1、可定说明书：【商品名】可定【通用名】瑞舒伐他汀钙片【英文名】Crestor【汉语拼音】keding【主要成份】瑞舒伐他汀钙 RosuvastatinCa【性状】瑞舒伐他汀钙的化学名称：双-(E)-7-4-(4- 氟基苯基)-6-异丙基-2-甲基(甲磺酰基)氨基- 嘧啶-5- 基(3R,5S)-3,5- 二羟基庚 -6-烯酸钙盐（2：1），分子式：（C22H27FN3O6S ）2Ca，分子量： 1001.13。5mg 片剂为圆形、黄色薄膜衣片，一面压印有 “ZD4522“字样以及“5“ ，另一面平滑。10mg片剂为圆形、粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522“字样以及“10“ ，另一面平滑。2
2、0mg 片剂为圆形、粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522“字样以及“20“，另一面平滑。【适应症】本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa 型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（IIb 型）。本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如 LDL 去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。【用法用量】在治疗开始前，应给予患者标准的降胆固醇饮食控制，并在治疗期间保持饮食控制。本品的使用应遵循个体化原则，综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在
3、危险性。口服。本品常用起始剂量为 5mg， 1 日 1 次。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者可以考虑 10mg，1 日 1 次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗 4 周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为 20mg。本品可在一天中任何时候给药，可在进食或空腹时服用。肾功能不全患者用药：轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量。重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量。肝功能损害患者用药：在 Child-Pugh 评分不高于 7 的受
4、试者，瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高。在 Child-Pugh 评分 8 和 9 的受试者，观察到全身暴露量的升高。在这些患者，应考虑对肾功能的评估。没有在 Child-Pugh 评分超过 9 的患者中使用本品的经验。本品禁用于患有活动性肝病的患者。人种：已观察到亚洲人受试者的全身暴露量增加。在决定有亚裔人血统的患者的用药剂量时应考虑该因素。【药物过量】本品过量时没有特殊治疗方法。一旦发生过量，应给予对症治疗，需要时采用支持性措施。应监测肝功能和 CK 水平。血液透析可能没有明显疗效。【禁忌】本品禁用于：对瑞舒伐他汀或本品中任何成份过敏者；活动性肝病患者，包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血
5、清转氨酶升高超过 3 倍的正常值上限（ULN）的患者；严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率5ULN），应在 5-7 天内再进行检测确认。若重复检测确认患者 CK 基础值5ULN，则不可以开始治疗。治疗前：和其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，有肌病/横纹肌溶解症易患因素的患者使用本品时应慎重。这些因素包括：肾功能损害、甲状腺机能减退、本人或家族史中有遗传性肌肉疾病、既往有其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂或贝特类的肌肉毒性史、酒精滥用、年龄70 岁、可能发生血药浓度升高的情况、同时使用贝特类。对这些患者，应考虑治疗的可能利益与潜在危险的关系，建议给予临床监测。若患者 CK 基础值明显升高（5
6、ULN），则不应开始治疗。治疗中：应要求患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、无力或痉挛，特别是在伴有不适和发热时。应检测这些患者的 CK 水平。若 CK 值明显升高（5ULN）或肌肉症状严重并引起整天的不适（即使 CK5ULN），应中止治疗。若症状消除且 CK 水平恢复正常，可考虑重新给予本品或换用其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂的最低剂量，并密切观察。对无症状的患者定期检测CK 水平是不需要的。在临床研究中，没有证据表明在少数同时使用本品和其它治疗的患者中药物对骨骼肌的影响增加。但是已经发现，在其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂与贝酸类衍生物（包括吉非贝齐）、环孢素、烟酸、吡咯类抗真菌药、蛋白
7、酶抑制剂或大环内酯类抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的发生率增高。吉非贝齐与一些 HMG-CoA 还原酶抑制剂同时使用，可增加肌病发生的危险。因此，不建议本品与吉非贝齐合用。应慎重权衡本品与贝特类或烟酸合用以进一步改善脂质水平的益处与这种合用的潜在危险。对任何伴有提示为肌病的急性重症或易于发生继发于横纹肌溶解的肾衰（如败血症、低血压、大手术、外伤、严重的代谢、内分泌和电解质异常，或未经控制的癫痫）的患者，不可使用本品。对肝脏的影响：同其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，过量饮酒和/或有肝病史者应慎用本品。建议在开始治疗前及开始后第 3 个月进行肝功能检测。若血清转氨酶升高超过正常值上限
8、3 倍，本品应停用或降低剂量。对继发于甲状腺机能低下或肾病综合征的高胆固醇血症，应在开始本品治疗前治疗原发疾病。人种：药代动力学研究显示，亚洲人受试者的药物暴露量高于高加索人。对驾驶车辆和操纵机器的影响：确定本品对驾驶车辆和操纵机器的影响的研究尚未进行。然而，根据药效学特性，本品不大可能影响这些能力。在驾驶车辆和操纵机器时，应考虑到治疗中可能会发生眩晕。【儿童用药】本品在儿童的安全性和有效性尚未建立。儿科使用的经验局限于少数（年龄8 岁）纯合子家族性高胆固醇血症的患儿。因此，目前不建议儿科使用本品。【老年患者用药】无需调整剂量。【孕妇及哺乳期妇女用药】本品禁用于孕妇及哺乳期妇女。有可能怀孕的妇
9、女应该采取适当的避孕措施。由于胆固醇和其它胆固醇生物合成产物对胚胎的发育很重要，来自 HMG-CoA还原酶抑制的危险性超过了对孕妇治疗的益处。动物研究提供了有限的生殖毒性的证据。若患者在使用本品过程中怀孕，应立即中止治疗。瑞舒伐他汀能分泌入大鼠乳汁。尚无有关瑞舒伐他汀分泌入人乳的资料。【不良反应】本品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。在对照临床试验中，因不良事件而退出试验的患者不到 4%。不良事件的频率按如下次序排列：常见（发生率1/100，1/1000，1/10000，5ULN），应中止治疗。对肝脏的影响：同其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，在少数服用本品的患者中观察到剂量相关的转
10、氨酶升高；大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。上市后经验：除上述反应外，在本品的上市后使用过程中报告了下列不良事件：肝胆系统疾病：极罕见黄疸，肝炎；罕见肝转氨酶升高。肌肉骨骼系统疾病：罕见关节痛。神经系统疾病：极罕见多发性神经病。【药物相互作用】环孢素：本品与环孢素合并使用时，瑞舒伐他汀的 AUC 比在健康志愿者中所观察到的平均高 7 倍（与服用本品同样剂量的相比）。合用不影响环孢素的血浆浓度。维生素 K 拮抗剂：同其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，对同时使用维生素 K 拮抗剂（如：华法林）的患者，开始使用本品或逐渐增加本品剂量可能导致 INR 升高。停用本品或逐渐降低本品剂量可导致
11、INR 降低。在这种情况下，适当检测 INR 是需要的。吉非贝齐和其它降脂产品：本品与吉非贝齐同时使用，可使瑞舒伐他汀的 Cmax 和 AUC增加 2 倍。根据专门的相互作用研究的资料，预计本品与非诺贝特无药代动力学相互作用，但可能发生药效学相互作用。吉非贝齐、非诺贝特、其它贝特类和降脂剂量（1g/天）的烟酸与HMG-CoA 还原酶抑制剂合用使肌病发生的危险增加，这可能是由于它们单独给药时能引起肌病。抗酸药：同时给予本品和一种含氢氧化铝镁的抗酸药混悬液，可使瑞舒伐他汀的血浆浓度降低约 50%。如果在服用本品 2 小时后再给予抗酸药，这种影响可减轻。这种药物相互作用的临床意义尚未研究。红霉素：本
12、品与红霉素合用导致瑞舒伐他汀的 AUC(0-t)下降 20、Cmax 下降 30。这种相互作用可能是由红霉素引起的胃肠运动增加所致。口服避孕药/激素替代治疗（HRT）：同时使用本品和口服避孕药，使炔雌醇和炔诺孕酮的 AUC 分别增加 26和 34。在选择口服避孕药剂量时应考虑这些血药浓度的升高。尚无同时使用本品和 HRT 的受试者的药代动力学数据，因此，不能排除存在类似的相互作用。但是，在临床试验中，这种联合用药很广泛，且被患者良好耐受。其它药物：根据来自专门的药物相互作用研究的数据，估计本品与地高辛不存在有临床相关性的相互作用。细胞色素 P450 酶：体外和体内研究的资料都显示，瑞舒伐他汀既
13、非细胞色素 P450 同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂。另外，瑞舒伐他汀是这些酶的弱底物。瑞舒伐他汀与氟康唑（CYP2C9 和 CYP3A4 的一种抑制剂）或酮康唑（CYP2A6 和 CYP3A4 的一种抑制剂）之间不存在具有临床相关性的相互作用。与伊曲康唑（CYP3A4 的一种抑制剂）合用，瑞舒伐他汀的AUC 增加 28，这种增加不被认为有临床意义。因此，估计不存在由细胞色素 P450 介导的代谢所致的药物相互作用。【FDA 妊娠分级 】X 级:对动物和人类的药物研究或人类用药的经验表明，药物对胎儿有危害，而且孕妇应用这类药物无益，因此禁用于妊娠或可能怀孕的患者。【药理作用】瑞舒伐他汀是一种选
14、择性、竞争性的 HMG-CoA 还原酶抑制剂。HMG-CoA 还原酶是 3-羟-3-甲戊二酰辅酶 A 转变成甲羟戊酸过程中的限速酶，甲羟戊酸是胆固醇的前体。动物试验与细胞培养试验结果显示，瑞舒伐他汀被肝脏摄取率高，并具有选择性，肝脏是降低胆固醇的作用靶器官。体内、体外试验结果显示，瑞舒伐他汀能增加细胞表面的肝 LDL 受体数量，由此增强对 LDL 的摄取和分解代谢，并抑制肝脏 VLDL 合成，从而减少 VLDL 和 LDL 颗粒的总数量。对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB 、非 HDL-C 水平
15、。瑞舒伐他汀也能降低 TG、升高 HDL-C 水平。对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、 VLDL-C、ApoB、非 HDL-C、TG 水平，并升高 HDL-C 水平。尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响。【毒理研究】中枢神经系统毒性：几个同类药物的犬试验中发现 CNS 血管损伤，可见血管周围出血、水肿、血管周围单核细胞浸润。与本类药物结构相似的一个药物，在犬血浆药物浓度高于人最大推荐剂量下平均浓度 30 倍的剂量时，出现剂量依赖性视神经退变（视网膜-膝状体纤维Wallerian 变性）。1 只雌性犬经口给予瑞舒伐他汀 90mg/kg/天（按 AUC 推
16、算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的 100 倍），第 24 天由于濒死而安乐死，可见脉络丛间质水肿、出血、部分坏死。犬经口给予瑞舒伐他汀 6mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40mg/天暴露量的 20 倍），连续 52 周，可见角膜浑浊。犬经口给予瑞舒伐他汀 30mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40mg/天暴露量的 60 倍），连续 12 周，可见白内障发生。犬经口给予瑞舒伐他汀 90mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40mg/天暴露量的 100 倍），连续4 周，可见视网膜发育不良和视网膜脱落。犬在剂量30mg/kg/天（
17、按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40mg/天暴露量的 60 倍）时，连续给药 1 年，未见对视网膜的影响。遗传毒性：瑞舒伐他汀在 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、CHL 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验中的结果均为阴性。生殖毒性：在大鼠生育力试验中，雄性大鼠自交配前 9 周至交配期间、雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予 5、15 、50mg/kg/天，最高剂量下（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40mg/天暴露量的 10 倍）未见对生育力的不良影响。犬经口给予瑞舒伐他汀30mg/kg/天连续 1 个月，睾丸中可见巨精细胞（Spermatidicgiantcell）。猴
18、经口给予瑞舒伐他汀 30mg/kg/天连续 6 个月，可见巨精细胞、输精管上皮空泡化。犬与猴的上述剂量按体表面积推算分别相当于人 40mg/天的 20 倍和 10 倍。同类药物也可见类似现象。雌性大鼠交配前至交配后 7 天经口给予 5、15、50mg/kg/天，高剂量组（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40mg/天暴露量的 10 倍）可见胎仔体重减轻、骨化延迟。大鼠自妊娠第7 天至哺乳第 21 天（离乳）经口给予 2、10、50mg/kg/ 天，高剂量组（按体表面积推算，大于等于人 40mg/天的 12 倍）可见幼仔存活率降低。家兔自妊娠第 6 天至哺乳第 18 天（离乳）经口给予 0.
19、3、1 、3mg/kg/天（按体表面积推算，与人 40mg/天相当），可见胎仔存活率降低，母体动物死亡。瑞舒伐他汀剂量在大鼠中25mg/kg/天、家兔3mg/kg/天未见致畸性（分别按AUC 和体表面积推算，与人 40mg/天的暴露量相当）。致癌性：在大鼠 104 周致癌性试验中，经口给药剂量为 2、20、60、80mg/kg/天。80mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40mg/天暴露量的 20 倍）剂量组雌性动物可见子宫息肉发生率显著升高，低剂量下未见发生率升高。在小鼠 107 周致癌性试验中，经口给药剂量为 10、60、200mg/kg/天。200mg/kg/天（按 A
20、UC 推算，全身暴露量相当于人 40mg/天暴露量的 20 倍）剂量组动物可见肝细胞腺瘤/癌发生率增加，低剂量下未见发生率升高。【药代动力学】在国外完成的药代动力学研究结果：吸收：本品口服 5 小时后血药浓度达到峰值。绝对生物利用度为 20%。分布：瑞舒伐他汀被肝脏大量摄取，肝脏是胆固醇合成及 LDL-C 清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容积约为134L。瑞舒伐他汀的血浆蛋白结合率（主要是白蛋白）约为 90%。代谢：瑞舒伐他汀发生有限的代谢（约 10）。用人肝细胞进行的体外代谢研究显示，瑞舒伐他汀是细胞色素 P450 代谢的弱底物。参与代谢的主要的同工酶是 CYP2C9，2C19、3A4和 2
21、D6 参与代谢的程度较低。已知的代谢产物为 N 位去甲基和内酯代谢物。N 位去甲基代谢物的活性比瑞舒伐他汀低 50，而内酯代谢物被认为在临床上无活性。对循环中的 HMG-CoA 还原酶的抑制活性，90% 以上来自瑞舒伐他汀。排泄：约 90剂量的瑞舒伐他汀以原形随粪便排出（包括吸收的和未吸收的活性物质），其余部分通过尿液排出。尿中约 5为原形。血浆清除半衰期约为 19 小时。清除半衰期不随剂量增加而延长。血浆清除率的几何平均值约为 50L/小时（变异系数为 21.7）。和其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，肝脏对瑞舒伐他汀的摄取涉及膜转运子 OATP-C。该转运子在肝脏对瑞舒伐他汀的清除中很
22、重要。特殊人群：年龄和性别-年龄或性别对于瑞舒伐他汀的药代动力学不产生有临床意义影响。肾功能不全-在 1 项对不同程度肾功能损害患者进行的研究中，轻度和中度肾脏疾病对瑞舒伐他汀或 N-去甲基代谢物的血浆浓度没有影响。但是与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率30mL/min）患者的血药浓度增加 3 倍，N-去甲基代谢物的血药浓度增加 9 倍。血液透析患者的瑞舒伐他汀的稳态血药浓度比健康志愿者高约 50。肝功能不全-在一项对不同程度肝功能损害患者进行的研究中，没有证据表明 Child-Pugh评分不超过 7 的受试者的暴露量有升高。但 2 例 Child-Pugh 评分为 8 和 9 的患
23、者，他们的瑞舒伐他汀暴露量比那些 Child-Pugh 评分值低的患者增高至少 2 倍。尚无 Child-Pugh 评分超过 9的受试者的使用经验。人种-国外的药代动力学研究显示，亚洲人（包括中国人）受试者的血药浓度- 时间曲线下面积（AUC）中位值和峰浓度（ Cmax）约为西方高加索人受试者的 2 倍。人群药代动力学分析显示，在高加索人和黑人组中，药代动力学无临床相关的差异。在中国进行的中国人健康志愿者药代动力学研究的结果：本研究对 5、10、20mg 瑞舒伐他汀钙片单次给药和多次给药后的中国人健康志愿者的药代动力学参数进行了测定。单次给药后，tmax 中位值的范围在 2.5-5 小时，随后呈指数降低。半衰期（ t1/2）为 11-12 小时左右。多次给药的第 3 天，血药浓度达到稳态。多次给药后的药物蓄积很少，且与剂量无关。【贮藏】密封，在干燥处保存。【有效期】36 个月。【规格】5mg*7 片 【批准文号】注册证号 H20060405 【生产厂家】波多黎各 IPR Pharmaceuticals, INC/AstraZeneca UK Limited
