV 感染发生的报道。这些患者肝活组织检查显示大量淋巴细胞浸润、片状坏死及肝纤维化，提示患者有发生肝硬化的可能。在健康人群中尚 无 HEV持续感染的发生。且目前关于慢性戊型肝炎的报道均提示为基因 3 型感染所致,无基因 1型及基
8、因 2 型的报道。戊型肝炎也有些肝外的不常见的临床表现,包括急性胰腺炎、血小板减少、溶血、自身免疫现象、格林巴利综合征、脑膜脑炎、假性脑瘤、颅神经麻痹双侧椎体综合征等。这些表 现不典型患者的诊断多基于 HEV-IgM 的检测。 戊型肝炎严重程度的决定因素尚不明确。在动物实验中，肝损伤的严重程度与病毒载量有关。人类爆发性戊型肝炎也与病毒滴度高有关。孕妇的病情往往较重且病死率高，可能与孕妇体内雌激素水平以及孕妇免疫状态有关。 四、戊型肝炎的诊断及治疗戊型肝炎的诊断包括转氨酶升高,以及病原学的诊断。虽然转氨酶检测灵敏度高,但却是非特异性的,仅提示肝功能损害。因此除了转氨酶的升高外,仍需戊型肝炎的特异
9、性检测： 抗 HEV-IgM 阳性或抗 HEV-IgG 由阴性转阳性（或滴度明显升高4 倍）或 HEV RNA 检测阳性。因戊型肝炎并没有特异的临床症状，特别是患者无明显的戊型肝炎接触史或戊型肝炎流行地区旅游史,但有肝损伤药物用药史时需注意鉴别戊型 肝炎和药物性肝炎，在美国药物性肝炎患者中约有 3%检出 HEV-IgM 阳性。 戊型肝炎多表现为自限性，故大部分患者不需要特异性治疗。急性或慢加急性肝衰竭的患者需要住院治疗，对症支持治疗，如有需要可进行肝移植。对于孕妇尚缺乏相关的资料。戊型肝炎感染出现凝血障碍的孕妇,产后出血的风险增加，生产后立即注射缩宫素，并输入新鲜冰冻血浆对预防产后出血是有有益
10、的。 对于慢性戊型肝炎患者，尝试干扰素 a-2a/a-2b 或者利巴韦林治疗 3 12 个月，停药36 个月后患者血清 HEV RNA 清除。短期内效果尚可，还需要长期随访。患者停用免疫抑制剂或者将免疫抑制剂减量,HEV RNA 也可自行清除,因此在抗病毒治疗之前也可考虑先采用此方法。五、戊型肝炎的预防 改善卫生条件 通过安全饮水、妥善处理人类排泄物、 卫生宣教等多可切断传染源，预防 HEV 感染。在戊型肝炎爆发期间，水源氯消毒和饮用水煮沸可以有效预防 HEV 感染。因为 HEV 在 70以上即可失活,70、1 min 病毒的载量可以下降 0.481og,95可再下降3.67log，可见高温烹
11、饪肉类,可避免动物源性 HEV 感染。 HEV 疫苗 0RF2 编码的病毒衣壳蛋白是 HEV 的主要结构蛋白,体外试验证实,抗衣壳蛋白抗体可以与不同基因型 HEV 发生交叉反应，且可中和 HEV。由于 0RF2 蛋白具有这种免疫特性，因此 HEV 疫苗的研究多选用 0RF2 蛋白作为靶点。 仅有两种疫苗进入临床试验,且被证实是有效的。 一种是针对巴基斯坦 HEV 株 SAR55 运用昆虫细胞表达体系产生的 0RF2 蛋白，大小约56 kD，现已完成期临床试验。受试人群:尼泊尔男性军人（疫苗组 n =898,对照组 n = 896);接种程序:疫苗组志愿者在 0、1、6 个月各接种一次，每次剂量
12、为 20g,对照组接种安慰剂；总体随访时间：平均 804 d。结果显示，志愿者对疫苗有良好耐受性;预防戊型肝炎的有效率为 95.5%(95%CI: 85.6%98.6%)。但是该研究尚存在不足，由于该研究受试对象主要为年轻男性，故疫苗对女性、小孩及特殊人群的安全性和有效性需进一步进行评估。另一种戊型肝炎疫苗的研发来自中国厦门大学，命名为 HEV239 疫苗。它由大肠杆菌表达系统表达,是一个截短的 0RF2 蛋白，有 293 个氨基酸，约 26kD。其安全性及有效性评估的随机对照临床期实验在中国南部完成。在该阶段,457 个 HEV 抗体阴性的成年志愿者被随机的分为 3 组，一组接种方法为:0、
13、1、6 个月各接种 20g;另一组接种方法为:0、6 个月各接种一次;对照组则注射乙型肝炎疫苗。选取 155 个健康高中生,随机分为 4个组，在 0、1、6 个月分别接种 4 个不同剂量的 HEV239 疫苗（10g 组、20g 组、30g 组及 40g 组）用以评估不同剂量之间的差异。结果显示疫苗的安全性和耐受性均较好,血清抗体阳转率可达 100% ,且接种 3 次的志愿者血清抗体滴度高于接种 2 次的志愿者，随着接种剂量的增加，滴度增加（1040g)。随访发现接种疫苗组新发 HEV 感染明显低于照组，提示疫苗有保护作用（1 期临床试验受试者为东台地区 11 个乡镇（疫苗组 n =56302
14、,对照组 n =56302);接种程序:0、1、6 个月，30g，肌肉注射。随访至 19 个月。结果示:疫苗有良好的耐受性;预防戊型肝炎的效果达 100% (95%CI:72.1%100.0%)。该疫苗已上市。 六、展望 HEV 缺乏合适的细胞模型及动物模型,对完整 HEV 的研究较少,因此其发病机制并未得到详尽的阐明，故而对其认识存在一定局限性。对孤立的 HEV 0RF3 研究较多，但具体功能也不明确。随着新技术的发展,感染性克隆的构建,相信关于 HEV 发病机制的研究将会更加深入。戊型肝炎诊断中 HEV RNA 的检测方面,全世界并没有很好的标准化，有研究示全世界 10 个不同国家 20 个实验室检测 HEV RNA 的灵敏度相差 1001000 倍。HEV RNA的滴度应该被量化来指导抗病毒治疗。随着诊断试剂研发水平的提高,HEV RNA 以及基因型的检测将逐渐标准化。现在,戊型肝炎疫苗的成功上市将为戊型肝炎的防控带来有力的武器。
