1、第 9 章 生产管理9.1 生产管理文件9.1.1 生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（SOP）的制订凡正式生产的产品都必须制订工艺规程、岗位操作法或 SOP。9.1.1.1 工艺规程编写后，就由企业质量管理部门组织专业审核，经主管生产和质量管理的负责人批准后颁布执行。工艺规程应有编写、审核、批准人的签字及批准执行的日期。9.1.1.2 岗位操作法编写后，应由生产部门技术负责人审核批准，报企业质量管理部门备案后执行。岗位操作法应有编写、审核、批准人的签字及批准执行的日期。9.1.1.3 SOP 是某项具体操作的书面文件。SOP 编写后由生产部门技术负责人审核，企业质量管理部门批准后执行。S
2、OP 应有编写、审核、批准人的签字及批准执行的日期。9.1.2 工艺规程、岗位操作法和 SOP 的修订工艺规程一般 3 至 5 年修订一次，岗位操作法和 SOP 不超过 2 年需修订一次。修订稿的编写、审核、批准程序与制订时相同。9.1.3 工艺规程、岗位操作法和 SOP 的更改工艺规程、岗位操作法和 SOP 不得任意更改因工艺改革、设备改进或更新、原辅材料变更等，须提出申请并经验证。工艺规程、岗位操作法和 SOP 的修订、审核和批准程序与制订时相同。9.1.4 生产管理记录制订、修改程序同 9.1.1 、9.1.2 、9.1.3 各条。9.2 生产过程的管理9.2.1 生产前准备9.2.1.
3、1 各工序向仓库、生产部门中间库或上工序领取的原辅料、半成品（中间产品） 、包装材料时，应有专人验收、记录登帐并办理交接手续。9.2.1.2 特殊产品的主要原辅料，宜建立小样试验制度，凭小样试验报告决定是否投入使用，当供货单位改变时，须进行验证。9.2.1.3 生产操作开始前，操作人员必须对管理文件、工艺卫生、设备状况等进行检查。检查内容如下：（1）检查生产场所是否符合该区域清洁卫生要求；（2）更换生产品种及规格前是否清场过，清场者、检查者是否签字，未取得“清场合格证”（参见附表 9.2.1.3）不得进行另一个品种的生产；（3）对设备状况进行严格检查，检查合格挂上“合格”标牌后方可使用。正在检
4、修或停用的设备应挂上“不得使用”的状态标志；（4）对生产用计量容器、度量衡器惟及测定、测试仪器、仪表，进行必要的查检（或校正） ，超过计量周检期限的计量仪器不得使用；（5）检查与生产品种相适应的工艺规程、岗位操作法、SOP 等生产管理文件是否齐全；（6）设备、工具、容器清洗是否符合标准；（7）按生产需料送料单所用原辅料、半成品（中间产品）进行核对。9.2.2 工艺管理9.22.1 生产全过程必须严格执行工艺规程、岗位操作法或 SOP，不得任意更改。9.2.2.2 生物制品必须严格按照中国生物制品规程或国家药品监督管理部门批准的工艺进行。9.2.2.3 无菌药品的药液从配制到灭菌（或除菌过滤）的
5、埋单间隔要有明确的规定，非无菌药品的液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程也应在规定时间内完成。9.2.2.4 直接接触药品的包装材料、设备容器的清洗、干燥灭菌到使用时间应有规定。9.2.2.5 计量、称量和投料要有人复查，操作人、复核人均应签字。9.2.2.6 对检测耗时较长的中间品以及中药制剂生产中所需贵重、毒性药材和中药饮片应监控投料，并有记录和操作者、监控者签字。9.2.2.7 生产过程中的半成品（中间产品）应按“工艺规程”规定的质量标准作为上下工序交接验收的依据。存放半成品（ 中产产品）中的转库存，亦应按“待验” （参见附表9.2.2.7-1） 、 “合格” （参见附表 9.2.2.
6、7-2） 、 “不合格” （参见附表 9.2.2.7-3）分别堆入，“不合格”者不得流入下工序。9.2.2.8 生产过程应按工艺、质量控制要点进行工艺查证（参见附表 9.2.2.8） ，及时预防、消除事故差错并做了记录。9.2.2.9 生产中发生事故，应按事故管理的有关规定及时处理报告和记录（参见附表9.2.2.9）.923 批号管理9.2.3.1 批号的含义（1）在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。用于识别“批”的一组数字（或字母加数字）称为批号；（2）批号可用以追溯和审查该批药品的生产历史。9.2.3.2 批号的划分原则（1）所有生产药品必
7、须按规定划分批号；（2）批的划分原则如表 9-1；表 9-1 批的划分原则（3）原料药生产的中间产品可参照原料药批划分原则另行编制生产批号。9.2.3.3 生产批号的编制方法批号可由一组数字或字母加数字组成，要易于识别、追溯。生产企业可自行编制。924 包装管理9.2.4.1 对生产过程中符合工艺规程、岗位操作法或 SOP 要求，并检验合格的产品可下达包装指令。某些包装的制剂产品，因检验周期长，在未取得检验结果前需进行包装，则按成品寄库规定办理寄库手续，收到检验合格报告单后，重新办理入库手续。9.2.4.2 根据包装指令核对品名、规格、数量、包装要求等，并要有专人复核。9.2.4.3 包装用的
8、标签，必须由车间填写需料送料单，派专人到仓库限额领取（同附表5.58） 。废标签应按规定销毁（同附表 5.5.10） 。9.2.4.4 药品零头包装（以中包装为单位）只限两个批号为一合箱。合箱外标明两个批号，并填写装箱记录（参见附表 9.2.4.4） 。9.2.4.5 及时填写批包装记录。批包装记录内容见第 8 章 8.2.1.2.(3)参考。9.2.5 生产记录的管理9.2.5.1 岗位操作记录的管理（1）药品生产各岗位应有完整的岗位操作记录。记录应根据工艺程序、操作要点和技术参数等内容设计并编写；（2）岗位操作记录由岗位操作人员填写，岗位负责人或岗位工艺员审核并签字；（3）岗位操作记录应及
9、时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整并由操作人及复核人签字。填写有差错时应及时更正，并盖上更正章；（4）复核岗位操作记录的注意事项：1、必须按岗位操作要求串联复核：2、必须将记录内容与工艺规程对照复核；3、上下工序、成品记录中的数量、质量、批号、桶号必须一致，正确；4、对生产记录中不符合要求的填写方法，必须由填写人更正并签字。9.2.5.2 批生产记录的管理（1）批生产记录是该批药品生产全过程（包括中间产品检验）的完整记录，它由生产指令、有关岗位生产原始记录，清场记录、偏差调查处理情况、检验报告单等汇总而成。此记录应具有质量的可追踪性；（2）批生产记录可由岗位工艺员分段填写，生产部门技术人员汇
10、总，生产部门有关负责人审核并签字。跨车间的产品，各车间分别填写，由指定人员汇总、审核并签字后送质量管理部门；（3）批生产记录要保持整洁，不得撕毁和任意涂改。若发现填写错误，应按规定程序更改；（4）批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年；未规定有效期的药品，批生产记录应保存三年。9.2.5.3 批包装记录的管理批包装记录是该批产品包装全过程的完整记录。批包装记录可单独设置，也可作为批生产记录的组成部分。其内窜及管理要求与 9.2.5.2 批生产记录的管理相同。9.2.6 不合格品的管理9.2.6.1 凡不合格原辅料不准投入生产，不合格半成品不得流入下工序，不合格成品不准出厂。9.2.6.
11、2 当发现不合格原辅材料、半成品（中产产品）和成品时应按列要求管理。（1）立即将不合格品隔离于规定的存放区，挂上明显的不合格牌；（2）必须在每个不合格品的包装单元或容器上标明品名、规格、批号、生产日期等；（3）填写不合格品处理报告单（参见附表 9.2.6.2-1） ，内容包括：品名、规格、批号、数量，查明不合格的日期、来源，不合格项目及原因、检验数据及负责查明原因的有关人员等，分送各有关部门；（4）由质量管理部门会同技术部门查明原因，提出书面处理意见，负责处理的部门限期处理，质量管理部门负责人批准后执行，并有详细的记录；（5）凡属正常生产中剔除的不合格产品，必须标明品名、规格、批号，妥善隔离存
12、放，根据规定处理；（6）整批不合格产品，应由生产部门负责写出书面报告。内容包括质量情况、事故或差错发生原因，应采取的补救方法，防止今后再发生的措施。由质量管理部门审核决定处理程序；（7）必须销毁的不合桥格产品应由仓库或生产部门填写销毁单（参见附表 9.2.6.2-2）,质量管理部门批准后按规定销毁。9.2.7 物料平衡检查9.2.7.1 制剂生产必须按照处方量的 100%（标示量）投料。如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低，工艺规程中可规定适当增加投料量。9.2.7.2 产品（或的料）的理论产量（或理论用量）与实际产量之间的比值应有可允许的正常偏差。9.2.7.3 每批产品应在生产作业完成
13、后，填写岗位物料结存卡（参见附表 9.2.7.3）并作物料平稳检查。如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。9.2.7.4 偏差处理（1）出现以下偏差之一进必须及时处理： 物料平衡超出收率的正常范围： 生产过程时间控制超出工艺规定范围； 生产过程工艺条件发生偏移、变化； 生产过程中设备突然异常，可能影响产品质量； 产品质量含量、外观、工序加工）发生偏移； 跑料； 标签实用数、剩余数、残损数之和与领用数发生差额； 生产中其他异常情况。（2）偏差处理程序：发生超限偏差时，须填写偏差处理单（参见附表 9.2.7.4） ，写明品名、批号、规格、批量、工序、
14、偏差内容、发生的过程及原因、地点、填表人签字、日期。将偏差处理单交给生产部门管理人员；生产部门负责人及管理员会同有关人员进行调查，根据调查结果提出处理建议：（a）继续加工， （b）重新加工， （c）回收或采取其他补救措施；如确认可能影响产品质量者，应报废或销毁；生产部门技术人员将上述处理建议（必要时应验证） ，写出书面报告（一式两份） ，生产部门负责人签字后连同偏差通知单报质量管理部门，由该部门负责人必要时会同有关部门负责人审核、批准；生产部门按批准的文件组合实施；同时将偏差报告单、调查报告、处理措施及实施结果归档备查；发现偏差批次与该批前后批次产品有关连时，必须立通知质量管理部门，作出相应处
15、理。928 清场管理9.2.8.1 清场时间为了防止药品生产中不同批号、品种、规格之间的污染和交叉污染，各生产工序在生产结束、更换品种及规格或换批号前，应彻底清理及检查作业场所。9.2.8.2 清场要求（1）地面无积尘、无结垢，门窗、室内照明灯、风管、墙面、开关箱外壳无积尘，室内不得存放与生产无关的杂品；（2）使用的工具、容器应清洁、无异物，无前次产品的遗留物；（3）设备内外无前次生产遗留的药品，无油垢；（4）非专用设备、管道、容器、工具应按规定拆洗或灭菌；（5）直接接触药品的机器、设备及管道工具、容器应每天或第批清洗或清理。同一设备连续加工同一非无菌产品时，其清洗周期可按设备清洗的有关规定；
16、（6）包装工序调换品种时，多余的标签及包装材料应全部按规定处理；（7）固体制剂工序调换品种时，对难以清洗的用品，如烘布、布袋、应予调换。9.2.8.3 清场记录（1）清场工作应有清场记录（参见附表 9.2.8.3） 。清场记录应包括工序、清场前产品的品名、规格、批号、清场日期、清场项目、检查情况、清场人、复核人及其签字；（2）清场结束由生产部门质量员复查合格后发给“清场合格证” 。清场合格证作为一个品种（或同一品种不同规格）的生产凭证附入生产记录。末领得“清场合格证”不得进行下一步的生产。9.3 防止生产过程中的污染和交叉污染9.3.1 严格按产品工艺要求在规定洁净度的生产场所生产，采取措施防
17、止尘埃的产生的扩散，并定期监控生产环境的清洁及卫生状况。9.3.2 不同产品品种，规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行；有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其他有效防止污染或混淆的设施。9.3.3 生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染。9.3.4 每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产产品的物料名称、批号、数量等状态标志。9.3.5 按 9.28 条做好清场管理工作，生产前应确认无上次生产遗留物，防止混淆。9.3.3.6 选手药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其他药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。洗涤后的药材及切制和炮制品不宜露
18、天干燥；药材及中间产品、成品的灭菌方法应以不影响质量为原则。直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查。9.4 灭菌管理9.4.1 灭菌方法选择灭菌访求系指用热力或其他适宜的方法将物质中的微生物杀死或除去的方法。9.4.1.1 湿热灭菌法系指物质在灭菌器内利用高压蒸汽或其他热力学灭菌手段杀死细菌，为热力学灭菌中最有效及用途最广的方法。药品、药液、玻璃器具、无菌衣、敷料以及其他遇高温与湿热不发生变化或损坏的物质，均可采用本法灭菌。9.4.1.2 干热灭菌法系指物质在干燥空气中加热达到杀灭细菌的方法。空的玻璃容器、金属容器、纤维制品以及湿热不易穿透的物质如甘油、液状石蜡、脂肪油等均可用本法灭菌。采用
19、干热灭菌也可去除无菌粉针分装与冻干生产用玻璃容器中的热原物质。9.4.1.3 除菌滤过法系利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理，除去对热不稳定的药品溶液或液体物质中的细菌，从而达到无菌的要求。采用本法除菌必须配合无菌操作技术。如过滤装量、滤液的接收容器及管道等必须预先灭菌，滤膜的孔径不宜大于 0.22m。9.4.1.4 辐射灭菌法系将最终产品的容器和包装暴露在由适宜放射源（通常用 60Co）辐射的 射线或适宜的电子加速器发出的射线中，达到杀菌目的的方法。对上述三种方法不适用的容器、不受辐射破坏的药品等均可应用。9.4.1.5 环氧乙烷灭菌法系将产品暴露在充有环氧乙烷气体的环境中，使之达到灭菌的方
20、法。本方法适宜和于在环氧乙烷气体中稳定的物质。由于环氧乙烷本身具有毒性，且与空气以一不定期比例混合时有爆炸的危险，应用时要注意安全此外，应采用适当的方法对灭菌后环氧乙烷的残留量加以监控。9.4.2 灭菌效果的验证9.4.2.1 灭菌效果与灭菌设备的性能、污染菌的特性、被灭菌品的性质、受污染和程度等因素有关。因此在采用任何一种灭菌方法前，都必须对待灭菌物质的适宜和性及药品灭菌效果进行验证。9.4.2.2 验证的内容应包括灭菌的性能、灭菌物包装材料的热穿透性、灭菌器的安装确认、运行确认、性能确认等。已采用的灭菌方法也必须定期复验证。9423 验证的内容应有详细的记录，并保存文件备查。9.4.3 灭
21、菌管理要点9.4.3.1 使用生物指示剂验证时，应采取严格的措施，防止生物指示剂污染产品。9.4.3.2 待灭菌物的微生物污染程序直接影响灭菌效果，因此，灭菌前产品的微生物污染应予控制。应根据产品工艺特点，制订灭菌前的微生物限度进行监测、记录。9.4.3.3 对于灭菌前后的产品应有可靠的区分方法，应有明确的产品名称、规格、批号及灭菌状态标记。灭菌柜宜采用双扉式，灭菌前后的产品分门进出，分别贮放。9.4.3.4 应制订灭菌设备登记表的容许误差限度，并定期校验和记录。9.4.3.5 在除菌过滤前后，应检查装置及滤膜的完整性，可用气泡点（起泡点）试验或其他的可靠方法，并记录检查结果。为防止污染，同一
22、过滤装置的使用以不超过一个工作日为宜，否则应进行验证。9.4.3.6 湿热灭菌通常采用 121,15-20min。使用 115以下灭菌时应作耐热菌松查，证明产品未受耐热菌污染。其他灭菌温度和时间的组合，只要证实有效亦可采用。9.4.3.7 湿热灭菌必须先用流通蒸汽或真空排除柜内空气，预热至全部装载的灭菌物达到灭菌方法确实有效。9.43.8 当灭菌柜中空气与蒸汽混合用于灭菌时，必须确认混合均匀一致并验证灭菌方法确实有效。9.4.3.10 冻干机应设在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP）设施。并应定期清洗、灭菌。9.5 工艺用水管理9.5.1 工艺用水主要是指制剂生产中容器清洗、配料等工序以及原料
23、药生产中的精制、洗涤等工序所用的水。按水质可分成饮用水、纯化水和注射用水。各工序应根据工艺要求，制订各自的用水标准，按规定使用。9512 工艺用水的水质要求和用途参见表 9-3。表 9-3 制药工艺用水要求9.5.2 水质监护9.5.2.1 对工艺用水应制订“工艺用水监护规格” 。内容包括各类水质的检查项目、各类水质要求、取样部位及监测周期，并规定纯化水及注射用水的贮罐、管道的清洗和消毒访求、周期以及记录要求等。9.5.2.2 对工艺用水的水质要定期检查。监控计划应根据验证结果来定，如一般饮用水每月检查部分项目一次，纯化水每 2h 在制水工序抽样检查部分项目一次，注射用水至少每周全面检查一次。
24、9.5.2.3 纯化水的制备、储存和分配要有防止微生物滋生和污染的措施，并在室温下宜用不锈钢贮罐，贮罐的通气口安装不脱落纤维的输水性除菌滤器，并在 80以上保温，65以上保温循环或 4以下存放。9.5.2.4 在室温贮存，输送纯化水，注射用水的设备，管道及静止管道（24h 不流动者）应定期清洗，消毒（或灭菌） 。并按中国药典规定的方法进行微生物限度的检查。9.5.2.5 生产工艺用水系统（包括蒸馏）安装竣工使用前应全面验证，并且，在运行一定周期后要进行复验证。规范与传统生产管理最大的区别在于强调生产过程的管理，只有严格控制生产全过程以及影响生产质量和各种因素，才能确保最终产品的万无一失。本间提出生产管理的要求：（1） 必须有清晰、准确、有效的生产管理文件作支撑；（2） 对工艺过程、批号、包装、生产记录、不合格品、物料平衡检查和清场等实施全面管理；（3） 杜绝一切可能产生药品污染和交叉污染的因素。不同企业、不同品种、不同剂型的生产管理内容可以不尽相同，然而严格控制生产全过程的理念，对于实施规范管理的企业，则必须相同。
