1、申报资料的一般要求为便于梳理与理解，在同一号资料中分为以下三种情形：A：新药报临床B：新药报生产C：仿制药1 号资料：A：包括通用名、商品名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等（见药审中心要求）。如果是新剂型、新命名、应附上药典委员会命名的复函B：同 AC：同 A 外，需提供：国家标准（注：不允许申请商品名）评论： 1、对于仿制进口药品的仿制药而言，无需提供国家标准，而今后的企业注册标准即国家标准（sfda 在对国食药监注函 2008137 号答复广西药监局的文件已经清楚的指出了），企业标准是无法获得的，因此，说仿制药需要提供国家标准是不够准确的。药审中心在 200
2、8 年长春培训会上反复强调，仿制药是仿产品，而不是仿标准。2、新产品需要药典委员会的复函是非常重要的，若命名依据不足，药审中心将通过发补形式要求企业获得药典委员会的回复，将耽误时间。2 号资料：A：1、药品生产企业：“三证”（GMP 与生产许可证的单位名称和生产地址一致）新药证书申请人：有效的营业执照、事业单位法人证书及其变更登记证明2、专利查询报告、不侵权保证书3、特殊药品：SFDA 安监司的立项批件4、制剂用原料药的合法来源（一套）直接向原料生产厂家购买：a、原料厂三证（三证与原料的批准证明文件的单位名称、地址必须一致）b、原料的批准证明文件 （ 药品注册批件、药品注册证、统一换发文号的文
3、件等 ） c、原料的质量标准及原料药出厂检验报告 d、购货发票 （赠送的，提供相关证明 ） e、购销合同或供货协议复印件f、自检报告书（全检）向原料经销单位购买的：除需提供上述文件外，还需提供经销商与原料厂的供货协议新增：申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的，不批准原料与制剂同时注册申请：原料和制剂厂不一致的，应提供原料和制剂厂之间的供货协议或合作开发协议（申报相同剂型的原料药来源不能是相同的原料药申请人） A 厂胶囊 原料甲 B 厂胶囊只能一对一，因此时的原料甲还未批准上市使用进口原料的：略评：使用进口原料（未获得产品注册证）的情况如下：1.供货协
4、议2.供货方资质证明（类似于国内的营业执照、GMP 许可证、药品生产许可证之类的）3.原料药检验报告书、质量标准、原料药在出口国当地的获准上市证明性文件（类似于我们的生产批件）4.供货发票5.原料药的受理通知单5、商标查询单或商标注册证 （可推迟至报生产时提供）6、直接接触药品的包装材料和容器的包材证或受理通知单（2005 版药典已将胶囊归为包材）7、委托试验：应提供委托合同，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。评：对于国外企业在中国进行的研发需要提供充分的委托协议，并对于申报的资料的真实性负责。8、相关证明性文件的变更证明文件9、申请申报 OTC 的证明文件等10、需由非法定代表人签名的
5、，应当由法定代表人授权的负责人签名，并提供委托签字授权书原件B：同 A，还提供：1、临床批件2、临床试验用药的质量标准3、中检所出具的制备标准品的原材料受理单（原料）4、新开办企业、新建车间或新增剂型，在取得载明相应生产范围的生产许可证后方可申报生产 C：同 A，但无商品名、商标的查询单3 号资料：A：分为以下六部分撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：立题目的与依据撰写格式和内容”，特别注意陈述规格、剂型的依据）1、品种基本情况 2、立题背景（“国外上市”不是立题的依据）3、品种的特点4、国内外有关该品种的知识产权等情况5、综合分析（现行审评强调此内容）6、参考文献新
6、增要求：制剂研究合理性和临床使用必需性的综述，对于改剂型的申请，不接受“增加临床使用选择”的理由。评论：关于改变剂型立题依据的的问题是关键，增加一个剂型后能否获得批准需要找到充分的理由，比如片剂改胶囊，可以简化生产工艺，降低生产成本。B：同 AC：同 A，特别阐述清楚规格问题（仿制全部规格还是部分仿制？是否增加新规格）规格依据（常见的）：1) 现行说明书上的表述2) 说明书临床使用依据（不低于最小量，不大于最大量）3) 同品种其他厂家有相同的规格上市 新增规格的依据4) 国外有此规格上市的文献资料（如说明书原文及译文）新增：“虽有同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的”不批准新增要求：说
7、明已上市同品种的新药保护期、过渡期、监测期等情况，总之，对各类注册申请的立题依据各有侧重点。4 号资料：A：分以下五部分来撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则： 对主要研究结果的总结及评价撰写格式和内容”）1、品种基本情况 2、药学主要研究结果及评价 3、药理毒理主要研究结果及评价 4、临床主要研究结果及评价 5、综合分析及评价 6、申请人对主要研究结果进行的总结；从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价 B：同 A增加了：临床研究的结果、稳定性考察（长期）的结果（全部研究是否紧扣立题目的），还应说明临床批件号和批准时间，其中要明确该药临床批件上是否有
8、遗留试验。如果有，应表明是否完成，结果是什么？这些内容分别在几号申报资料中。同时还应说明：在临床期间，工艺是否有变化，质量标准是否有修改完善及数据积累的结果。C：同 A（有临床研究的就同 B）5 号资料：A：1、包括按有关规定起草的药品说明书2、说明书各项内容的起草说明（准确拟定“适应症”，忌把他人说明书上的适应症照抄在自己申报的说明书上）3、相关文献（国外说明书应全文翻译）B：同 A，注意说明书中各项应紧扣各项研究的数据与结果（结合临床研究与文献资料，准确描述“适应症、用法用量、不良反应、注意事项等”）C：参考 A，必须提供被仿（指用于平行研究的）产品的最新的说明书复印件，可以与被仿品的说明
9、书一致。6 号资料：A：可无B：按 24 号令规定设计的 word 版样稿（不要求彩稿，也不是上市件）C：同 B，可加上已注册的商标评：若包装标签上希望使用注册商标，最好在申报生产时将含注册商标的包装标签样稿交上去，可以避免批件下来后到省局或者国家局备案。 7 号资料：A：资料格式与内容照药审中心要求（化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则： 药学研究资料综述撰写格式和内容），包括：合成工艺、剂型选择、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究、国内外文献资料的综述。B：如果在临床阶段，药学某些方面作了修改（最好不要在临床试验中做生产工艺、处方等调整，否则与临床样品缺乏一致性。
10、除非做完工艺、处方修改后再生产上临床的样品），本号资料需重新提供，增加修改的内容。C：同 A8 号资料：A：详见相关的技术指导原则提示：原料包括：1、工艺流程和化学反应式（多条合成路线的比较、取舍的原因）2、 起始原料和有机溶媒等（对起始原料，国家局有严格监督管理，同行们要引起高度重视！）3、 反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）4、 操作步骤5、 精制方法6、 主要理化常数及阶段性的数据积累及文献资料7、 对环保的影响及其评价（对三废的处理）新增：工艺验证资料（报生产时提交）请关注过渡期品种集中审评化学药品技术标准不予批准中“三”的相关内容。评注：以下是关于印发化学药品技术标准等 5 个药
11、品审评技术标准的通知化学药第三点第一小点三、原料药生产工艺、制剂处方和工艺的合理性和规模化生产的可行性（一）原料药原料药制备工艺的研究应符合化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则的要求。1由于原料药的质量对制剂的质量有重要影响，原料药生产的过程控制又是原料药质量控制的重要组成部分，为保证原料药和制剂的质量，需要对原料药的生产工艺进行充分的研究并制定详细、可靠的过程控制方法，主要包括对起始原料、试剂和溶剂的质量控制，对制备中间体的质量控制，对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等。对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认
12、后将不予批准：（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；（3）经综合评价认为，研究资料和内容存在严重缺陷，无法对原料药生产工艺的合理性、可行性进行评价的。2由于原料药的生产规模变化可能导致设备、工艺条件、操作参数等的变化，并可能导致原料药质量（例如杂质、晶型等）的变化，因此，原料药的制备工艺研究应在一定制备规模下开展，
13、所取得的研究数据（包括工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制要求等）应能直接用于或指导原料药的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的质量。对于原料药的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）和制剂的需求量相比过小，不能代表工业化生产水平，且未做出合理说明并提供科学合理依据的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。3原料药的制备工艺应符合国家对环境保护的要求，尽可能避免使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂，应结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。对于工艺中使用了化学药物残留溶剂研究的技术指导原则中规定
14、的 I 类溶剂，但未进行替代研究或提供充分的文献支持该溶剂的不可替代性的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。4原料药的结构确证研究应符合原料药结构确证研究的技术指导原则的一般要求，所进行的研究应能够根据化合物的结构特点充分说明原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等。对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：（1）所进行的研究不全面，未能根据化合物的结构特点全面研究原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等的；（2）研究方法不合理，研究结果不能充分说明原料药结构特征的。制剂包括：1、处方依据（多个处
15、方取舍必须有处方筛选的过程）2、剂型选择理由3、规格依据4、工艺流程（文字流程图）5、工艺参数的确立依据（包括工艺条件）6、相关图谱 常见的工艺参数1) 药物粉碎的具体方法，粒度要求2) 药物与辅料的混合方法，采用的设备、混合时间3) 片剂湿法制粒时黏合剂的加入量及加入方法4) 湿颗粒的干燥温度及时间5) 片剂压片压力6) 包衣操作温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间7) 注射剂的灭菌温度及时间、冻干曲线7、原辅料的作用及其辅料用量的依据辅料的型号必须交待原辅料供应商的全检报告及进厂自检报告（全检）均需附上明确表示，如何控制原辅料的质量？评注：讲讲辅料问题的背景吧。药品管理法第
16、十一条明确规定：“生产药品所用的原料、辅料，必须符合药用要求”。这样辅料的问题就出来了，辅料的质量参差不齐。标准可分为药用标准和食品标准，而药用标准又包括国家药用标准，地方药用标准和企业药用标准。食品标准先说两句：像染料，基本都是食品添加剂，符合国家食品标准。这种情况下SFDA 不能一刀切，否则今后的片剂都是白色的了。对于这类产品只能加强质量控制- 让这类辅料在使用前按照食品标准到药检所检验一次。回到药用标准这个问题，前两种的数量非常有限啊。很多国外企业的辅料根本就没有国家和地方的药用标准（SFDA 根本就没有收录，国内的制剂水平低），这下子就麻烦了。在国外符合美国，欧洲和日本药典的辅料到中国
17、来就属于没有药用标准的主儿了。为了保证安全性该怎么办呢？这些标准自然要复核了，药检所也就增加了不少的工作。本来企业想做进口药品的注册的，结果连辅料也要注册了，事情就复杂起来了。2005 年 SFDA 出台了关于印发药用辅料注册申报资料要求的函 ，把辅料也当作药品来进行管理了，事实上，国外药品生产商有谁愿意进口辅料，更何况，绝大多数国外的药品生产生根本不是辅料生产商。根据局令 28 号第九十五条 申请进口药品制剂，必须提供直接接触药品的包装材料和容器合法来源的证明文件、用于生产该制剂的原料药和辅料合法来源的证明文件。原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，应当报送有关生产工艺、质量指标
18、和检验方法等规范的研究资料。现在国外药品生产企业企业的做法就是，申报的时候提供辅料的国外药典标准，或者是企业标准。药检所就开始复核相关的标准，并对辅料进行检验。如果标准复核证明标准可以，然后转 CDE 去审评。 CDE 参考国外的生产工艺、质量标准以及相关的安全性数据，做出是否批准药品的决定。就好像批制剂也要审原料一样，批制剂也要审辅料。这样下来，国外药品中的新辅料并不会发给批准文号，而我们的辅料标准也没有丰富起来。7、工艺验证应包括起始物料、处方筛选、生产工艺、设备等验证资料（药审中心网上已有部分“验证”的技术指导文章可供参考）1）无菌/灭菌的工艺验证2）注明投料量和收得率3）工艺过程中可能
19、产生或引入的杂质或其他中间产物4）影响因素试验：光照、高温、高湿（省去某项应说明原因）工艺研究资料要明确：小试规模研究的处方、工艺、步骤、参数是什么？中试放大研究的规模、批次，关注处方、工艺、步骤、参数是否有调整，并拟定出工艺操作程序与参数变化的允许范围B：与原来不同，本号资料涉及报生产，而且要接受生产现场检查的严格检查，是最主要的申报资料！需要提交大生产规模的研究情况（尤其需紧扣“药品注册现场检查要点及判定原则”的要求），在中试基础上又进行的研究情况，关注放大过程中的各步骤和参数的变化。即要求提供完整的规模化生产工艺，同时要说明临床研究期间生产工艺的研究资料；说明临床研究样品的生产情况和检验
20、情况。总之，这一环节申报的工艺是后期生产现场检查所依据的内容，至关重要！C：同 A，注意相关研究项，应与被仿制品（一批）平行对比研究，以此说明与上市产品的“等同性”（一般不可能有相同性）。尤其是“影响因素”试验应与被仿品（一批）平行试验最能说明自己的结果具体试验请参考仿制化学药品研究技术指导原则9 号资料：A：详见“技术指导原则”（化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则），委托研究的，注意签定委托合同，报告书及图谱上盖章，试验单位的资质证明、委托人（一般是申请人）要特别注意真实性问题，因办法第 13 条明确是申请人对全部资料的真实性负责。B：无补充内容，可不提供C：同 A（仿原料时）1
21、0 号资料：A：详见“技术指导原则”（化学药物杂质研究的技术指导原则、化学药物残留溶剂研究的技术指导原则）等；包括：理化性质、纯度检查、溶出度、微生物检查、无菌检查、含量测定的方法学验证及阶段性的数据积累结果等、标准品来源、图谱。提示：注重细节，例如：“过滤”用什么材质与型号，依据是什么？均应有试验的过程与结果。B：无修改内容，可不提供；若有修改完善之处，逐一阐述，注意前后的衔接性C：同 A，附上国家标准，各项研究必须与被仿品平行研究。当某药品同时有进口标准和国家药品标准时，最好要参考进口标准（正常程序见不到全文）的测定项目与其指标要求，充实自己的研究，最后拟定出注册申请的标准。11 号资料：
22、A：详见“技术指导原则”（化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则要求）：1、 质量标准应当符合 中国药典 现行版的格式，并使用其术语和计量单位 2、 所使用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版 中国药典 收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明 3、 提供的标准品或对照品应另附资料说明：来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据 注：各项起草说明所依据的试验数据至少应加上中试三批样品的结果及临床用样品的结果，或者应加上做验证的多批样品的数据。起草说明还应包括，在执行此标准时，需注意的环节，否则，以后现场核查时，口头上再解释可能不被核查专家接受。B：无修改内容，药审中心要求仍需再提
23、交，目的是方便审评！有修改内容，更需在此逐一简述这一环节，也是生产现场检查的核心！C：参考 A，需要明确说明，在研究过程中对标准是否有提高？理由与依据什么？12 号资料：A：指申报样品的自检报告书（13 批）B：三批B 的三批样品生产必须符合 GMP 条件C ：三批（因临床结束后，直接将后续的临床等方面的资料报药审中心，不再做生产现场考核抽样等，故一步到位；三批，在临床结束报生产时，附上药检所的三批复核报告书复印件） C 的三批样品必须是 GMP 车间里的生产规模的样品申请人要注意药检所报告的结果与自检的结果是否接近，若相差较大在寄出复核报告书前查明原因，否则在审评时会遭遇不必要的麻烦！强调：
24、上临床的样品一定是工艺、处方确定的样品，且是中试规模的产品，否则没有一致性，尤其是固体制剂。中试规模样品：能够充分代表生产规模样品质量，并模拟生产实际情况生产的样品。规模（稳定性研究用样品应达到一定规模）：1、中国药典 2005 年版：片剂、胶囊等固体制剂一般需在 10000 个制剂单位左右，特殊制剂特殊品种灵活掌握。 2、中国药典 2005 年版附录：大体积包装的制剂（如静脉输液、口服液等）至少应为各项稳定性试验检测所需总量的 10 倍 3、原料药单剂量的 1000 倍以上；终产品的产量达到公斤级；单元反应器体积不小于 20 立升 4、进口药要求：三批中至少两批应为中试规模，如经过验证，第三
25、个批次可以稍小。（如口服固体制剂中片剂和胶囊可以为 2500050000 片/ 粒）5、制剂：一次性生产量为拟定生产规模的 1/10总之，以自己的生产设备为前提，后期生产现场核查也会紧扣“设备的匹配性”来进行检查的。13 号资料：A：原料合法来源证明文件（第 2 次）辅料的来源、质量标准、检验报告书研制制剂所用的进口原料药未取得进口注册证的，必须经 SFDA 批准B：无变化，可不提供（但为方便审评，建议再提供一次）C：同 A14 号资料：A：详见“技术指导原则”（化学药物稳定性研究技术指导原则）采用直接接触药物的包材共同进行的稳定性试验（注：指影响因素试验、加速试验和长期试验三部分）B：增加长
26、期试验考察的内容和结果（三批）；明确提出有效期暂定几年，依据是什么？同时评价药品与包材的相容性。如果接受转让的临床批件，上临床的样品是在企业生产的，故要求将这批样品作为中试的稳定性考察，在此号资料中需报告C：同 A，最佳试验方案是仿制的三批样品与上市产品（一批）平行试验，明确提出有效期确定的依据，暂定几年？当然，上市品的效期临近过期就无平行研究的必要了。在上述试验中，尤其需关注“有关物质”与“含量”值的变化，两者若不能平衡，表明“方法学研究”有隐患！或者操作中有问题。15 号资料：A：用稳定性考察的结果及前面影响因素试验结果明确提出选择药品包材的理由及依据，附上包材的来源及质量标准B：稳定性试
27、验 6 个月后续内容，以帮助说明报临床时选择的包材是否合理C：同 A，还可增加参考上市同品种的包材作为选择包材的依据之一 1627 号资料：A：多数申请人是委托研究机构完成试验或自己提供有关文献资料，注意：1、签订委托试验合同（仔细检查，避免存在漏洞）2、提供的样品批号一定是前面工艺、质量、稳定性研究的样品（三批）之一3、合格报告书4、对照样品（阳性药），建议最好经全检后再交给试验单位（对照样品的质量可直接影响试验结论，后悔来不及！）、报告书5、仔细验收试验报告（动物种类、数量、重量、饲养要求、解剖的照片等）6、若未进行某项研究，一定要说明原因B：无变化，可不提供C：同 A、B21 号资料：对
28、于已有国家标准的药品的注射剂局部安全性试验的一般要求：1、供静脉给药：血管刺激性试验、过敏性试验、溶血性试验2、供肌内注射：肌肉刺激性试验、过敏性试验、溶血性试验3、供皮下注射：皮下刺激性试验、过敏性试验4、对有多种途径给药的注射剂：需同时进行多种途径的安全性试验。注：对上述试验中涉及照片的，申请人最好复制留存一份，以防研究单位照片太多发生混淆或不慎遗失。28 号资料：A：指国内外有关该品种临床试验的文献，摘要及近期追踪报道的综述（注：不是自己研制产品的临床试验内容，是他人的）研制产品是否可以免临床，在本号资料中，阐明依据。B：同 AC：同 A、B30、31、32 号资料：内容具体参考化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则注意：除原要求提交统计分析报告外，还需提供数据库，在临床研究启动会上需明确告知统计单位的相关人员。重点提示：对于委托他人完成的试验研究，申请人要仔细检查相关的资料内容，最常见的问题是：资料中的药品名称或委托申请人张冠李戴，易造成真实性问题。建议：为了保证提交的注册申报资料能一次性通过，最好在内部召开一次内审会，在会上同一号资料分别由 12 人审阅（试验者除外），提出问题，进行修改。以上内容是个人体会，仅供参考，重要的是要系统地学习运用办法和已出台的技术指导原则，随时关注中心网站上的“电子刊物”，用以指导我们的研究与注册工作。
