1、感染病学总论,国内感染的定义,年代 1980 19801991 1993 1995 1997,作 者 王季午 楼方岑余汉杰 鞠名达 彭文伟 李梦东,定 义 人体同病原体相互作用，相互斗争的过程 病原体侵入机体，克服机体的防御机能，在一定部位生长繁殖，并引起病理生理过程的现象 病原体寄生人体或侵袭并危害人体 病原体侵入机体并发生增殖，不一定发病 病原体对人体的一种寄生过程 某种病原体克服机体的防御机能，侵犯或侵入机体的特定部位，并能在入侵处或其他部位生长繁殖。,国外感染的定义,年代1981 1985 19861990199219921996,作 者Wehrle PF Hensyl WR Hook
2、 EW Hensyl WR Morris C Mandell GLBanister BA,定 义微生物在宿主组织中定植并发生增殖 活的微生物侵入机体，不一定发病 病原生物在宿主体内或体表发生定植及增殖的过程 寄生物在体内增殖，即内寄生，但不包括肠道正常菌群的增殖 病原微生物入侵机体并发生增殖，不一定发病 微生物（病毒、细菌、真菌、原虫或多细胞寄生物）在宿主组织中增殖 病原体引起的疾病,感染的要素I：感染因子,病原体 (Pathogens) 病原微生物 (Pathogenic microorganisms) 微生物 (Microorganisms) 微生物与寄生虫(Microorganisms
3、& parasites) 寄生物 (Parasites) 感染因子 (Infectious agents),感染的要素：感染对象,人体动物超寄生(Hyperparasites)宿主,感染的要素： 感染因子与宿主的相互关系,入侵组织？内环境破坏？病理生理变化？免疫应答？,感染的要素： 感染因子与宿主的相互关系,共生(Symbiosis)互利共生(Mutualism)共栖(Commensalism)寄生(Parasites),感染的定义,感染因子（寄生物）在宿主体内的寄生和繁殖,感染(病)与传染(病)的比较,感染(Infection)与传染(Communication) 感染病（Infectiou
4、s diseases) 或传染病(Contagious diseases or Transmitted diseases) 例：Noncommunicable infectious diseases,感染病的定义,以一个或多个感染因子所致感染为始动因子，继以多因素包括病原体、宿主因素及社会经济因素等，参与构成疾病 三类感染病直接因果关系者（如细菌性痢疾）间接因果关系者（如链球菌感染后变态反应性疾病） 直接加间接因果关系者（如丙肝及乙肝）,感染过程的表现,表现,隐性感染,显性感染,一过性感染,持续性感染,病原携带状态,潜伏性感染,时间,传染源：受染人与动物传播途径：呼吸道、消化道、接触、虫媒人群
5、易感性,传染病的流行病学：基本条件,病原体、粘附、入侵、扩散、生成毒力因子宿主- 非特异性免疫，天然屏障- 特异性免疫：细胞免疫和体液免疫- 遗传的改变,传染病发病机理,阶段性、潜伏期、前驱期、症状明显期、恢复期（复发与再燃、后遗症期)受凉感冒为何常无潜伏期? 常见症状与体征：发热、皮疹、毒血症状、肝、脾及淋巴结肿大,传染病的临床特点,一般治疗特异治疗对症治疗,传染病的治疗,管理传染源切断传播途径保护易感人群,传染病的预防,年 代,内 容,1346 黑死病（鼠疫）开始在欧洲蔓延1492 Columbus启动欧美接触，从而开始了两个大陆间感染病的相互传播1530 Fracastoro揭示了疾病的
6、细菌学理论的序幕:梅毒的起因性的密切接触传播“种子”1627 含奎宁的金鸡纳树皮被引进到欧洲以治疗疟疾 1683 Leeuwenhoek使用显微镜从牙垢观察到细菌，提出了“传染病具有微生物病原体”的理论1796 Edward 发展出疫苗技术，最初用于预防天花1848 Semmelweis发展出灭菌方法1854 Snow发现了霍乱传播与饮用水供应之间的关系,表 感染病研究历史大事记(一),年 代,内 容,1860 Pasteur总结感染病为“细菌”(“germ”)有机物所致 1876 Koch证明了疾病的细菌学理论,发现炭疽系由细菌所致 1880 Pasteur发展出鸡霍乱减毒方法 1881-
7、1885 Pasteur研制出炭疽疫苗和狂犬病疫苗Laveran在疟疾病人红细胞中发现了疟原虫，并显示出 疟原虫在宿主体内的复制Behring 和Kitasato发现并开始使用白喉抗毒素血清 1891 Ehrlich提出抗体与免疫有关 1892 Ivanowski在寻找烟草镶嵌病时发现特小病原体（病毒）Maritnus发现了能通过细菌阻留滤器的微小感染因子,表 感染病研究历史大事记(二),1905 Schaudinn发现了梅毒密螺旋体(pallidum) 1911 Rous 报道了癌症的病毒学病因（Rous肉瘤病毒）1918- “西班牙”流感 (“Spanish flu”) 导致2 500万人
8、死亡 1919 1928 Griffith在肺炎球菌中发现遗传转化现象 1929 Fleming报道在霉菌中发现了青霉素1935 Domagk合成抗代谢药偶氮磺胺 1937 Ruska使用电镜获得第一张病毒照片 1941 Waksman提出“抗生素”(“antibiotics”)一词 1943 Waksman在土壤真菌中发现了链霉素,表 感染病研究历史大事记(三),年 代,内 容,年 代,内 容,1944 Avery、MacLeod及McCarty在肺炎球菌转化中鉴定DNA 为遗传活性物质 1945 Dubos命名“细菌细胞”（“The Bacterial Cell”） 1946 Tatum发
9、现细菌的“性”接合 (“sexual conjugation”) 1948 世界卫生组织(WHO)在联合国成立 1950 Salk和Sabin研制出脊髓灰质炎疫苗 1952 Dulbecco发现一种单病毒颗粒能引起鼠疫Wastson 和Crick揭示DNA的双螺旋结构 50末 Burnet明确提出免疫应答的克隆选择 1960 Kornberg在无细菌提取物中显示了DNA合成Jacob和Monod报道酶的遗传控制及病毒合成研究工作,表 感染病研究历史大事记(四),年 代,内 容,1970 Temin和Baltimore分别发现某些RNA病毒可使用从RNA到DNA的反转录作为其部分复制周期 197
10、5 Asilomar会议制订整套有关以微生物进行重组DNA实验可能含有的生物有害物质标准 1979 WHO有关根除天花计划顺利完成,从而宣布全世界消灭了天花 1981 美国疾病控制和预防中心率先鉴定AIDS为一种新感染病 1982 Prusiner发现朊毒体(prion) 1983 Montagnier 和Gallo宣布发现AIDS病因人类免疫缺陷病毒 (HIV),表 感染病研究历史大事(五),年 代,内 容,1984 Marshall表明胃、十二指肠溃疡患者的分离株中包含一种细菌，以后被称为幽门螺杆菌（HP）, 从而揭示了以病原 体为基础的溃疡新病因 1985 Gallo、Bolognesi
11、 及Broder 等表明叠氮胸苷 (AZT) 能在体 外抑制HIV作用 1988 Mullis报道将多聚酶链反应 (PCR) 用于检测单一DNA分子的原理 1996 发现牛海绵状脑炎即“疯牛病”(“mad cow disease”)和人类疾 病综合征之间的相互关系,从而导致对英国牛的大规模控制纽约发生鸟和蚊传播的西尼罗河脑炎(West Nile encephalo- pathy)的爆发 2000 抗生素耐药病原体正在多种环境条件下蔓延,表 感染病研究历史大事记(六),中日美传染病演变 :日本,早期格局与中国相似HBsAg亚型、日本脑炎、日本血吸虫病 当前格局与西方一致（病毒性肝炎略高） 传染病
12、院（结核病院）占医院总数的0.4%,经典传染病减少落矶山斑点热和猫抓病 AIDS、丙型肝炎等问题严重 以输入型为主,中日美传染病演变 :美国,传染病总体发病率明显降低，传统传染病逐渐减少 部分传染病“回潮”:霍乱、伤寒、结核病、脊髓灰质炎 少数传染病呈增加趋势：梅毒、淋病等STD 发现较多新传染病：艾滋病、中毒性休克综合征、军团病、螺杆病菌感染、弯曲菌感染、Lyme病、猫抓病、疯牛病.,现代感染病的特点:喜忧参半,由于儿童预防接种，部分传染病发病年龄上移 非传染性感染病相对增多 医院感染问题突出 病学诊断技术的发展使感染病确诊率增高 细菌对抗生素及抗菌药物耐药严重,现代感染病的特点:喜忧参半(
13、续),感染病学科发展:适当扩大业务范围,将传染病科/学改成感染病科/学 感染病和传染病的专科基础一致 感染病和传染病之间实无绝然界限 与国际学科接轨 更名有利于增加学科完整性 更名有利于消除社会公众的偏见与误解,感染病学科发展:适当扩大业务范围(日本),日本伝染病学会 (1926年) 日本感染症学会 （1974年),The Japanese Association for Infectious Diseases,中 国,附属医院 临床学科传染科出路：取消并入内科更名感染病科不变,传染病院出路：综合性医院更名感染病院不变,附属医院内 科感染病分科： 含传染病病床 负责感染病会诊和教学,西方国家,
14、感染病学科发展:健全预防工作体系I,EID防治基金（美国，1992） 发现 快速检测病例报告网络联系 控制 病原检测流行病学调查防治 预防 花费-效果,感染病学科发展:健全预防工作体系II,最有效控制感染病爆发的手段 前沿通讯技术(cutting-edge communications technology) 网络(Internet)：用于全球新发疾病的快速报告 (:8080/promed/promed.home),感染病学科发展:日本感染病预防和管理法规,强化感染病防治管理 行政：国家（厚生省）、都道府县 业务：国立感染症研究所、国立国际医疗中心 感染症诊查协议会、卫生研究所,强化人权观念
15、科普知识、思想工作、保密原则、人权尊重、消除偏见 医疗费用、服务质量 床位设置、指定医院 突出实用性 重新划分感染病类别 行动限制控制在最小限度 重视新发感染病,表 日本感染病分类及医疗体制,感染病研究前沿：宏观与微观,过去:微观 现在:宏观与微观相结合, 基因结构与进化 发病机理与免疫反应 群体生物学 病因学 医疗保健干预对病原的影响,感染病研究前沿:感染因子在NID中的作用,感染因子在“非感染病”(NID)中的作用受到重视- 螺杆菌消化性溃疡和胃癌- 单纯疱疹病毒和博氏疏螺旋体面神经麻痹- 大肠杆菌O157:H7溶血性尿毒综合征- 巨细胞病毒和肺炎衣原体冠心病 所有的疾病都是感染病吗?,感
16、染病研究前沿:耐药菌膜,菌膜(bacterial biofilm)细菌在不利于其生长环境下产生藻酸盐多糖使细菌相互粘连形成膜状物附着于病灶的表面或导管内 菌膜病（biofilm diseases）菌膜释放浮游菌慢性感染急性发作（顽固性、难治性感染）藻酸盐导致变态免疫性疾病,感染病研究前沿：未明病原体, 关键方法 分子生物学与培养方法 主要措施,广谱PCR(broad-range PCR) 代表性差式分析(representational difference analysis) 表达库筛选(expression library screening) 宿主基因表达模式(host gene exp
17、ression profiling),病毒17种,1973年以来发现的新病原体,细菌11种,寄生虫6种,国外发现32种,国内发现2种,感染病研究前沿：宿主遗传学的研究,当前研究重点集中在微生物的致病性上 有关宿主体内平衡生理学研究相对滞后 宿主可能更为重要：宿主和寄生物的相互适应的压力主要在寄生物而不是宿主 造成以寄生物而不是宿主为主要研究对象的原因- 寄生物变化相对较快- 对寄生物的研究方法相对简单,感染病研究前沿与热点：宿主遗传学的研究,血红蛋白疾病（如地中海贫血）可能是机体抵抗疟疾的结果 异合血红蛋白病（镰状细胞病）对非洲间日疟具有保护作用 免疫学不能圆满解释感染病发病机理 有关宿主的研
18、究转向遗传学 已开始AIDS疾病相关基因的研究,感染病研究前沿与热点：感染实验模型,目前的模型大多数以人为的动物传染病为基础,即寄生物从传统宿主转移到另一种系 大多数模型以鼠为对象 以其模拟人类疾病无疑是荒唐的，它与日常人类疾病无甚关联 天然的动物感染病转归与人类感染病大不相同 少数引起严重疾病或死亡：由于缺乏原先与新宿主的共进化发展，失去正常的限制,感染病研究前沿与热点：感染实验模型,应能保持长期持续感染 寄生物只显示那些能刺激宿主发生免疫应答的抗原表位 这种免疫应答呈中等度，而不致清除原发感染 寄生物应能抑制同一种系和不同种系的其他菌株感染,攻克癌症或感染病？,二十世纪的三大医学进步- 卫
19、生条件的改善- 免疫接种的普及- 抗微生物制剂的发展 传染病发病率降低 老年病、富贵病及文明病增多 乐观主义者：感染病已大体被攻克- 将研究重点转移到心脏病、癌症及精神病等 行政官员的浮躁：1971年美国尼克松总统发起了全国癌症研究运动- 用意：1976年宣布癌症已被攻克- 短期运动即可攻克癌症或感染病？,寿命、病种及死因的变迁,平均寿命从1900年的47岁增加到当今的77岁 今后寿命延长将呈渐进模式，而不大可能大幅度上升 19181919年全球流感大流行造成2 500万人死亡 1900年死亡人数中30.4%系5岁以下儿童，而1997年仅占1.4% 1900年三大死亡原因为肺炎、TB及感染性腹
20、泻,1997年心脏病和癌症则占死亡总数的54.7%，肺炎、流感及HIV感染则仅占4.5% 1981年以来全球HIV感染已达3300万人，死亡达1390万 1950年到1982年美国感染病的病死率（每年每10万人的病死人数）稳定在30 1982年和1994年该指数增加到60,古老假说面临挑战：Koch病因三段论,可从每例病人发现有机体 该有机体不可能成为与另一疾病相关的无害寄生物 从人体分离并在体外培养的有机体可感染新宿主并导致发病 从第二代宿主可分离到微生物,修正：可从感染组织直接提取感染因子的DNA或RNA可直接证实病原核酸/抗原与组织病变的关系借用此法曾在多种“非感染病”中发现了感染因子的
21、存在和参与 反修正：人体中常见多种无害微生物的存在（如TTV） 综合：有必要制订新的有关感染病病因规则,古老假说面临挑战：感染病因学说和单病因学说的质疑,Louis Pasteur：“一切疾病均有病原菌”一种病原体引起一种疾病的单一因果律是其基本论点 Claude Bernard：健康标志着机体内环境平衡，反之则意味着疾病的发生,古老假说面临挑战：互变性说法和单态性学说,互变性(interconvertibility)说法认为酵母菌可转变成细菌 Koch单态性学说(doctrine of monomorphism)：一个疾病系由一个固定不变的微生物种(species)而不是多种微生物种所致,不
22、稳定性的两种因素 ：生态和进化,全球人口从1900年的16亿增长到现在的60亿 居住拥挤、常规远距离旅行：人人传染 “地球村”现象：不同种族、文化、免疫性、遗传诱因及病原体重新分布和混合 森林毁坏：动物人的传染,人类与微生物：对付病原体的最佳长期策略,驯养宿主(domesticating the host) 发现并借鉴其他种系对抗感染的方法 摒弃那种对待微生物的狂躁观点：“我们好，它们坏。”(“We good, they evil”) 宿主及其寄生物：基因组相互共轭嵌合 (chimera) 的超有机体,人类与微生物： Margulis Lynn共生进化学说,需氧菌侵入厌氧性生物，构成共生关系并
23、演变为线粒体 存在于真核细胞内，产生氧化的动力 其他细菌采取相似途径进入植物细胞，发展为叶绿体,人类与微生物：斗争的结果,微生物与人体斗争的结果微生物战胜宿主：微生物和宿主的终结宿主战胜微生物：微生物常为一时的压抑而非彻底消灭,人类与微生物：最适关系,短时间内被感染的宿主处于亚稳态平衡 这种平衡可致有益或有害的转归 宿主免疫系统的过度反应可致自身免疫损害 微生物的过分积极可导致自我毁灭 高毒力变异株可占领并杀死宿主，但同时埋葬了自己 多数成功的寄生物走的是中间道路：见好就收，与宿主和平共处 最适当的关系：共生关系,人类与微生物： 生态学说的利用I,寻找微生物相互依赖的交叉保护因子 螺杆菌可分泌
24、能抑制其他肠道感染抗菌多肽 HIV及其相关病毒的包膜可生成抗微生物物质,人类与微生物：生态学说的利用II,10年中大量微生物基因组序列已被分析清楚 无数基因的功能性分析已成为新治疗目标的处女地 宿主和寄生物间致病通路(pathogenic pathways)的研究可发展出对多种感染病的应答方法 疫苗、抗生素及免疫调节物质系借助于基因组资料而产生,“战争”和“生态”说：“生态”说的理由,微生物占据了几乎所有的人体体表，大部分微生物同人类保持着共生关系 抗生素应用后所致的二重感染是其反证 生态的利用：利用土壤中微生物间竞争关系寻找初期抗生素；利用共生性抗原表位开发疫苗（遗传工程食物的添加剂） 超卫
25、生环境的后果：太多的抗菌物质去除了日常的免疫刺激，从而使人体对感染病的易感性增高,人类与微生物：破坏生态的结果,人类参与鼠类、蚤类及鼠疫杆菌三者并干扰了它们之间关系：鼠疫 蚤人及啮齿动物人的传播。 人与鼠及蚤的接触减少（反证：藏族地区的鼠疫流行） 鼠疫杆菌与人类宿主的相互适应，构成共生关系 鼠疫杆菌可突变为同基因种的假结核杆菌，其致病力较弱,人类与微生物：破坏生态的结果,HIV：酷似于同黑猩猩共生的一种病毒 1934年以来在西非和欧美曾注射黑猩猩血液，以预防猿一人共患同种疟疾可能正是导致当前震撼全球的HIV感染大流行的扳机 人类的介入破坏了HIV与猿类的共生关系，人为地引发了HIV攻击宿主 致
26、命的同时，对HIV自身则是自杀行为 将来人类宿主与HIV可能向建立共生关系方向发展,人类与微生物：人类基因组研究的启示,人类基因组：30亿个碱基，具有基因功能者约5% 其余95%皆属功能不详的无用 (junk) DNA 大部分的无用DNA为逆转录病毒基因片段所占用 可能是病毒与人类拼搏的痕迹,“战争”说向“生态”说：选择,发展传递生物学战争(biological warfare, BW)的制剂和系统：21世纪的恶梦 两种方式将科学知识应用于感染病：一种使之自然发生，另一种则正好相反 正确选择：遵循客观规律，促进生态平衡，因势利导而从中受益 错误选择：违背客观规律，破坏生态平衡，而最终自食其恶果,思考题,试对感染和感染病下定义 在未来的60年内你认为有关感染病的研究可能取得哪些重要进展？ 当前感染病的特点？ 人类和微生物之间的正确关系是什么？,
