1、1生物医药发展概况摘要：生物技术成果与微生物学、化学、生物化学、药学等科学的原理和方法结合形成了医药行业的重要子行业之一，生物制药子行业，在诊断领域、治疗领域及预防领域都发挥着重要的作用。现代生物制药行业在重组蛋白药物、单克隆抗体药物的推动下，实现了快速增长；未来预防治疗性疫苗、基因治疗、免疫细胞治疗、干细胞治疗和备受关注的细胞再编程诱导多能干细胞等前沿领域的发展与突破。将再次为生物制药行业发展注入强大动力。重组蛋白质类药物是现代生物制药业发展的重要标志，也是临床上使用最广泛的药物之一，在抗肿瘤领域、溶血栓领域、输血及止血领域、部分病毒病等领域有着广泛的应用；未来EPO、胰岛素等成熟重组蛋白药
2、物仍有较大的发展空间。单克隆抗体药物已经成为生物制药中最为重要的一类。单克隆抗体仍是目前研发的热点，也将是未来生物制药行业发展的重要动力所在。随着诊断在医学及其他方面重要性的增强，分子诊断药物行业也面临良好的发展环境；近年来某些恶性传染病的爆发对传统疫苗行业发展起到有利支撑而新型治疗性疫苗则为行业的快速发展注入新的活力。我国生物制药行业自上世纪80年代以来，一直保持着较快的发展势头：年均增长率保持在25%以上；随着行业整体技术水平的提升以及整个医药行业的快速发展，未来，生物制药行业仍具备较大的发展空间；生物制药子行业也是医药行业中最具投资价值的子行业之一。关键词：生物医药、蛋白质药物、单克隆抗
3、体药物、诊断试剂、应用前景及动态前言：生物医药就是把生物工程技术应用到药物制造领域的过程，其中最为重要的是基因工程方法。即利用克隆技术和组织培养技术，对 DNA 进行切割、插入、连接和重组，从而获得生物医药制品。生物药品是以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织为其实材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活化剂，包括菌苗、疫苗、毒素、类毒素、血清、血液制品、免疫制剂、细胞因子、抗原、单克隆抗体即基因工程产品（DNA 重组产品、体外诊断试剂）等。生物制药产品主要包括三大类：基因工程药物、生物疫苗和生物诊断试剂。其在诊断、预防、控制乃至消灭传染病
4、，保护人类健康延长寿命中发挥着越来越重要的作用。生物技术引入医药产业，使得生物药业成为最活跃、进展最快的产业之一。生物医药行业有以下特征：（1）.高技术。这主要表现在其高知识层次的人才和高新的技术手段。生物制药是 一种知识密集、技术含量高、多学科高度综合互相渗透的新兴产业。以基因工程药物为例，上游技术(即工程菌的构建)涉及到目的基因的合成、纯化、测序；基因的克隆、导入；工程菌的培养及筛选；下游技术涉及到目标蛋白的纯化及工艺放大， 产品质量的检测及保证。生物医药的应用扩大了疑难病症的研究领域，使原先威胁 人类生命健康的重大疾病得以有效控制。 21 世纪生物药物的研制将进入成熟的 ENABLING
5、 TECHNOLOGIES(提供可实用技术)阶段，使医药学实践产生巨大的变革， 从而极大地改善人们的健康水平。 （2）.高投入。生物制药是一个投入相当大的产业，主要用于新产品的研究开发及 医药厂房的建造和设备仪器的配置方面。目前国外研究开发一个新的生物医药的平均费用在 13 亿美元左右，并随新药开发难度的增加而增加(目前有的还高达 6 亿美 元)。一些大型生物制药公司的研究开发费用占销售额的比率超过了 40。 显然， 雄厚的资金是生物药品开发成功的必要保障。 （ 3.）长周期。生物药品从开始研制到最终转化为产品2要经过很多环节：试验室研 究阶段、中试生产阶段、临床试验阶段(I、期)、规模化生产
6、阶段、 市场商 品化阶段以及监督每个环节的严格复杂的药政审批程序，而且产品培养和市场开发较难；所以开发一种新药周期较长，一般需要 810 年、甚至 10 年以上的时间。 （4）.高风险。生物医药产品的开发孕育着较大的不确定风险。新药的投资从生物 筛选、药理、毒理等临床前实验、制剂处方及稳定性实验、生物利用度测试直到用于人体的临床实验以及注册上市和售后监督一系列步骤，可谓是耗资巨大的系统工 程。任何一个环节失败将前功尽弃，并且某些药物具有“两重性” ，可能会在使用 过程中出现不良反应而需要重新评价。一般来讲，一个生物工程药品的成功率仅有 510。时间却需要 810 年，投资 13 亿美元。另外，
7、市场竞争的风险也日益加剧， “抢注新药证书、抢占市场占有率”是开发技术转化为产品时的关键，也是不 同开发商激烈竞争的目标，若被别人优先拿到药证或抢占市场，也会前功尽弃。 （5）.高收益。生物工程药物的利润回报率很高。一种新生物药品一般上市后 23 年即可收回所有投资，尤其是拥有新产品、专利产品的企业，一旦开发成功便会形成技术垄断优势，利润回报能高达 10 倍以上。美国 Amgen 公司1989 年推出的促红细胞生成素(EPO)和 1991 年推出的粒细胞集落刺激因子(GCSF)在1997 年的销售额已分别超过和接近 20 亿美元。可以说，生物药品一旦开发成功投放市场，将获暴利生 物 医 药 “
8、十 二 五 规 划 ”确 定 了 生 物 医 药 发 展 的 重 点 ， 包 括 基 因 药 物 、 蛋 白 药物 、 单 抗 克 隆 药 物 、 治 疗 性 疫 苗 、 小 分 子 化 学 药 物 等 。 其 中 蛋 白 质 药 物 具 有 高 活 性 、特 异 性 强 、 低 毒 性 、 生 物 功 能 明 确 、 有 利 于 临 床 应 用 的 特 点 ； 单 抗 克 隆 药 物 具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，所 以 二 者 将成为制药行业中增长最快、获利最大的市场。以下主要介绍一下蛋白质药物、单抗克隆药物和诊断试剂。一、蛋白质药物（一）肽和蛋白质类药物特点 1) 基本原料简
9、单易得 多肽和蛋白质类药物主要以 20 种天然氨基酸为基本结构单元依序连接而得,代谢物氨基酸为人体生长的基本营养成分,可通过农产品发酵而制备。 2)药效高，副作用低, 不蓄积中毒 多肽和蛋白质类药物本身是人体内源性物质或针对生物体内调控因子研发而得，通过参与,介入,促进或抑制人体内或细菌病毒中生理生化过程而发挥作用,副作用低,药效高,针对性强，不会蓄积于体内而引起中毒。 3)用途广泛，品种繁多，新型药物层出不穷 多肽和蛋白质类药物是目前医药研发领域中最活跃, 进展最快的部分，是二十一世纪最有前途的产业之一。将 20 种基本氨基酸按不同序列相互连接, 可得到品种繁多,可用于治疗各种类型疾病的多肽
10、和蛋白质类药物。众多新型多肽和蛋白质类药物在治疗艾滋病，癌症，肝炎，糖尿病，慢性疼痛效果显著。 4) 研发过程目标明确,针对性强 借助生命科学领域取得的大量研究成果, 包括对各类疾病发病机理的揭示, 对体内各种酶, 辅酶, 生长代谢调节因子的深入认识, 可以针对性开展多肽和蛋白质类药物的研发。（ 二 ） 重 组 蛋 白 药 物蛋 白 质 药 物 可 分 为 多 肽 和 基 因 工 程 药 物 、 单 克 隆 抗 体 和 基 因 工 程 抗 体 、 重 组 疫 苗 ；与 以 往 的 小 分 子 药 物 相 比 ， 蛋 白 质 药 物 具 有 高 活 性 、 特 异 性 强 、 低 毒 性 、 生
11、 物 功 能明 确 、 有 利 于 临 床 应 用 的 特 点 。 由 于 其 成 本 低 、 成 功 率 高 、 安 全 可 靠 ， 已 成 为 医 药 产 品3中 的 重 要 组 成 部 分 。 1982 年 美 国 Likky 公 司 首 先 将 重 组 胰 岛 素 投 放 市 场 ， 标 志 着 第 一个 重 组 蛋 白 质 药 物 的 诞 生 。重组蛋白药物也称 rDNA 药物，不包括重组疫苗、单克隆抗体药物（抗体药物的市场和研发趋势另有文章详述）、检测用重组蛋白和生化提取的天然蛋白，也不包括仿制药物。重组蛋白药物虽然仅占全球处方药市场的 7-8%左右，但是发展非常迅速，尤其到了 2
12、1 世纪其发展更是进入黄金时节，1989 年的销售额为 47 亿美元， 2001 年为 285 亿美元，2004年达到 347 亿美元，2005 年约 410 亿美元，是 1989 年的 9 倍。相对小分子药物，重组蛋白药物生产条件苛刻、服用复杂和价格昂贵，但对于有些疾病的治疗是不可替代的。绝大部分重组蛋白药物是人体蛋白或其突变体，以弥补某些体内功能蛋白的缺陷或增加人体内蛋白功能为主要作用机理，其安全性显著大于小分子药物，因而具有较高的批准率，同时，重组蛋白药物的临床试验期要短于小分子药物，专利保护相对延长，给制药公司更长的独家销售时间。这些特点成为重组蛋白药物研发的重要动力。从重组蛋白药物市
13、场的地理分布角度，美国和欧洲占有全球市场的 81% 。重组蛋白药物研发公司 6 强（Amgen, Biogen IDEC, Johnson & Johnson，Eli Lily，Novo Nordisk 和 Roche）全部来自美国或欧洲，占有 75%市场份额。从新药上市的数量和速度看，美国居首位，这与美国拥有较自由的药物价格环境以及医生接受新药的需求和高速度有明显关系。欧洲近几年发展也较快，率先批准上市了转基因动物（羊）生产的重组人抗凝血酶（美国 GTC 生物治疗公司） ，以及第一个重组蛋白药物的仿制药物（Biosimilar，通用名生物药，下通称重组药物仿制药），后者结束了多年来重组蛋白药
14、物是否能有仿制药的争论。鉴于美国和欧洲实际上主导着全球市场，分析其市场和研发趋势，也就能准确把握重组蛋白药物整体发展的脉搏。专家们对“新”重组蛋白药物的定义不尽相同，所以，不同文献中的新重组蛋白药物统计数量可能存在较大的差别。（三）重组蛋白质药物主要类别：1）、多肽类激素药：人胰岛素，适应症是糖尿病。1982 年第一个重组人胰岛素Humulin (Eli Lilly)上市，目前共有 12 种制剂（Novo Nordisk 的 8 个速效、中效和长效重组胰岛素突变体在此仅计为 1 个），包括 3 个“重磅炸弹”，Humulin（野生型胰岛素）、Humalog (Eli Lilly，胰岛素突变体)
15、、Lantus (Anvents，胰岛素突变体)，2005 年重组人胰岛素的销售额至少达 75 亿美元。人生长激素，适应症是生长激素缺陷、发育障碍和AIDS 相关耗竭病。1985 年第一个重组人生长激素 Protropin(Genetech) 上市,现有 8 个品种。重组人生长激素的主要产品 Nutropin/Protropin 等在 2005 年的销售总额约为 13 亿美元 。卵泡刺激激素（ 3 个）和其他激素（ 7 个），适应症是是不育症、调节排卵、更年期骨质酥松等，尚未形成很大的市场。2）、人造血因子：（1）重组人促红细胞生成素，适应症是贫血。1989 年上市第一个重组人促红细胞生成素
16、Epogen(Amgen)，现有的 5 个产品中 4 个是“重磅炸弹”，Aranesp(Amgen，Epoetin 突变体)、Neorecormon(Roche，野生型 Epoetin )、Procrit(Johnson & Johnson，野生型 Epoetin )和 Epogen(野生型 Epoetin )，2005年销售合计为 91.5 亿美元。（2）粒细胞/单核细胞集落刺激因子 GM-CSF，适应症是癌症或癌症化疗引发的感染预防和治疗。仅有的 3 个产品 2 个是“重磅炸弹”，Neulasta(Amgen,PEG 化的 GM-CSF)和 Neupogen(Amgen, GM-CSF 突
17、变体)，2005 年销售总额为 35 亿美元。（3）其他造血相关因子（5 个），适应症主要是儿童发育不良以及恶性血液病或糖尿病的并发症。3）、人细胞因子：（1） 干扰素，适应症为慢性病毒性肝炎和某些癌症。1986 年第一个4重组人 干扰素 Roferon(Huffman-La Roche)上市,现有 5 个同类产品，其中 2 个（组）为“重磅炸弹”，一是 Pegasys（Roche，PEG 化的重组人 干扰素-2a）,另一组是 Schering Plough 的 PEG-Intron A/Intron A，2005 年销售额合计约 21.6 亿美元。（2） 干扰素，适应症为多发性硬化症（MS）
18、。3 个产品都是重磅炸弹，Rebif(Serono，野生型 干扰素 1a)、Avonex(Biogen, 野生型 干扰素 1a)和 Betaferon/Betaseron (Schering AG, 干扰素 1a 突变体)，销售额合计 40 亿美元19。（3）其他细胞因子（4 个），包括白细胞介素 1、2 和 11 的突变体，适应症为肿瘤化疗引起的血小板减少症、肾细胞癌和慢性肉芽肿疾病等。4）、人血浆蛋白因子：（1）重组人凝血因子 VIII，适应症是血友病 A。最早上市的为Recombinate (Baxter 和 Genetics,野生型)，现有 5 个同类产品，最畅销的是Kogenate（
19、Bayer，野生型）及 Advate（Baxter，野生型），2005 年销售分别为 8 亿和 6亿美元。（2）重组人凝血因子 VII，仅上市 NovoSeven(Novo Nordisk)，适应症是血友病和止血，2005 年的销售额近 10 亿美元，2006 年上半年销售增长 19%。（3）重组人凝血因子 IX，仅 Renefix (Genetics)1 个，适应症是血友病 B。（4）组织血浆酶原激活物 tPA，最早上市的为 Activase(Genetech), 现有 4 个品种，适应症是急性心肌梗死，2005 年市场规模为 6-8 亿美元23。（5）C 反应蛋白，适应症是严重败血症，仅
20、Xigris(Eli Lilly)1个。（6）重组人抗凝血酶（ATryn）是 2006 年批准的、第一个由转基因动物（羊）生产的重组药物。5）、人骨形成蛋白（2 个）：是最年轻的一组，第一个产品 2001 年批准上市。Wyeth 的成骨蛋白 2005 年销售额达 2.4 亿美元，适应症为急性胫骨骨折、脊椎愈合和促进骨愈合等。6）、重组酶：适应症为先天性酶缺陷的替代治疗。1993 年第一个重组酶Pulmozyme(Genetech)上市，适应症是肺纤维化，2005 年的销售 6 亿美元，共有 8 个不同重组酶产品。7）、融合蛋白：是为数很少的以抑制为作用机理的重组药物，仅有 3 个。1998 年
21、批准的Enbrel(Amgen)是 TNF 受体和 IgG 的 Fc 片段的融合蛋白，含 934 个氨基酸，适应症为风湿性关节炎，为“重磅炸弹”，近 5 年的销售额约 100 亿美元。1999 年上市的免疫毒素Ontak（Ligand），适应症是皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL），是缺失细胞结合域的白喉毒素与IL-2 的 N 端 133 个氨基酸的融合蛋白。2003 年上市的 Amevive（Biogen Idec）是 LEF-3的 CD2 与 IgG 的 Fc 片段的融合蛋白，适应症是牛皮癣。8）、外源重组蛋白：外源蛋白能够用于人的疾病治疗，这在单克隆抗体药物发展过程中已经得到了验证。但是，至
22、今批准上市的只有 1 个重组水蛭素（hirudin），适应症为血栓性疾病。二、单克隆抗体药物动物脾脏有上百万种不同的B 淋巴细胞系，重排后具有不同基因不同的B 淋巴细胞合成不同的抗体。当机体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 细胞。被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。单克隆细胞将5合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。单克隆抗体（monoclonal antibodies
23、，mAbs）技术的突破为医学和生物学的基础研究开创了新纪元。基因工程抗体技术的发展更为疾病治疗、临床试验和科研方面做出巨大贡献。从鼠源单抗开始， 已通过多种技术制备了具有高度亲和性的完全人源化抗体， 作为靶向治疗多种疾病的新型药物。其中由杂交瘤技术制备的单克隆抗体不仅结果均一、纯度高、特异性强、血清交叉反应弱，而且制备成本低， 而基因工程抗体既保持单抗的均一性、特异性强等优点，又能克服其为鼠源性的不足，因此，拓展mAbs 的广泛应用，是研究开发治疗性抗体药物最理想的途径。近三十年来， 在基因工程抗体方面的研究成果振兴了整个生物制药行业。目前， 全球约有500多种治疗性药物正处于临床前研究，10
24、0 多种已处于临床试验中。其中，已被FDA 批准的有治疗淋巴瘤的Rituximab，治疗乳腺癌的Herceptin ， 以及抗肿瘤坏死因子的嵌合mAb （infliximAb） 对克隆病(Crohns disease,CD)等自生免疫性疾病方面的治疗应用。另外， 还有一些抗体药物在抑制器官移植术后排斥反应和病毒感染性疾病等方面也显示了较好的应用前景。该类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，代表了药品治疗领域的最新发展方向，并且在抗肿瘤和自身免疫系统缺陷治疗领域得到了有力的推广。在抗肿瘤治疗中，单克隆抗体能够针对肿瘤细胞进行靶向治疗，从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，因而有“生物
25、导弹”之称。2007 年10 月，一家独立的市场分析公司Datamonitor 公布了一份报告，称单克隆抗体药物将成为销售增长最快的药物种类，之前PharmaceuticalBusiness公司也在一份研究报告中称，单克隆抗体市场将成为制药行业中增长最快、获利最大的市场之一。2007 年，单抗类药物的联合销售额超过200 亿美元，预计2007-2012 年间的年销售额增长率将为14%。到2010 年全球单克隆抗体药物销售额将达到300 亿美元。而同一时期，传统小分子药物销售额的增长要慢得多，特别是到2010-2012 年间，小分子药物受到仿制药竞争增长率预计仅为 0.6%。单克隆抗体药物发展值
26、得我们长期重点关注。（一）单克隆抗体的作用机制1、靶向效应单抗靶向肿瘤细胞的首要目的是产生肿瘤特异性反应物，然后由免疫系统中的活化因子将其消灭，如早期抗-Id 单抗在淋巴瘤中的应用。但现在对体内的抗体-效应因子作用机制发挥程度还不清楚，也不清楚能否作用于大量肿瘤细胞。如在补体介导的细胞毒中已证实，由宿主细胞表达的调节蛋白能保护正常组织和肿瘤组织免受抗体攻击，同样，自然杀伤细胞具有广泛的调节受体，如与其配体-主要组织相容性复合物(MHC)工型结合，可不与细胞毒作用。在人的异种移植实验中证实，分别用rituximab 和tras-tuzumab 治疗淋巴瘤和乳腺癌时，结晶片段（Fc）受体活性的丧失
27、将导致疗效下降。62、阻断效应现用于临床的大部分未偶联单抗主要用于自身免疫和免疫抑制，是通过阻断和调节作用完成的。几乎在所有的单抗应用中，通常都是通过阻断免疫系统的一种重要的胞桨或受体-配体相互作用而实现的。另一种相类似的阻断活性可能存在于单抗的抗病毒感染中，通过阻断和抵消病原体的进入和扩散表现出对机体的防御功能，短期给予单抗后可取得长期疗效。3、信号传导效应许多抗癌单抗是通过恢复效应因子，直接启动信号机制而获得细胞毒效应的。在抗-Id 的临床试验中，B 细胞受体(BCR)与抗体的交联导致正常细胞和肿瘤细胞的生长受抑制和凋亡。对trastuaumab 抗原而言，单抗结合可诱导一系列在肿瘤生长控
28、制中起作用的信号传递，该抗原是生长因子受体家族的一个成员，能提供重要的有丝分裂信号，其单抗能阻断与促进肿瘤生长有关的重要的配体受体相互作用。同时，单克隆抗体体积小，能更有效地透人肿瘤；分子小、消除快、累积毒性小；所携带的弹头脱离后，可较快被清除；循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；半衰期短；穿透性好；能穿过血脑屏障，因而还可以作为新一代靶向载体。与化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等物质构成单克隆抗体靶向药物，把杀伤肿瘤细胞的活性物质特异的输送到肿瘤部位，利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别，从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物疗效，降低药物对
29、循环系统及其他部位的毒性。（二）全球单克隆抗体药物1、利妥昔单抗1）、概述利妥昔单抗，药品，除活性成分利妥昔单抗外，尚含有以下非活性成分：枸橼酸钠，聚山梨醇酯80，氯化钠和注射用水。本药为无色澄清液体，贮存于无菌，无防腐剂，无致热原的单剂瓶中。利妥昔单抗可使药物抵抗性的人体淋巴细胞对一些化疗药的细胞毒性敏感。2）、基本信息药品名称：美罗华 注射液 英文名：Mabthera原产地英文商品名：美罗华 Rituxan 原产地英文药品名：利妥昔单抗 Rituximab中文参考商品译名：美罗华 份子结构名：利妥昔单抗包装规格及销售价：500 毫克/毫升50 毫升/瓶 100 毫克/毫升10 毫升/瓶计价
30、单位：瓶 产地国家：美国生产厂家：Roche / Genentech 基因泰克 适 应 症：淋巴瘤3）、药理作用利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20 抗原特异性结合。此抗原位于前B 和成熟B 淋巴细胞，但在造血干细胞，后B 细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织中不存在。该抗原表达于95%以上的B 淋巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤。在与抗体结合后，CD20 不被内在化或从细胞膜上脱落。CD20 不以游离抗原形式在血浆中循环，因此，7也就不会与抗体竞争性结合。利妥昔单抗与B 淋巴细胞上的CD20 结合，并引发B 细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性(
31、CDC)和抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)。此外，体外研究证明，利妥昔单抗可使药物抵抗性的人体淋巴细胞对一些化疗药的细胞毒性敏感。2、曲妥珠单抗1）、概述曲妥珠单抗,是抗Her 2 的单克隆抗体,它通过将自己附着在Her2 上来阻止人体表皮生长因子在Her2 上的附着,从而阻断癌细胞的生长,赫赛汀还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。2）、药品成分性状：本药每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440 mg，为白色至淡黄色冻干粉剂，配制成溶液后可供静脉输注。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21 mg/mL。溶剂 ：灭菌注射用水，含1.1%苯乙醇作为防腐剂，为无色液体。赋形剂 ：L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，,
32、-双羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。3）、药理作用曲妥珠单抗是一种重组DNA 衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体属IgGl 型，含人的框架区，及能与HER-2 结合的鼠抗-p185 HER2 抗体的互补决定区。人源化的抗HER2 抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞CHO)产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去除程序。HER2 原癌基因或C-erbB2 编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER
33、2 过度表达。HER2 基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2 蛋白表达增加，导致HER2 受体活化。研究表明，HER2 过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。HER2 的过度表达可通过以下方法诊断：对肿瘤组织块以免疫组化为基础的评价法，组织或血浆样品的ELISA法或荧光原位杂交法（FISH）。曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC 被证明在HER2 过度表达的癌细胞中比HER2 非过度表达的癌细胞中更优先产生。3、贝伐单抗1）、概述阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004
34、年2 月26 日获得FDA 的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。通过体内、体外检测系统证实IgG1 抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗体的结构区和可结合VEGF 的鼠源单抗的互补决定区。阿瓦斯汀是通过中国仓鼠卵巢细胞表达系统生产的，分子量大约为149,000 道尔顿。阿瓦斯汀为无色透明、浅乳白色或灰棕色、pH 值6.2 的无菌液体。阿瓦斯汀有100mg 和400mg 两种规格，对应的体积为4ml和16ml(25mg/ml)，不含防腐剂。2）、基本信息部分中文阿瓦斯汀处方资料（仅供参考）原产地英文商品名：阿瓦斯汀 Avastin
35、原产地英文药品名：贝伐单抗 BEVACIZUMAB中文参考商品译名：阿瓦斯汀 阿瓦斯丁分子结构名：贝伐单抗阿瓦斯丁Bevacizumab（商品名Avastin）中文说明书3）性状剂型：水剂。剂量：两种，100mg/4ml 或400mg/16ml。84）临床药理学 作用机制Bevacizumab（商品名Avastin）是一种重组的人类单克隆IgG1 抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。也就是说阿瓦斯汀可结合VEGF 并防止其与内皮细胞表面的受体(Flt-1 和KDR)结合。在体外血管生成模型上，VEGF 与其相应的受体结合可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在接种了结肠癌的裸(
36、无胸腺)鼠模型上，使用阿瓦斯汀可减少微血管生成并抑制转移病灶进展。5）药代动力学阿瓦斯汀的药代动力学曲线，只检测其血清总浓度(即不区分游离的阿瓦斯汀和结合到VEGF 配体上的阿瓦斯汀)。基于一定人群的药代动力学分析：491 名患者接受120mg/Kg 阿瓦斯汀，每周1 次，每2 周1 次，或每3 周1 次，估计阿瓦斯汀的半衰期大约为20 天(范围在1150 天)。达到稳态的时间预计为100 天。采用剂量为10 mg/kg，每2 周1 次的阿瓦斯汀治疗时，其血清蓄积率为2.8。阿瓦斯汀的血清清除与患者的体重、性别和肿瘤负荷的不同而有所不同。通过体重较正后，男性较女性有较高的清除率(0.262 升
37、/天 对. 0.207 升/天)和较大的清除体积(3.25 升对2.66 升)。肿瘤负荷大的(大于或等于肿瘤体表面积中位值)患者较肿瘤负荷小的(小于肿瘤体表面积中位值)患者有较高的清除率(0.249 升/天 对0.199 升/天)。在一项813 名患者参加的临床随机实验研究中，没有证据证明，在应用阿瓦斯汀时，相对于女性和肿瘤负荷小的患者，男性或肿瘤负荷大的患者的疗效差。临床疗效与阿瓦斯汀暴露量之间的关系目前还没有定论。6）特殊人群人口统计分析数据提示：无需因为患者的年龄或性别做剂量调整。肾功能受损患者：目前还没有阿瓦斯汀在肾损害患者中的药代动力学研究。肝功不全患者：目前还没有阿瓦斯汀在肝功不全
38、患者中的药代动力学研究。7）临床研究有两个随机的临床研究用于评价阿瓦斯汀联合以5-Fu 为基础的化疗在治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。阿瓦斯汀联合IFL 方案静脉推注。 研究1 是一个双盲、随机的临床研究，用于评价阿瓦斯汀做为转移性结直肠癌的一线治疗。病人随机分配到三个组：第1 组为IFL 静推+安慰剂(伊利替康125 mg/m2 静推，5-氟脲嘧啶 500 mg/m2静推，四氢叶酸钙20 mg/m2 静推，每周1 次，连用4 周，6 周为1 周期)；第2 组为IFL 静推+阿瓦斯汀(5 mg/kg 每2 周1 次)；第3 组为5-FU/LV+阿瓦斯汀(5 mg/kg 每2 周1 次)。预先
39、决定，当IFL 静推+阿瓦斯汀方案的毒性被评价为可以接受时，第3 组的入组即中止。813 名患者被随机分配到第1 组和第2 组，中位年龄是60 岁，40%为女性，79%是高加索人，57%的患者ECOG 评分为0 分，21%原发于直肠，28%接受过辅助化疗，56%患者的主要病变部位位于腹外，38%患者的主要病变部位在肝脏。各研究组之间患者的各项特性基本是相似的。两个主要实验组还根据其年龄、性别、人种、ECOG 评分、原发肿瘤的部位，是否接受过辅助治疗，转移的部位以及肿瘤负荷的大小分成不同的亚组，评价其接受阿瓦斯汀治疗的临床受益率。在第3 组的110 名患者，中位生存期是18.3 月，中位无进展生
40、存期是8.8 月，总有效率是39%，中位缓解时间是8.5 月。阿瓦斯汀与5-FU/LV 联合研究2 研究1 是一个随机的临床研究，评价阿瓦斯汀与5-FU/LV联合作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。患者被随机分配到3 个组，第1 组为接受单纯5-FU/LV 方案治疗(5-氟脲嘧啶 500 mg/m2, 四氢叶酸钙 500 mg/m2 每周1 次，连用6 周，8 周为一周期1)；第2 组为5-FU/LV 化疗阿瓦斯汀5 mg/kg 每2 周1 次；)第3 组为5-FU/LV化疗阿瓦斯汀10mg/kg 每2 周1 次；患者接受治疗直到病情进展。首要的研究终点是有效率和无进展生存期接受5-FU/LV阿
41、瓦斯汀5 mg/kg 治疗组在无进展生存期方面显著好于未接受阿瓦斯汀治疗组。然而，在总生存期和总有效率方面，两组之间无显著性差异。而接受5-FU/LV阿瓦斯汀10 mg/kg 治疗组在疗效方面与未9接受阿瓦斯汀治疗组没显著性差异。8）阿瓦斯汀单药治疗目前，还没有阿瓦斯汀单药治疗结直肠癌的疗效结果。然而，有一项正在进行的随机研究，在接受以5氟脲嘧啶伊利替康为基础的化疗仍进展的转移性结直肠癌患者，给予单药阿瓦斯汀治疗，但此研究因单药阿瓦斯汀治疗的疗效和生存期方面比接受以5氟脲嘧啶四氢叶酸钙奥沙利铂的FOLFOX 方案差而被中止。单克隆抗体药物在未来10 来年内都将会是国外生物医药领域发展的主旋律,
42、随着目前已上市品种销售额的不断增长及新品种的上市,单克隆抗体药物市场将会迅速攀升。随着新厂家的不断加入,Genentech 和罗氏在这一领域的市场份额将会逐渐减少。2010-2014 年世界单克隆抗体药物年平均增长率将达到20.15%，到2010 年世界单克隆抗体药物产业销售额将达到300 亿美元，2012 年达到430 亿美元，2014 年达到625 亿美元三、 诊断试剂诊断试剂从一般用途来分，可分为体内诊断试剂和体外诊断试剂两大类。除用于诊断的如旧结核菌素、布氏菌素、锡克氏毒素等皮内用的体内诊断试剂等外，大部分为体外诊断制品。（一） 体外诊断试剂分类1、 第 三 类 产 品1） .与 致
43、病 性 病 原 体 抗 原 、 抗 体 以 及 核 酸 等 检 测 相 关 的 试 剂 ；2） .与 血 型 、 组 织 配 型 相 关 的 试 剂 ； 3） .与 人 类 基 因 检 测 相 关 的 试 剂 ； 4） .与 遗 传 性 疾 病 相 关 的 试 剂 ； 5） .与 麻 醉 药 品 、 精 神 药 品 、 医 疗 用 毒 性 药 品 检 测 相 关 的 试 剂 ； 6） .与 治 疗 药 物 作 用 靶 点 检 测 相 关 的 试 剂 ； 7）.与肿瘤标志物检测相关的试剂； 8）.与变态反应（过敏原）相关的试剂。2、 第 二 类 产 品第 二 类 产 品 ： 除 已 明 确 为
44、第 三 类 、 第 一 类 的 产 品 ， 其 他 为 第 二 类 产 品 ， 主 要 包 括 ： 1） .用 于 蛋 白 质 检 测 的 试 剂 ； 2） .用 于 糖 类 检 测 的 试 剂 ； 3） .用 于 激 素 检 测 的 试 剂 ； 4） .用 于 酶 类 检 测 的 试 剂 ； 5） .用 于 酯 类 检 测 的 试 剂 ； 6） .用 于 维 生 素 检 测 的 试 剂 ； 7） .用 于 无 机 离 子 检 测 的 试 剂 ； 8） .用 于 药 物 及 药 物 代 谢 物 检 测 的 试 剂 ； 9） .用 于 自 身 抗 体 检 测 的 试 剂 ； 10）.用于微生物鉴
45、别或药敏试验的试剂； 11）.用于其他生理、生化或免疫功能指标检测的试剂。3、 第 一 类 产 品1）.微生物培养基（不用于微生物鉴别和药敏试验） ； 102）.样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。（二） 临床诊断试剂分类1、 临床生化试剂临 床 生 化 试 剂 主 要 有 测 定 酶 类 、 糖 类 、 脂 类 、 蛋 白 和 非 蛋 白 氮 类 、 无 机 元 素 类 、肝 功 能 、 临 床 化 学 控 制 血 清 等 几 大 类 产 品 ， 主 是 用 于 配 合 手 工 、 半 自 动 和 一 般 全 自动 生 化 分 析 仪 等 仪 器 检 测 ， 有 单 试 剂 、 液
46、体 双 试 剂 、 干 粉 双 试 剂 、 化 学 法 试 剂 、 标 准品 等 规 格 ， 同 时 各 厂 家 都 提 供 适 用 于 检 测 室 间 、 室 内 质 控 的 质 控 血 清 系 列 。2、 免疫诊断试剂免 疫 诊 断 试 剂 在 诊 断 试 剂 盒 中 品 种 最 多 ， 根 据 诊 断 类 别 ， 可 分 为 传 染 性 疾 病 、 内分 泌 、 肿 瘤 、 药 物 检 测 、 血 型 鉴 定 等 。 从 结 果 判 断 的 方 法 学 上 又 可 分 为 EIA、 胶 体 金 、化 学 发 光 、 同 位 素 等 不 同 类 型 试 剂 ， 其 中 同 位 素 放 射
47、免 疫 的 试 剂 由 于 对 环 境 污 染 比 较 大 ，目 前 在 国 际 市 场 上 已 经 被 淘 汰 ， 国 内 还 有 少 量 使 用 。3、 分子诊断试剂分 子 诊 断 试 剂 主 要 有 临 床 已 经 使 用 的 核 酸 扩 增 技 术 （ PCR） 产 品 和 当 前 国 内 外 正在 大 力 研 究 开 发 的 基 因 芯 片 产 品 。 PCR 产 品 灵 敏 度 高 、 特 异 性 强 、 诊 断 窗 口 期 短 ， 可进 行 定 性 、 定 量 检 测 ， 曾 广 泛 用 于 肝 炎 、 性 病 、 肺 感 染 性 疾 病 、 优 生 优 育 、 遗 传 病 基
48、因 、肿 瘤 等 的 检 测 ， 但 由 于 市 场 混 乱 和 交 叉 污 染 等 原 因 ， 卫 生 部 严 令 禁 止 了 荧 光 电 泳 定 性 类PCR 试 剂 在 临 床 的 应 用 ， 目 前 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 已 经 批 准 了 少 量 已 解 决 了 交 叉 污染 的 杂 交 半 定 量 和 定 量 试 剂 盒 。 基 因 芯 片 是 分 子 生 物 学 、 微 电 子 、 计 算 机 等 多 学 科 结 合的 结 晶 ， 综 合 了 多 种 现 代 高 精 尖 技 术 ， 被 专 家 誉 为 诊 断 行 业 的 终 极 产 品 ， 但 成 本 高
49、、 开发 难 度 大 ， 目 前 产 品 种 类 很 少 ， 只 用 于 科 研 和 药 物 筛 选 等 用 途 。四、国外生物医药的最新发展动向在欧美市场上，针对现有的重组药物进行分子改造的某些第二代基因药物已经 上市，如重组新钠素、胞内多肽等；另外，重组细胞因子融合蛋白、人源单克隆抗体、细胞因子、反义核酸以及基因治疗、制备抗原的新手段、新技术、转基因动物 模型的应用等也都有了实质性进展。国外生物医药的最新发展动向，突出表现在以 下几个方面：1.克隆技术。1997 年克隆多莉羊的出现使人类的克隆技术出现划时代的革命。更值得注意的是与克隆技术相关的一项最新进展。1999 年 4 月美国的研究人员将得自成年人骨髓的间充质干细胞在体外成功培养分化为软骨、脂肪和骨骼细胞。采用 该技术开发以干细胞为基础的再生药物将具有庞大的市场，可治疗软骨损伤、骨折 愈合不良、心脏病、癌症和衰老引起的退化症等疾病。2.血管发生。用于治疗癌症的血管发生抑制因子引起媒体的高度关注。1998 年 5 月纽约时报介绍两种处于临床前开发阶段的抗血管生长因子-angiostatin( 制管张素)和endostatin(内皮抑制素)的功效，引起投资者竞相购买 EntreMed 公 司的股票，使该公司的市值在一
