1、中药注射剂,南京中医药大学 042013152 042013153,目录,1,2,3,5,工艺,各论,热点问题,如何设计,4,优缺点,定义：,指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。,制备工艺流程,药材提纯物（中间体） 配液粗滤精滤灌装 封口灭菌、检漏灯检 印字包装成品,制备方法,蒸馏法； 水醇法和醇水法； 萃取法； 酸碱沉淀法； 大孔树脂吸附法； 超滤法。,提取物的要求,1、以有效成分制得注射液纯度达90%以上2、以有效部位制备的注射液，含量不低于总固体量的70%，静脉用不低于85%3、以净药材制备的，所测成分不低于总固体量的20%，静
2、脉不低于25%,柴胡注射剂,首个中药注射剂,诞生于1940年,1941年5月1日，受到晋冀鲁豫边区大会的奖励，发明人韩刚被八路军卫生部授予“创造发明家”的称号,柴胡注射液,生产厂家：108个,药理作用,调节免疫力 清热解毒 降血脂 抗炎 等,不良反应类型,清开灵注射液,主要成分,胆酸 珍珠母 猪去氧胆酸 栀子 水牛角 板蓝根 黄芩苷 金银花等,主要制药公司（21家）,批准文号：国药准字Z13020881 生产企业：河北神威药业有限公司 批准文号：国药准字Z14021190 生产企业：山西太行药业股份有限公司 批准文号：国药准字Z44022855 生产企业：广州白云山明兴制药有限公司,功能主治,
3、清热解毒、化痰通络、醒神开窍等功效。 用于热病，神昏，中风偏瘫，神志不清；急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成、脑出血见上述证候者。,不良反应累及系统与临床表现,参麦注射液,主要成分,参麦注射液是由红参、麦冬制备而成的中药复方注射剂,参麦注射液,功能主治,主要制药公司（33家）,批准文号：国药准字Z33020018 生产企业：正大青春宝药业有限公司 批准文号：国药准字Z13020887 生产企业：河北神威药业有限公司 批准文号：国药准字Z51020552 生产企业：雅安三九药业有限公司 批准文号：国药准字Z20043478 生产企业：四川升和药业股份有限公司,血塞通注射剂,血栓通注射剂,血
4、塞通注射液（44家）,批准文号:国药准字Z53020136 生产企业:云南植物药业有限公司 批准文号:国药准字Z53021499 生产企业:云南白药集团股份有限公司 批准文号:国药准字Z23020787 生产企业:黑龙江珍宝岛药业股份有限公司,血栓通注射液（10家）,批准文号:国药准字Z44023082 生产企业:广东远大药业有限公司 批准文号:国药准字Z23020823 生产企业:哈尔滨圣泰生物制药有限公司 批准文号:国药准字Z44020284 生产企业:丽珠集团利民制药厂,异同,二者成分都是三七总皂苷。 血栓通是从三七主根提取而来， 血塞通是从三七芦头提取而来。血栓通的人参皂苷Rg1比血塞
5、通含量高，无需专用溶剂增溶，没有增溶剂带来的安全性问题。,三七皂苷,其主要成份为：人参皂苷Rb1,人参皂苷Rg1,三七皂苷R1等,随着三七总皂苷的应用越来越广泛，在心血管药物的市场份额保持连年增长。 两者治疗脑梗塞疗效显著，常作为脑梗塞类疾病治疗用药。,2016年1月12日，CFDA发布关于修订血塞通注射剂和血栓通注射剂说明书的公告（2016年第2号） 根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，CFDA决定对血塞通注射剂和血栓通注射剂说明书【不良反应】、【禁忌】和【注意事项】项进行修订,说明书修订要求,主要成分,丹参 注射 液,主要成分,原儿茶醛 丹参素钠 迷迭香酸 丹酚酸B,主要制
6、药公司（98家）,批准文号：国药准字Z33020177 生产企业：正大青春宝药业有限公司 批准文号：国药准字Z33020529 生产企业：浙江康恩贝制药股份有限公司 批准文号：国药准字Z20044133 生产企业：四川生和药业股份有限公司 批准文号：国药准字Z51022021 生产企业：成都天台山制药有限公司,功能主治 活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈。 有保护心肌缺血缺氧，清除自由基。 保护肝损害，镇静，改善血液流变学等。,不良反应,中药注射剂现状及解决方式,1.自身问题 2.非自身问题2.1经销商和医生2.2国家相关法律,1.中药注射剂最大的短板就是成分不明确。现在企业生产需要重视注
7、射液生产全过程的质量控制，建立了相应的指纹图谱、质量监控项目和SOP的生产全过程质量控制体系，明确其抗病毒和抗炎活性成分和机制2. 2012年，全国药品不良反应监测网络数据，严重药品不良反应报告中注射剂占77.6。事实上，“能口服不注射，能肌注不静滴”已经成为给药原则之一。,自身原因,非自身原因,现有一些不良反应事件的调查结果表明不完全是中药注射剂的责任 1.刺五加注射液雨水浸泡导致药品污染，经销商违规更换标签； 2.茵栀黄注射液给出生才9天婴儿使用成人剂量，并联用多种西药注射液； 3.双黄连注射液基层只有三个月培训的医生违反中药注射剂临床使用基本原则，将双黄连注射液与双黄连注射液说明书中明确
8、禁忌联用的西药（氨基糖甙类及大环内酯类）联用。,特别是双黄连事件，药监局的3月20日的调查公告里大量抽验结果说明该厂药品符合药典标准，生产全过程符合GMP，药品没有发现质量问题，同时对于显而易见的原因药监局视而不见，只字未提医生的责任，未提不合理用药的责任，未提西药的责任。现在医院主要是西医使用中药注射剂,并未在中医师的指导下使用，对一些配伍禁忌根本不了解,国家法规,主要成分,鱼腥草注射液,主要成分,共48种化学成分 主要是甲基正壬酮， 而究竟哪种成分对哪种细菌有抗菌消炎作用却不清楚,2006年，多名患者在注射了鱼腥草注射液后出现严重的过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹，
9、甚至有引起死亡病例报告。 月日，CFDA发出通知，决定在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等种注射剂，同时暂停受理和审批相关各类注册申请。,鱼腥草注射液事件,导致,不良反应的一个重要 原因,过敏 溶血,吐温80增溶,主要成分,康莱特注射液,中国工程院院士、浙江中医药大学教授李大鹏领衔的科研团队，运用超临界CO2萃取等国际领先技术，从中药薏苡仁中提取分离出抗癌活性成分，研制而成的安全、有效、速效且工艺超前的静脉乳剂。,主要成分,注射用薏苡仁油。辅料为注射用大豆磷脂、注射用甘油。,康莱特注射液,英文名称：Kanglaite Injection 批准文号：国药准字Z10970091，2010-04 生产
10、单位：浙江康莱特药业有限公司 药品特性：中药，100ml:10g,走向世界的新里程碑,浙江中医药大学2015年6月27日在京宣布，具有我国自主知识产权的抗癌中药康莱特注射液经美国食品药品监督管理局（FDA）认可通过，进入三期临床，在美癌症患者中扩大使用。 Science杂志指出，康莱特是中草药中继麻黄碱、青蒿素发现之后又一个拥有专利的成果。,功能主治,益气养阴，消癥散结。适用于不宜手术的气阴两虚、脾虚湿困型原发性非小细胞肺癌及原发性肝癌。配合放、化疗有一定的增效作用。对中晚期肿瘤患者具有一定的抗恶病质和止痛作用。,两个字：抗癌,讨,探,的,弊,与,利,中药注射剂,关于江苏苏中药业集团股份有限公
11、司生脉注射液质量问题的通告（2015年第12号 ） 近日，江苏苏中药业集团股份有限公司生产的生脉注射液在广东省发生不良事件，个别患者用药后出现寒战、发热症状。经广东省食品药品检验所检验，该批次药品热原不符合规定。食品药品监管局 2015年4月24日,利,中药注射液极具中国特色，直接进入人体，吸收快，作用迅速，疗效确切。 解决了中药在危重症中的应用，弥补传统中药见效慢的缺点，大品种注射剂已逐步演化成了相关企业的主要利润品种。,弊,物质基础不清楚 研究不透彻 注射剂型固有的高风险 在关于中药安全性的争论中，每每成为靶子。,自去年以来，中药尤其是中药注射剂的市场销售面临多种不利因素，新一轮招标中，不
12、少中药注射剂被重点监控，不时冒出的辅助用药目录又让不少医药人担心负面效应，现在又要求明确不良反应，中药大品种必将面临市场新考验。,2015版药典 注射用辅料大增,针对我国注射剂用量大的实情，对注射用辅料做了大幅调整，并兼顾了创新剂型的潮流方向，因而意义重大 新增了129个新辅料品种 2010版药典供注射用辅料仅有注射用甘油， 2015年药典将注射级辅料大增至13个，这对规范国内庞大的注射剂市场意义重大。,中药前八品种注射剂占82.1%,中药产品有8个产品列入畅销药物名单。上榜药物分别是：银杏叶、康艾、三七皂苷、康莱特、穿心莲内酯、醒脑静、香菇多糖、复方甘草甜素。 2014年，上述8个产品在国内
13、22个城市样本医院用药总金额为47.2亿元,2014年我国注射剂的占比情况,康缘药业热毒宁注射液,康缘药业热毒宁注射液核心专利技术获得中国专利奖金奖，将对我国中药注射剂发展起到积极推动作用。,走向世界的新里程碑,具有我国自主知识产权的抗癌中药康莱特注射液经美国食品药品监督管理局（FDA）认可通过，进入三期临床，在美癌症患者中扩大使用。 Science杂志指出，康莱特是中草药中继麻黄碱、青蒿素发现之后又一个拥有专利的成果。,目前，中药注射剂已成为中药领域市场份额最大的剂型。 各大药企也对中药注射剂市场有着不同程度的依赖。 两个原则，第一，不鼓励开发中药注射剂；第二，不一刀切地禁止，而是根据需要。
14、我们对中药注射剂是有严格限制、有条件地批准的。不是一律拒绝使用，也不是一律开放。这有严格的规定。,如何设计中药注射剂,一、选择合适输液基质,临床报道灯盏花素注射液与5%葡萄糖注射液配伍后有沉淀产生。 注射用灯盏花与5%葡萄糖注射液配伍后4h野黄芩苷含量下降5.44%。 分析原因为葡萄糖注射液pH较低，灯盏花素注射剂中灯盏花乙素、野黄芩苷等黄酮类物质在弱酸环境下不稳定。因此建议灯盏花素注射剂不宜与葡萄糖注射液配伍。,二、解决沉淀问题,鱼腥草注射液为了解决沉淀问题，用了吐温80，然后就出大问题了。 大多数生物碱成分能与黄酮、蒽醌、鞣质、酚性成分及某些酸性物质中所具有的一COOH, Ar-OH基发生
15、酸碱成盐反应，产生难溶性盐而沉淀。这也要求在工艺选择上多注意考虑所含各种成分的理化性质,茵桅黄注射液工艺改进, 配液时选用最佳pH值(7.7士0.5)，以避免消毒过程中氧化、水解等反应发生, 用热处理冷藏法使药液中残存的高分子杂质由分散的胶体状态凝聚或析出, 对黄 芩粗提物加以精制，提高黄芩含量至95%以上, 以聚酰胺吸附法去除茵陈、山桅提取液中的鞣质,由此可见，不同处方含有不同成分，不同成分则有不同的理化性质。因此，应随方而定提取工艺，才能最大限度地提取出有效成分，并尽可能除去杂质。,茵桅黄注射液为黄芩苷，茵陈和山桅提取物，加适量葡甲胺、葡萄糖和银花提取物为助溶剂的复方灭菌水溶液。 原工艺生
16、产的成品质量不稳定，放置3天至半月即可见烟雾状或点块状沉淀析出，为此作下列改进。,三、解决溶血问题,吐温80，皂苷或其他表面活性剂具有溶血作用。 这要求我们设计注射剂工艺时。合理选择增溶剂。且考虑配方中药材自身的主要成分有无溶血作用,四、理清主要成分及药理作用,成分复杂，药材产地不同，收取时间不同，选用部位不同等均会使得有效成分的种类及含量有所变化 物质基础不清楚，研究不透彻 这也是中药注射剂乃至中药走向国际必须理清的问题,展望,我们相信，随着我国科研人员和企业对中药注射剂研究的不断深入，质量标准的不断提高，检测手段的更加科学，中药注射剂将会使我们的用药更安全、有效，同时也会给中药注射剂带来更快的发展。,
