1、第十章 质量管理10.1 机构设置10.1.1 药品生产企业应设置独立于生产的质量管理部门，负责药品生产全过程的质量控制和检验，除技术上受分管质量的负责人领导外，行政上受企业负责人直接领导（图 10-1） 。重大质量问题向企业负责人报告。 10.1.2 质量管理部门机构与人员的其他要求见第 2 章有关内容。10.1.3 质量管理部门的设施要求见第 3 章、第 4 章有关内容。10.2 主要职责10.2.1 负责制定、实施质量保证系统。10.2.2 负责制订和管理工艺规程系统、SOP 系统及有关记录。10.2.3 负责和参与生产管理文件的编写和修订。10.2.4 制订的修订物料、中间产品和成品的
2、内控标准与检验操作规程，制定取样及留样制度现规程。10.2.5 制订检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品） 、滴定液、培养基、实验动物等管理办法。10.2.6 负责制订及实施环境监测计划并报告结果。10.2.7 负责验证规程、验证方案的制订、实施及审批。10.2.8 负责原辅料、中间产品、成品的取样、检验、评价、报告，并决定使用及发放，审核不合格品处理程序。10.2.9 负责产品的稳定性试验及留们考察，建立质量档案，进行质量统计、审计工作，负责处理用户投诉工作。10.2.10 负责供货单位的质量审计。10.2.11 负责组织和实施 GMP 自检。10.2.12 负责职工的 GMP 培
3、训及考核。10.2.13 负责有关技术质量、设备、卫生等文件的文档管理。10.3 质量标准10.3.1 质量标准的制订10.3.1.1 企业除执行药品的法定标准外，还应制订：（1）成品的企业内控标准；（2）半成品（中间产品）的质量标准；（3）原辅料、包装材料的质量标准；（4）工艺用水质量标准。10.3.1.2 质量标准由质量部门会同生产、供应等有关部门制定，经企业分管负责人审查，企业负责人批准、签发后下达，自生效日期起执行。10.3.1.3 质量标准一般每三至五年由质量部门组织复审或修订。审查、批准、执行办法与制订时相同。在执行期内确实需要修订时，也可向质管部门提出申请，审查批准与执行办法也与
4、制订时相同。10.3.2 质量标准内容10.3.2.1 原辅料质量标准（1）标准依据原料药可以现行法定标准中国药典 、 中国生物制品规程为依据；原辅可根据生产工艺、成品质量要求及供应商质量体系评估情况，确定需要增加的质量控制项目。（2）质量标准主要内容包括代号或编号、品名、规格、用途、性状、鉴别、检验项目与限度、检查方法、贮存条件、有效期（或贮存期限）及标准依据等。中药材料还需要增加采购原料的商品等级、加工（炮制）标准及产地。10.3.2.2 包装材料质量标准（1）标准依据可依据国家标准（GB 系列） 、行业标准（YY 系列）和协议规格制订。（2）质量标准主要内容包括品名、代号或编号、材质、外
5、观、尺寸、规格、理化项目和取样规定。直接接触药品的包装材料、容器的质量标准中还应制订符合药品要求的卫生标准。10.3.2.3 成品质量标准(1)标准依据法定标准:中国药典 、 中国生物制品规程 ；企业内控标准。（2）质量标准主要内容产品名称、代号或编号、规格、包装处方、成分名称或活性成分名称；法定质量标准及标准依据（包括卫生学标准） ；内控项目及检验方法（高于法定质量标准的成品发放标准） ；外观质量标准及检验方法；卫生学标准及测定方法；取样规定贮存条件和注意事项；有效期或贮存期。10.3.2.4 工艺用水质量标准(1)标准依据饮用水：饮用水水质标准 ；纯化水：中国药典 ；注射用水：中国药典 。
6、（2）质量标准主要内容名称、制备方法；质量标准及标准依据；检查项目及检测方法；取样规定，包括取样容器、方法、频次、取样点、取样量、注意事项等。10.4 质量标准10.4.1 取样方法10.4.1.1 对原辅料、半成品（中间产品、 ）成品、副产品及包装材料、工艺用水都应分别制订取样办法。对取样环境的洁净要求、取样人员、取样容器、取样部位和顺序、取样方法、取样量、样品混合方法、取样容器的清洗、保管、必要的留样时间以及对无菌及麻毒、精神药品在取样时的特殊需要等应有明确的规定。原辅料、内包装材料，可在仓储区原辅料取样间或支架式层流罩内取样。取样环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。中间产品、成品取样可
7、在生产结束时进行，也可在生产过程的前、中、后期取样（如压片） 。10.4.1.2 取样数量（1）一般原辅料总件数 n3 时，每件取样；n 为 4300 时，取样数为 ；n300 时， 取样数为 ；（2）中药材总件数 n5 或为贵细药材时，每件取样，n 为 599 时，取样数为 5；n 数为 1001000 时，按 n 的 5%取样；n 1000 时，超出部分按 1%取样；（3）半成品（中间产品） 、成品、副产品、包装材料、工艺用水及特殊要求的原料按具体情况另行规定；（4）取样量为全检所需数量的 13 倍，特殊情况另定。10.4.1.3 取样记录（1）取样时需填写取样记录（参见附表 10.4.1
8、.3-1） ，内容有取样日期、品种、代号或编号、规格、批号、数量、来源、包装、取样件数、必要的抽样说明和取样人签名等；（2）每件被抽样的容器上要贴上取样证（参见附表 10.4.4.3-2） ；10.4.1.4 特殊要求（1）原辅料发放时，发现其有疑问应重新取样复验；（2）超过规定的贮存期的原辅料，应重新取样复验，合格后方可发放；（3）每份样品应有标签，标明品名、批号、代号或编号、取样日期、取样人、请验项目等。10.4.2 检验操作10.4.2.1 检验操作规程的编制（1）原辅料（包括工艺用水） 、半成品、 （中间产品） 、成品、副产品及包装材料、洁净室（区）内空气的微生物数和尘粒数监测等的检验
9、操作规程由各级检验室根据质量标准编制，经质量部门负责人审查、企业分管负责人批准并签章后，自生效日期起执行；（2）检验操作规程中的操作方法，以及使用的设备、仪器等，应按规定进行验证；（3）检验操作规程一般每三至五年复审、修订一次。审查批准和执行办法与制订时相同。在执行期限内确实需要修改时，审查、批准和执行办法与制订时相同。10.4.2.2 检验操作规程内容（1）检验操作规程一般包括检品名称（中、外文名） 、代号或编号、结构式、分子式、分子量、性状、鉴别、检验项目与限度和检验操作方法等。检验操作方法必须规定检验使用试剂、设备和仪器、操作原理及方法、计算公式和允许误差等内容；（2）滴定溶液、标准溶液
10、、指示剂、试剂及酸碱度、杂质检查、热原、生物效价等单项检验操作方法，参阅药典或有关规定，编入检验规程附录。10.4.2.3 检验操作记录及检验报告单（1）检验操作记录为检验所得的数据、记录与运算等原始材料（参见附表10.4.2.3-1附表 10.4.2.3-5）一般应包括品的名称、来源、数量、批号、代号（或编号） 、取样日期和测试日期、全部项目测试的数据和计量单位、换算系数、当量系数、演算过程、仪器分析的图谱、化验结论等；（2）检验结果由检验人签字，专业技术人员负责复核。检验操作记录应能准确、真实、方便地追溯检品的质量状况及检验情况；（3）检验报告单要有检验依据、检验结论和检验人员签章，由各级
11、质控部门负责人审查签字加盖公章，并建立检验台帐（参见附表 10.4.2.3-6,附表10.4.2.3-7） ；（4）检验操作记录、检验报告单须按成品批号整理成批检验记录，保存三年或至药品有效期后一年，便于追溯。10.4.3 实验室管理10.4.3.1 仪器、仪表、小容量玻璃仪器管理（1）检验用的仪器、仪表、衡器须由专人负责验收、保管、使用维修和定期校验，建立相应的堆规程和记录（同附表 4.2.7-2） ；（2）经检定合格的仪器、仪表、衡器就贴上合格证并规定使用期限，定期进行检定。操作人员应严格按操作规程正确使用仪器并填写使用记录；（3）小容量玻璃容器需要经专人校验合格后方能使用，并贴上合格证。
12、超过有效使用期应重新标定。10.4.3.2 滴定液、标准液、标准品和检定菌的管理（1）质量管理部门必须指定专人负责滴定液、标准液、标准品和检定菌的管理，并制订 SOP；（2）滴定液应制定标化允许误差及有效期。标准液应制订使用期。滴定液的配制、标化要有记录（参见附表 10.4.3.2.-1 附表 10.4.3.2-2） 。滴定液和标准液由质量管理部门指定专人配制、专人复标、专人发放并定期复核。领用滴定液、标准液要做好记录（参见附表 10.4.3.2-3） ；（3）标准品有质量管理部门统一申请和发放，并做好记录（参见附表10.4.3.2-3） 。标准品和对照品须加锁由专人保管；（4）检定菌由质量管
13、理部门建立收发制度。使用部门指定专人定期进行传代纯化，做好遗传谱，做好记录。10.4.3.3 试剂、试液、指示液、培养基管理（1）实验室全部试剂、试液、指示液、培养基均应按规程配制，并有记录（参见附表 10.4.3.3-1，附表 10.4.3.3-2） ；（2）全部试剂、试液、指示液的容器均应贴有明显的标签。标签内容包括品名、配制浓度、配制日期、配制人等，必要时要注明有效期和特殊储存条件。10.4.3.4 剧毒（麻醉）药品（试剂）应存放在保险柜内，由企业保卫部门及质管部门专人保管。使用时应严格按国家有关制度领用，做好登记。10.4.3.5 实验动物管理企业对实验动物的管理，应按国标准实验动物环
14、境及设施的要求，制订本企业的管理制度。10.4.3.6 实验室人员管理（1）质检人员必须熟悉各级质量标准，能熟练的使用与本人检验有关的检测仪器及量具。遵照检验操作规程和实验室安全规范独立进行质量检验，认真填写各项原始记录；（2）开展对质检人员的工作质量审核，有计划的进行技术业务培训，提高质检人员的操作技能和工作责任心。10.4.3.7 实验室及设备管理实验室的洁净室应按第 3 章要求定期进行监测。灭菌设备、培养箱、烘箱、真空烘箱要定期验证。10.5 质量控制10.5.1 原辅料、包装材料、标签的质量控制10.5.1.1 药品生产企业应制订物料的购人、储存、发放、使用等管理制度。10.5.1.2
15、 仓库应有专人按第 5 章所述要求负责进厂原辅料、包装材料、标签的验收，保管、发放及填写原辅料质量月报（参见附表 10.5.1.2） 。10.5.1.3 生产部门应由专人按第 5 章所述要求负责原辅料、包装材料、标签的领取、验收和使用。10.5.2 生产过程的质量控制10.5.2.1 各级专职和兼职质检员根据工艺要求和质量标准，按批复核原辅料数量，检查半成品（中间产品） 、成品质量，检查关键工艺参数符合性，检查工艺卫生、生产现场及清洁清场情况，做好质量抽查及控制记录。填写半成品（中间产品）的质量月报（参见附表 10.5.2.1-1）及成品质量月报（参见附表10.5.2.1.-2） 。10.5.
16、2.2 质量管理部门负责对工艺用水的检测、洁净区环境的监控、工艺卫生的监督，并做好有关记录（参见附表 10.5.2.2） 。10.5.2.3 质检部门负责对原辅料、包装材料、半成品（中间产品） 、副产品的取样、检验，并出具检验报告单（参见附表 5.3.1.2-1,附表 5.3.1.1-1） 。10.5.2.4 企业应建立异常情况报告制度。在生产过程中的异常情况均应报告质管部门。质管部门有权进行必要的调查和处理并记录（参见附表 10.5.2.4） 。10.5.2.5 质量管理部门有权审核不合格中间产品、成品返工程序（10.5.2.5） ，决定物料和中间产品的使用。有权制止不合格原辅料投入生产、不
17、合格半成品（中间产品）流入下工序、不合格成品出厂。10.5.2.6 质量管理部门负责对批生产记录和批检验记录的审核，决定成品发放（参见附表 10.5.2.6-1,附表 10.5.2.6-2） 。审核内容包括配料、称量过程中的复核情况、各工序检查记录、清场记录、中间产品质量检验结果、偏差处理、成品检验结果等。10.5.3 产品出厂后的质量监控10.5.3.1 按要求做好产品留样，根据产品稳定性考察情况，评价原料、中间产品及成品的质量稳定性。10.5.3.2 质量管理部门应对退、换的产品进行复检、确认。重大问题会同有关部门分析原因，提出处理意见和防范办法，记录存档，并向企业领导提交书面报告。10.
18、5.4 质量事故管理10.5.4.1 企业应制订质量事故管理制度。10.5.4.2 质量管理部门负责质量事故的管理，对质量事故应及时分析处理，并采取有效措施防止事故 的再发生。重大质量事故应及时向当地药品监督管理部门报告。质量事故的处理记录（参见附表 10.5.4.2）要归档。10.5.5 质量责任制10.5.5.1 建立企业各级领导、科室、车间和各级人员的质量责任制。明确规定各自在质量工作中的具体任务、承担责任和赋予的权力。10.5.5.2 质量责任制应体现质量否决权的作用。10.5.6 质量信息和质量分析10.5.6.1 企业应建立质量统计报告制度。按月、季、上半年及年终进行统计，并综合分
19、析报告。10.5.6.2 建立质量分析制度。定期和不定期召开质量分析会议，研究分析质量情况。对质量问题要制订纠正和预防措施，并做好质量分析会议记录。10.5.6.3 收集国内外同品种产品质量对比信息，用户反馈信息及有关产品质量的信息资料。10.5.7 产品质量档案10.5.7.1 质量管理部门必须建立产品质量档案，并指定专人负责。10.5.7.2 质量档案内容：产品简介（品名、规格、批准文号及日期、简要工艺流程、工艺处方等） ，质量标准沿革，主要原辅料、半成品（中间产品） 、包装材料、成品的质量标准，工艺路线和检验方法变更情况，质量指标完成情况，留样观察情况，与国内外同类产品对照情况，重大质量
20、事故，用户访问意见，退货、换货情况，提高产品质量的试验总结等。10.5.8 留样观察10.5.8.1 中心检验室应设立留样观察室，建立产品留样观察制度，明确规定留样品种、批数、数量、复查项目、复查期限、留样时间等。指定专人进行留样考察（参见附表 10.5.8.1-1,附表 10.5.8.1-2） ，填写留样观察记录（参见附表10.5.8.1-3） ，建立留样台帐（参见附表 10.5.8.1-4） 。定期做好总结，并报有关领导。10.5.8.2 产品留样应采用产品原包装或模拟包装，贮藏条件应与产品规定的条件相一致，留样量要满足留样期间内测试所需的样品量。留样样品保存到药品有效期后一年，不规定效期
21、的药品保存三年。10.5.8.3 产品留样期间如出现异常质量变化，应填写留样样品质量变化通知单，报告质量管理部门负责人，由负责人报告有关领导和部门采取必要措施。10.5.9 用户访问质量管理部门必须定期组织开展对用户的访问或发放产品征询质量改进意见单，重视用户对产品质量的意见（参见附表 10.5.9） ，制订整改措施并付诸实施。10.5.10 稳定性试验10.5.10.1 质管部门应开展对原料、中间产品及成品的质量稳定性的有计划的考核，根据考核结果来确定物料储存期，为制定药品有效期提供依据。10.5.10.2 稳定性试验内容（1）加速破坏试验，预测样品的有效期；（2）样品在规定保存条件下观察若
22、干年限的稳定性实验记录（参见附表10.5.10.2） 。10.5.11 供商质量体系评估10.5.11.1 企业应成立供应商质量体系评估工作小组，由质管部门负责，会同供应、生产等部门定期对主要供应商质量体系进行评估。10.5.11.2 企业可根据 GMP 制订对供应商质量体系评估提纲，包括供应部门的证照资料（医药原料生产单位必须具有药品生产许可证及该物料生产批准文号。直接接触药物的药用包装材料生产单位，必须持有药包材料生产企业许可证的产品的药包材料注册证。印刷包装材料厂需持有特种印刷许可证或包装装潢印刷许可证 。医药原产药经销单位必须持有药品经营许可证 ） ，生产质量管理工作机构及人员设置，生
23、产管理系统、质量控制系统，厂房车间及经营场所，文件及记录管理等主要内容。10.5.11.3 评估完成后应写出供应商质量体系评估报告（参见附表 10.5.11.3） ，确定是否成为合格的供应商。供应部门 不得向不合格的供应商购买原辅料。供应商一经确定，应相对而言稳定，如确实需要变更时，必须重新对新供应商质量体系进行评估。本章小结 1) 为有效控制质量，企业必须建立独立的质量管理机构，受企业负责人直接领导。配备相应人员，明确职责，赋予一定的权限。质量机构的模式并不强求一致，企业可因地制宜。2) 质量控制部门应有足够的面积、必要的仪器和设备，能满足各种测试需要的理化分析和微生物实验室。3) 制订企业
24、质量标准、检验操作规程和检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品的滴定液、培养基、实验动物等管理办法。加强留样观察、质量分析等质量管理基础工作。4) 质量检验方法以及使用的设备、仪器等，应按规定进行验证。5) 会同有关部门对主要原料、包装材料供应商质量体系进行评估。做好原料采购、接收、留验、评价、生产、包装、成品检验、评价和销售等生产全过程的质量控制。6) 有关质量工作质量提要程序 工作提要供应商评估 成立评估小组，进行现场检查，评估、确定供应商取样 仓库请验，质检部门取样。检验 样品检验，出具检验报告单留样 成品原包装或模拟包装留样，进行稳定性考察用户访问 访问用户或发信函征求意见，落实整改质量
25、分析 根据有上质量信息，建立质量统计分析报告附录参考 1本章管理文件目录序号 文件名称 序号 文件名称12 3456789101112131415161718原辅料、包装材料质量标准中间产品、副产品质量标准企业内控产品质量标准工艺用水质量标准工艺用水监护规程抽样办法原辅料、包装材料检验操作规程中间产品、副产品检验操作规程成品检验操作规程工艺用水检验操作规程留样观察制度产品质量档案管理制度质量投诉处理制度用户访问管理制度标准品、滴定液、标准液和检定菌管理制度检验复核、复验及记录制度质量事故管理制度实验动物管理制度及 SOP1920212223242526272829303132333435363
26、7实验动物繁殖、规范实施情况自检程序环境检测管理制度及标准操作规程分析仪器管理制度及 SOP检验方法验证程序稳定性试验程序质量统计分析报告制度生产过程异常情况报告制度有良反应检查报告制度主要物料供应商质量评估制度精烘包管理制度质量管理部门职责和权限验证管理制度产品发放程序成品合格证发放程序原料合格证发放程序质量管理文件管理制度清洁卫生用品管理制度偏差分析、调查、处理程序参考 2本章记录样张目录序号附表号 名称 序号附表号 名称12345678910111213141516附表 10.4.1.3-1附表 10.4.1.3-2附表 10.4.2.3-1附表 10.4.2.3-2附表 10.4.2.
27、3-3附表 10.4.2.3-4附表 10.4.2.3-5附表 10.4.2.3-6附表 10.4.2.3-7附表 4.2.7-2附表 10.4.3.2-1附表 10.4.3.2-2附表 10.4.3.2-3附表 10.4.3.3-1附表 10.4.3.3-2附表 10.5.1.2原辅材料取样记录原辅材料取样证原辅材料检验操作记录抗生素生物检定检验记录药品卫生检验记录成品检验操作记录检验记录原辅材料检验台帐成品检验台帐计量器具检验记录滴定液配制及标化记录滴定液配制及标定规程及记录(示例)滴定液、标准液、标准品、检定菌分发记录培养基配制记录指示剂配制记录（示例）原辅材料质量月报181920212
28、22324252627282930313233附表 10.5.2.1-2附表 10.5.2.2附表 10.5.2.4附表 10.5.2.5附表 10.5.2.6-1附表 10.5.2.6-2附表 10.5.4.2附表 10.5.8.1-1附表 10.5.8.1-2附表 10.5.8.1-3附表 10.5.8.1-4附表 10.5.9附表 10.5.10.2附表 10.5.11.3附表 5.3.1.2附表 5.3.3.1-1成品质量月报环境监控记录偏差调查处理报告返工处理意见表成品放行记录（一）成品放行记录（二）质量事故处理记录留样申请单留样登记表留样观察记录表留样观察台帐用户访问意见处理单稳定性实验记录供应商质量体系评估报告原辅材料检验报告成品检验报告单17 附表 10.5.2.1-1 半成品（中间产品质量月报）
