1、白细胞减少和粒细胞缺乏症第八章骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是一组异质性疾病,起源于造血干细胞,以病态造血,高风险向急性白血病转化为特征,表现为难治性一系或多系细胞减少的血液病。任何年龄男、女均可发病,约 80%患者大于 60 岁。【病因和发病机制】原发性 MDS 的病因尚不明确,继发性 MDS 见于烷化剂、放射线、有机毒物等密切接触者。通过 G6PD 同工酶、限制性片段长度多态性分析等克隆分析技术研究发现,MDS 是起源于造血干细胞的克隆性疾病。异常克隆细胞在骨髓中分化、成熟障碍,出现病态造血,在骨髓原位或释放入血后不久被破坏
2、,导致无效造血。部分 MDS 患者可发现有原癌基因突变(如 Ns 基因突变)或染色体异常(如+8、-7) ,这些基因的异常可能也参与 MDS 的发生和发展。MDS 终未细胞的功能,如中性粒细胞超氧阴离子水平、碱性磷酸酶也较正常低下。【分型及临床表现】FAB 协作组主要根据 MDS 患者外周血、骨髓中的原始细胞比例、形态学改变及单核细胞数量,将 MDS 分为 5 型:难治性贫血(refractoryanemia,RA)、环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RAwithringedsideroblasts,RAS)、难治性贫血伴原始细胞增多(RAwithexcessblasts,RAEB)、难治性贫血伴原
3、始细胞增多转变型(RAEBintransformation,RAEB-t)、慢性粒-单核细胞性白血病(chronicmyelomonocyticleukemia,CMML),MDS 的分型见表 6-8-1。WHO 提出了新的 MDS 分型标准,认为骨髓原始细胞达 20%即为急性白血病,将 RAEB-t 归为急性髓系白血病(AML),并将 CMML 归为 MDS/MPD(骨髓增生异常综合征骨髓增殖性疾病) ,保留了 FAB 的 RA、RAS、RAEB;并且将 RA 或 RAS 中伴有 2 系或 3 系增生异常者单独列为难治性细胞减少伴多系增生异常(refractorycytopeniawithm
4、ultilineagedysplasia,RCMD),将仅有 5 号染色体长臂缺失的 RA 独立为 5q-综合征;还新增加了 MDS 未能分类(u-MDS)。目前临床 MDS 分型中平行使用着 FAB 和 WHO 标准,见表 6-8-1。几乎所有的 MDS 患者有贫血症状,如乏力、疲倦。约 60%的 MDS 患者有中性粒细胞减少,由于同时存在中性粒细胞功能低下,使得 MDS 患者容易发生感染,约有 20%的 MDS 死于感染。40%60%的 MDS 患者有血小板减少,随着疾病进展可出现进行性血小板减少。RA 和 RAS 患者多以贫血为主,临床进展缓慢,中位生存期 36 年,白血病转化率约 5%
5、15%。RAEB 和 RAEB-t 多以全血细胞减少为主,贫血、出血及感染易见,可伴有脾肿大,病情进展快,中位生存时间分别为 12 个月、5 个月,白血病转化率高达 40%、60%。CMML 以贫血为主,可有感染和出血,脾肿大常见,中位生存期约 20 个月,约 30%转变为 AML。【实验室检查】(一)血象和骨髓象50070%的患者为全血细胞减少。一系减少的少见,多为红细胞减少。骨髓增生度多在活跃以上,1/31/2 达明显活跃以上,少部分呈增生减低。多数MDS 患者出现两系以上病态造血,见表 6-8-2。(二)细胞遗传学改变40%70%的 MDS 有克隆性染色体核型异常,多为缺失性改变,以+8
6、、一5/5q-、一 7/7q-、20q-最为常见。(三)病理检查正常人原粒和早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布,MDS 患者在骨小梁旁区和间区出现 35 个或更多的呈簇状分布的原粒和早幼粒细胞,称为不成熟前体细胞异常定位(abnormallocalizationofimmatureprecursor,ALIP)。(四)造血祖细胞体外集落培养MDS 患者的体外集落培养常出现集落“流产” ,形成的集落少或不能形成集落。粒单核祖细胞培养常出现集落减少而集簇增多,集簇集落比值增高。【诊断】根据患者血细胞减少和相应的症状,及病态造血、细胞遗传学异常、病理学改变、体外造血祖细胞集落培养的结果,MDS 的诊断不难确
7、立。虽然病态造血是 MDS 的特征,但有病态造血不等于就是 MDS。MDS 的诊断尚无“金标准” ,是一个除外性诊断,常应与以下疾病鉴别:(一)再生障碍性贫血(AA)常须与 RA 鉴别。RA 的网织红细胞可正常或升高,外周血可见到有核红细胞,骨髓病态造血明显,早期细胞比例不低或增加,染色体异常,而 AA 无上述异常。(二)阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)也可出现全血细胞减少和病态造血,但 PNH 检测可发现 CD55+、CD59+细胞减少,Ham 试验阳性及血管内溶血的改变。(三)巨幼细胞性贫血MDS 患者细胞病态造血可见巨幼样变,易与巨幼细胞性贫血混淆,但后者是由于叶酸、维生素 B(12)
8、缺乏所致,补充后可纠正贫血,而 MDS 的叶酸、维生素 B(12)不低,以叶酸、维生素 B(12)治疗无效。(四)慢性粒细胞性白血病(CML)CML 的 Ph 染色体、BCR-ABL 融合基因检测为阳性,而 CMML 则无。【治疗】MDS 尚无满意的治疗方法,MDS 国际预后积分系统(IPSS)是依据患者血细胞减少的数量、骨髓中原始细胞比例及染色体核型评价预后,是指导治疗的一个基本工具,低危 0 分;中危-1(Int-1)051 分;中危-2(Int-2)1.52 分;高危2.5 分(表 6-8-3) 。对于低危或者 Int-1 级患者治疗主要是改善生活质量,采用支持治疗、促造血、诱导分化和生
9、物反应调节剂等治疗,而 Int-2 级和高危组 MDS 主要是提高存活,采用 AML 的联合化疗方案和造血干细胞移植。(一)支持治疗对于严重贫血和有出血症状者可输注红细胞和血小板。粒细胞减少和缺乏者应注意防治感染。长期输血者应注意使用除铁治疗。(二)促造血治疗能使部分患者改善造血功能。可使用雄激素,如司坦唑醇、11-庚酸睾丸酮等;造血生长因子,如 G-CSF、红细胞生成素(Epo)等。(三)诱导分化治疗可使用全反式维 A 酸和 1,25-(OH)2-D3,少部分患者血象改善。造血生长因子(如 GCSF 联合 Epo)也有诱导分化剂作用。(四)生物反应调节剂沙利度胺及其衍生物对 5q-综合征有较
10、好疗效。免疫抑制治疗低危组 MDS目前尚有争论。(五)去甲基化药物MDS 抑癌基因启动子存在 DNA 高度甲基化,可以导致基因缄默,去甲基化药物 5-氮杂胞苷能够减少患者的输血量,提高生活质量,延迟向 AML 转化,但对总生存率没有影响。地西他滨作用机制与 5-氮杂胞苷类似,CR 率约 14%。(六)联合化疗对于脏器功能良好的 MDS 患者可考虑联合化疗,如蒽环类抗生素联合阿糖胞苷,预激化疗部分患者能获一段缓解期。MDS 化疗后骨髓抑制期长,要注意加强支持治疗和隔离保护。(七)异基因造血干细胞移植这是目前唯一能治愈 MDS 的疗法。由于 MDS 多为老年患者,移植相关死亡率偏高,低危患者既往较少移植。近来随着降低强度的非清髓性造血干细胞移植技术日益成熟,移植能用于更多低危 MDS 患者。IPSS-Int-2 和高危者,尤其是年轻、原始细胞增多和伴有预后不良染色体核型者首先应考虑是否移植。(吴德沛)