1、第一章药品研究开发概述将新药初次用于人体以研究新药的性质，称之为I 期临床试验。II期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症铮患者的治疗作用和安全性，了解患病人群的药代动力学情况。III期临床试验是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段. III期临床试验的目标是:增加患者接触实验药物机会，既要增加受试者的人数，还要增加受试者用药的时间；对不同的患者人群确定理想的用药剂量方案；评价实验药物在治疗目标适应症时的总体疗效和安全性。上市后的研究在国际上多数国家称为“IV期临床试验“。13页第二章临床试验的目的和意义药物的临床试验是指任何在人体进
2、行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。临床试验的目的：评价新药潜在的临床应用价值安全性、有效性、受益风险比) ;确定新药的最佳使用方法（适应症、剂量、给药途径、剂型和配方、个体使用差异、禁忌症、其他影响因素、耐药性、抗药性）。临床试验在新药研究开发和药品上市中的意义主要包括三方面：为新药审评和注册提供法规要求的申报资料（国外：人体药代动力学和生物利用度试验资料、临床药理学研究、拟订适应症的对照或非对照临床试验、有关该药受益和风险的分析总结、临床试验的统计学评价）（国内：国内外相
3、关的临床试验资料综述、临床试验计划及研究方案、临床研究者手册、知情同意书样稿、伦理委员会批准件、临床试验报告）; 为企业制定新药及市场开发决策提供依据; 为医生和病人正确使用新药提供依据；药物经济学评价。第三章：临床试验应遵循的基本原则药物临床试验必须遵循三项基本原则: 伦理道德原则（纽伦堡法典、赫尔辛基宣言、贝尔蒙报告及涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理准则）；科学性原则（一方面是指任何临床试验均应具有明确的试验目的， 而且要基于人类已经取得的科学知识和方法以及临床前研究及前期临床研究取得的各项信息或成果，采用先进和可靠的研究手段和标准， 周密地准备、设计和计划，规范地实施，准确可靠地记录
4、，科学地评价，恰如其分地报告；另一方面是指临床研究应当遵守生物统计学的4 项基本原则，即对照、随机、盲法、可重复;GCP 与现行法律法规。药物临床试验质量管理规范是国家药品监督管理部门对临床试验所作的标准化、规范化管理的规定。是有关临床试验的设计、组织、进行、监查、稽查、记录、分析和报告的标准。我国与药品临床试验有关的法规主要包括: (2007); (药物临床试验机构资格认定管理办法试行) (2004);药品注册现场核查管理规定) (2008); (药品不良反应报告和监测管理办法“ ) (200乡) ;其他有关的规定和技术指导原则等。在我国，在开始临床试验之前必须得到国家食品药品监督管理局的批
5、准。申请企业要报送下列资料: 新药临床研究申请表;药品的综述性资料:药学资料;药理毒理资料; 供临床医生参阅的研究者手册;临床研究计划和试验方案。我国要求获得国家食品药品监督管理局书面批准的药物临床试验包括下列方面:为获得新药证书和生产批文而进行的临床研究；为获得进口注册证书而在中国进行的临床研究;国际多中心临床试验等。第四章：GCP 概述GCP是指“药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告“ 。制订GCP 的目的在于保证临床试验过程的规范可靠，结果科学可信，同时保障受试者的权益和生命安全“。GCP的宗旨：一保护受试者的安全、
6、健康和权益;二保证临床试验结果的准确性和可靠性。GCP 的基本原则：临床试验的实施应依据赫尔辛基宣言中的伦理原则，同时应符合药物临床试验质量管理规范及现行管理法规；在试验开始前，应权衡可预见的风险和不便，并比较每名试验受试者的风险和社会预期获得的受益。临床试验只有在预期的受益大于其风险时才能予以启动和继续；受试者的权益、安全和健康应是首要的考虑，并应胜过科学及社会的利益；一种试验药物应有充足的临床及非临床资料来支持提出的临床试验；临床试验应具有良好的科学性，并应在试验方案中明确、详细地描述；临床试验的实施应与已被机构审查委员会或独立伦理委员会给予批准或同意的试验方案相一致；给予受试者医疗保障以
7、及为受试者做出医疗决定是合格的医生或牙医的责任；每位参与实施试验的人员均应在教育、培训和经验方面具有资格来完成其任务；应在每位受试者参加试验前获得其自愿给出的知情同意；全部临床试验资料应以能确保其被准确报告、解释及核对的方式来记录、处理和保存；应对可识别受试者的保密性记录进行保护，并遵从现行管理法规中有关隐私权及保密性的规则；试验用药应依据现行的药品生产质量管理规范(GMP) 进行生产、管理和保存；应根据被批准的试验方案使用试验用药；应建立并实施能够确保试验各方面质量的程序系统。GCP的基本内容：对保护受试者的有关规定；对有关各方人员的资格和职责的规定；对临床试验全过程的标准化要求；对试验资料
8、及文件管理的要求；对临床试验的质量保证体系的要求。现阶段主要存在如下问题: 仍有部分研究者及参与临床研究的医护人员对GCP 及有关法规不够熟悉；仍有一些申办者对实施GCP 的重要性缺乏认识；试验方案设计不合理；试验方案未经伦理委员会批准就开始实施；遵守试验方案不够严格；各项SOP 不够完善、缺少可操作性或不能严格遵守；病例报告表设计不合理；出现失访；缺乏质量控制机制；研究记录保留不充分，记录数据不及时归档，保留时间不够长。缺少试验药物的发放、回收和销毁记录；生物统计人员参与不够，使用了不当的数据统计分析方法；未经药品监督管理部门批准就开始临床试验。在现场检查中发现的常见的造假行为有: 假冒受试
9、者签署知情同意书;用其他病人的影像学检查或化验报告代替受试者的报告;病例报告表填写内容与原始资料不一致;随意涂改试验数据，受试者失访后不作为脱落处理，人为补齐数据；对严重不良事件或不良反应隐瞒不报;研究者提前破盲以改善试验结果等。我国GCP 的主要内容：临床试验前的准备与必要条件:受试者的权益保障;试验方案;研究者的职责;申办者的职责;监查员的职责;记录与报告；数据管理与统计分析;试验用药品的管理;质量保证;多中心临床试验。在我国实施GCP 的重要意义：保护受试者的安全与权益；保证临床试验资料和结果的质量；提高新药注册资料的质量；促进新产品打向国际市场；开展国际多中心临床试验；提高我国临床研究
10、和用药水平；使广大临床医生和药师直接而充分地了解新药的有效性、安全性以及正确使用方面的信息，提高临床用药的水平。实施GCP 面临的挑战与对策：相关人员观念需转变；临床试验经费会提高；有关人员的培训需加强；监管机制需创新。第五章：临床试验的实施程序：临床试验的实施程序：制订研究计划（试验目的（该治疗是否具有治疗意义;与其他药品或安慰剂相比疗效如何；病人最能受益的方式为何;给药的合适方式和剂量为何;该药品的安全性如何，最主要的不良反应为何）、试验项目的科学性和伦理学要求、试验的可行性（所幕的样本量、研究者投入的时间、研究经费）制订试验方案（临床试验方案是描述临床试验的背景、理论基础、试验目的、试验
11、设计、方法学和组织，包括统计学考虑、以及试验的执行和安排的书面文件）设计病例报告表（用来记录向申办者报告每位受试者情况的所有试验资料的书面形式称为病例报告表或病例记录表）获得药自监督管理部门和伦理委员会的批准；准备研究资料和试验用药物；选择研究者（是否具备开展临床试验的专业背景和经验，所在医疗机构和专业科室是否具备承担临床试验的资格；是否熟悉GCP 和有关法规;是否有足够的受试者来源，是否能够保证投入足够的研究时间; 是否能够有效地支配所在医疗机构的资源，是否建立了开展临床试验的各项管理制度和标准操作规程，研究中心的位置是否方便大部分潜在受试者的随访和监查员的访视;是否具有良好的研究信誉记录；
12、现场评估；研究开始前的初访；入选受试者；定期监查；试验结束；数据处理和统计分析；总结报告（临床试验的总结报告或临床试验报告是以试验方案、记录和统计报告为根据的，包括对研究方法和结果的综合性叙述、对研究发现的解释、对所收集数据的完整列表和归纳。）试验结果的发表。第六章临床试验的设计临床试验设计的“四性“ 原则：即代表性、重复性、随机性、合理性。对照试验的设计：平行分组设计或交叉对照设计剂量-反应关系是指药物剂量或血药浓度和临床反应(包括药效和不良反应间的关系。研究的设计方法有以下几种:平行分组、交叉设计、强制滴定和随意滴定等。受试者的依从性：(1)对受试者恢从性的监测，分直接和间接两种:直接方法
13、：受试者在研究者直接观察下用药;采用生物学标志；药理学和生理效应的直接计数;包装药品的直接计数等。间接方法：定期询问病人的用药情况；计数发给病人的药品消耗量;检查药房的发药量等。提高受试者依从性的方法：向病人耐心、详细地解释清楚有关试验的详细情况；向病人解释用药方法及注意事项；强调坚持用药的重要性; 提高医护质量；预约下次随访时间；提供方便措施）。第七章：临床试验中疗效和安全性的评价在选择检查项目时应考虑如下几点: 关联性，普遍性，准确性，精确性，灵敏性，依从性。主要结果指标是指那些最重要和主要的、对病人影响最大，病人最关心、最希望避免的临床事件。次要结果指标是指那些较重要，可用来支持主要结果
14、指标的数据。不良事件是指患者或受试者在应用一种药物后发生的任何不良非预期医学事件或体验，不论这些事件或体验与这一治疗是否有因果关系。药品不良反应-当一种不良事件经评价，有理由认为与所研究的药品有关时。肯定、很可能、可能、不太可能、未评价、无法评价。不良事件因果关系的评估：时间关系及是否具有量效关系; 是否属已知的药物反应类型; 停药或减量后不良事件是否缓解或消失; 重复试验时，不良事件是否再次出现;是否可用合并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。严重不良事件是指下列不良事件: 导致死亡;危及生命；需住院治疗或延长住院时间;导致持续的或严重的残疾或功能不全；先天性畸形或出生缺陷。预
15、期不良事件是指在前期的试验中已报告且通常已在研究者手册中描述了的不良事件。非预期不良事件是指没有报告过，或虽已报告过但在后来的研究中发生更频繁或更严重的事件。ICH 要求严重不良事件的报告应包括下列内容: )患者信息；怀疑药物信息（药物名称;批号:在处方或试验方案中的适应症;剂型和规格;每日剂量和给药方案；给药途径；开始用药日期及每日服药时间;停止用药日期和时间或疗程。）其它治疗。怀疑的药拗不且反应详细情况；事件报告人信息；管理和申办者信息。第八章：实验方案和病例报告表病历报告表是按照试验方案的要求设计的书面文件，用于记录和报告每一名受试者在试验过程中的数据。临床试验方案是描述一项临床试验的背
16、景、理论基础、目的、设计、方法和组织，包括统计学考虑、执行和完成条件的文件。临床试验方案：题目和立题理由; 试验目的和目标; 试验的背景；进行试验的场所，申办者的姓名和地址，研究者的姓名、资格和地址; 试验设计；受试者的人选标准、排除标准、选择步骤、分配方法、退出标准; 计算出的所需的病例数; 试验药物和对照品的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定; 临床和实验室检查项目和测定的次数、药代动力学分析等; 试验用药的登记及记录制度; 临床观测、随访步骤和保证受试者依从性的措施; 终止和停止临床试验的标准、结束临床试验的规定; 规定的疗效评定标准；受试者的编码、病例报告表、随机数字表
17、及病例报告表的保存手段; 不良反应的评定记录和报告方法，处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间;试验密码的建立和保存，发生紧急情况时由何人破育和破盲方法的规定;评价试验结果采用的方法，必要时从总结报告中剔除病例的依据;数据处理与资料保存的规定;临床试验的质量控制与质量保证;临床试验预期的进度和完成日期;试验结束后受试者将获得的医疗照顾措施;申办者和研究者按照合同各方承担的职责和论文发表的协议:参考文献。捕要：说明研究依据、目的、内容、受试者选择、试验设计、治疗处理、总病例数和各组例数、评估标准。对试验设计的描述应包括以下几方面：主要终点和次要终点的特殊说明；试验的类型或设计和试验的流程图、步
18、骤及阶段的描述; 减少或避免偏差所采取的措施；对试验中治疗及试验用药品的用法及剂量的描述；预计期限以及描述各试验分期次序包括随访期的持续时间；对个别受试者、部分及全部试验的“停止规则“或咚止标准“;对试验用药品的计数程序; 保持试验治疗随机编码和破育程序; 直接记录于CRF 上的数据以及考虑为原始数据的鉴定。受试者退出标准：何时及如何终止受试者的试验或试验用药物的治疗;从退出的受试者处收集的数据类型及时间选择;是否及如何替换受试者;对从试验用药物治疗或试验治疗退出的受试者的随访。受试者的治疗方素：试验中所给予的治疗；试验开始前和/或进行中允许和禁止使用的其他药物和治疗；受试者依从性的监查程序。
19、疗放评价：疗效指标的说明；评估、记录、分析疗效指标的方法和时间选择。妄全性评价：安全性指标的说明; 评估、记录和分析安全性指标的方法和时间；记录和报告不良事件及并发疾病的程序以及报告严重不良事件的程序; 发生不良事件后对受试者随访的方式和持续时间。数知收集和统计万析：描述收集数据的方法；描述试验中所采用的统计学方法；计划入选受试者的数量；所采用的显著性水平；终止试验的标准；说明对缺失、无用和错误数据的清算程序；报告偏离原始统计计划的程序；选择包括在统计分析集内的受试者。质量控制和质量保证：对研究者质量控制措施的要求;监查计划、安排和程序;稽查计划、安排和程序。伦理学考虑：研究要符合赫尔辛基宣言
20、和试验进行国家的道德规范;研究者负责申请并获得伦理委员会批准的文件和程序;对知情同意书(可附件和知情同意过程的说明;在试验过程和试验结束后对受试者的随访和治疗措等；对受试者的经济补偿说明;受试者发生不良事件后的处理及赔偿;受试者隐私的保密规定。数据处理和记景保存：对数据的处理方式；研究者保存文件的种类和时限要求。附件包括: 试验方案中采用的外文缩写及特殊专业术语的解释；特殊检查的标准操作规程;检查正常值范围;病人日记(如有样本;知情同意书样本；CRF及原始病历样本等。第九章临床试验中对受试者的保护GCP 对受试者的保护主要包括如下措施或手段: 在临床试验中严格遵循赫尔辛基宣言；对研究者的资格及
21、所能支配、调动的医疗资源做出规定；临床试验方案与修改及其他有关文件在实施前必须经伦理委员会批准。严格按照试验方案的要求人选和排除病人，并实施治疗和观察。在开始试验之前，执行知情同意并获得每一受试者签署的知情同意书。研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全， 并记录在案。伦理委员会是由医学专业人员、法律专业人员及非医务人员组成的独立组织，其职责是审查临床试验方案是否符合伦理道德， 并为之提供公众保障，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。GCP 要求伦理委员会至少由五人组成，包括医学专业和非医学专业人员，两种性别，有伦理或法律专业人员参加，至少一名非临床研究单位的人员。伦理委员会的主要职责包
22、括:决定一项临床试验是否可以进行；审查实验方案及其修订；审查研究者的资格；审查知情同意书及签署过程；审查研究者手册；审查受试者入选方法；定期审查，一年至少一次；接受严重不良事件报告；伦理委员会承担义务：建立并遵循SOP；审核实验方案及其修订；对实验方案作出决定；记录会议并签名；保存书面记录。伦理委员会审查临床试验的重点：试验方索及试验设计；试验和保护受试帝的条件；受试寺的招募方法及入这方法；知情同意书及知情同意过程；受试者的医疗、保护及补偿；受试者的隐私保护；脆弱受试者的保护。第十章：临床试验中有关人员的职责临床试验的研究者 是指在试验所在地负责实施临床试验的人员。主要研究者应当具备下列条件
23、:(1)在合法的医疗机构中具有任职行医资格;（2）具有试验方案中所要求的专业知识和经验;（3）对临床试验具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导;（4）熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献;（5）有权支配参与该项试验所需要的人员和设备;（6）熟悉GCP，遵守国家有关法律、法规与道德规范;（7）必须在有良好医疗设施、实验室设备、人员配备的医疗机构进行临床试验，该机构应具备处理紧急情况的必要设施以确保受试者的安全。研究者的职责(1)保证有充分的时间、资源、设备和合格的研究人员技人所进行的临床试验;（2）了解研究者手册中所述的试验药物的性质;(3)熟知并严格遵守试验方案、GC
24、P 原则和有关法规(4)向伦理委员会提交试验方案以获得书面批准;（5）向所有参加试验的受试者提供足够的信息并获得知情同意书;（6）确保按照试验方案的要求入选足够合格的受试者，保存所有经筛选的受试者的记录和所有参加者的情况; （7）严格遵循伦理委员会批准的试验方案，对试验方案的修正必须通知有关各方;（8）正确地收集、记录和报告数据;（9）适当地使用、保存和管理试验用药;（10）向GCP 和法规规定的有关各方及时报告任何严重的不良事件或不良反应;（11）接受申办者的监查或稽查以及药品监督管理部门的检查；（12）在试验结束后撰写、同意和签署总结报告;（13）保证所有有关受试者的情况及申办者提供的资料
25、得到所有参加试验人员的保密和尊重;(14)在临床试验进行中或之后的一定时间内为受试者提供充分和安全的治疗;(15)按照规定保存临床试验的有关资料。研究者必须具备的条件，主要包括专业资格和经验，对试验设施、设备和人员的支配能力，能够保证研究时间以及具备入选病人的条件。合格研究者的金标准(1)熟知并遵守试验方案(2 ) 边择并培训合适的研究人员(3) 认真观察并记录试验数据(4) 保证研究设备的够用和可靠(5) 最大程度地保护受试者(6 ) 准确预测并记录受试者的入选情况(7) 严格对试验用药进行计数和管理( 8) 及时记录和报告不良事件(9) 保证实验室评价的质量(1 0) 规范保存试验资料和档
26、案(11) 最大限度地提京数据的质量(1 2) 全面有效地进行信息沟通申办者的资格- -申办者必须是在我国有法人资格单位，若申办者为一外国机构，则必须有一个在中国具有法人资格的代表按中国法规履行规定的责任。申办者 (sponsor) 的全称为申报主办者，指发起临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。在国外，申办者通常为制药公司。但在我国除了多数情况下为制药公司或药厂外，申办者还可能是其他组织或机构，如从事新药研究开发的研究单位或院校。申办者职责概述(1)建立详细的 SOPs 并培训有关人员;(2)准备试验方案，并得到研究者的同意;(3)选择合适的研究者并进行试验前的
27、现场考察;(4)提供研究者手册中的试验药物的资料并及时更新;(5)得到药品监督管理部门对临床试验的批准;(6)确保试验方案经伦理委员会批准;(7)提供按照 GMP 标准生产、包装和标注的试验用药物;(8)向药品监督管理部门和伦理委员会报告任何严重的不良事件或反应;(9)准备符合 GCP 和有关法规的试验报告并得到研究者同意;(10)为伤害或死亡的受试者提供足够的赔偿或保险;(11)与研究者就数据的处理、结果的报告和研究数据的发表签订协议;(12)建立独立的质量保证系统，委派合格人员对临床试验进行监查和稽查;(13)按规定保存临床试验的有关资料等。监查员的职责（1）作为申办者和研究者之间的主要联
28、系渠道:（2）遵守申办者的SOPs;（3）熟悉试验药物、试验方案、病例报告表、知情同意书、SOPs 、GCP 和有关法规的要求;(4)确认试验承担单位具有从事临床试验所需的设备和人员;(5)保证所有参加临床试验的人员已充分告知了有关研究的所有情况，而且人员配备符合试验方案的要求;(6)在试验开始前对研究人员进行GCP 和SOP 培训;(7)在试验开展之前、过程中和结束后监查研究者，核查试验是否严格按照试验方案进行，保证所有的数据记录准确，核实在开始任何试验步骤前已获得了所有受试者的知情同意书;（8）确认所有的病例报告表格填写正确，与原始记录一致，并告知研究者任何错误和遗漏;（9）检查试验用药的
29、供应、储存、分发和回收情况，并核查有关记录，其内容应属实并符合要求;(10)协助研究者进行必要的通知和申请事宜;(11)在每一次现场访查后向申办者提交书面报告，在每一次电话或其他方式的联系后向申办者作及时的汇报。伦理委员会(1)决定一项临床试验是否可以进行;(2)审查试验方案及其任何修改;(3)审查研究者的资格、条件和时间(4)审查知情同意书及其签署过程;（5）审查研究者手册;（6）审查受试者入选方法，包括招募办法或广告。药品监督管理部门（7）通过审批临床试验申请，批准既符合伦理又科学设计的临床试验；（8）中止不宜继续进行的临床试验或要求修改试验方案;（9）认定临床试验机构的资格，只允许合格的
30、研究者承担临床试验（10对临床试验机构或项目实施现场检查;（11）接受严重不良事件或反应的报告，并及时做出处理决定;（12）拒绝接受违反GCP 或其他现行法规要求的临床资料等。药品监督管理部门（10）通过审批临床试验申请，批准既符合伦理又科学设计的临床试验;(2)中止不宜继续进行的临床试验或要求修改试验方案;(3)认定临床试验机构的资格，只允许合格的研究者承担临床试验;(4)对临床试验机构或项目实施现场检查;(5)接受严重不良事件或反应的报告，并及时做出处理决定;(6)拒绝接受违反 GCP 或其他现行法规要求的临床资料等。第十一章：临床试验用药物的制备、使用和管理临床试验用药物的生产、使用和管
31、理应遵循下列基本原则:(1)按照GCP条件生产、保证实验用药的质量和稳定性，避免生产过程中的交叉污染（2）确保实验用药的运输、分发、储存、使用过程中不变质、不受污染，过期药物及时更换（3）必须严格按照要求进行包装的标识，明显与上市药物相区分，避免误用（4）包装和标识符合盲法（5）仅用于参加试验的受试者，不得买卖或者赠送其他人员（6）在实验过程中要严格遵循试验方案规定的给药方案分发和用药（7）建立试验用药物的接受、分发、使用、回收、销毁记录和计数制度并做好记录。试验用药物的供应管理申办者应做到:（1）保证及时将试验用药物送至研究者处。（2）保存试验用药物的装运、接收、处理、归还及销毁的记录。（2
32、）建立并保持试验用药物查找系统，并记录查找结果如不合格产品追收、试验完成后的回收、过期产品的回收（3）建立并保持处理米使用试验用药物的系统，并将此处理记录在案。（4）采取步骤以确保试验用药物在未使用期间性质稳定。（5）试验用药物要有足够的留样，以便在需要时再次证实其规格，同时保存各批样品分析结果和特性的记录。只要产品稳定性许可，应尽可能长时间保留样品直到试验数据分析已完成，或依现行管理法规要求保留，按两者中较长者决定。试验用药物的使用管理：( 1) 试验用药伪的接收（试验用药物名称;接收时间;接收数量;剂型及规格;批号及有效期;保存条件及注意事项;破盲码信封及破盲原则;退回申办者的药物;接收人
33、签字及日期。( 2) 试验用药扮的保存(3) 试验用药物分发与使用（受试者的姓名缩写及代码;分发各病人的数量、包装编号及日期;用药开始、停止的日期;用法用量;从受试者处回收的用药后的空包装的数量及未用包装数盘;在回收的包装数量不够时，要记录并说明原因;对受试者试验用药的丢失、散落、误用等情况的记录和解释等）(4) 剩余药扮的退回或处置(5) 试验用药伪的计数和记录试验用药物的生产要建立和保存下列文件: (1)质量标准和热昨指南(2) 订单(3) 产品质量标准文件(4) 生产处方和操1乍指令(5) 包装指令( 6 ) 生产、检验和包装如记录放行人在签发放行合格证时应当考虑以下因素:（1）批记录，
34、包括控制记录、过程检验报告以及放行报告，表明产品已符合质量标准文件、订单、实验方案和随机编码。这些记录应当包括所有的偏差和计划的变化，以及随之进行的额外检查或检验，而且经授权人员安装质量体系的要求填写和背书。（2）生产的条件。（3）设施设备、工艺和方法的验证状态。(4)成品包装的检验。(5)在进口后的任何分析或检验结果适用时。(6)储存和运输条件的验证和来源。(7)制造商质量体系的审计报告。(8)进口国家主管部门核发的证明制造商已批准为进口目的制造试验用药物或对照品的文件。(9)上市许可的法规要求、适用的 GMP 标准以及任何官方 GMP 符合性证明(适用时)。(10)任何放行人认为有关该批产
35、品质量的其他因素。(11)申办者应当保证合格放行人已考虑的因素符合相关法规的要求。第十二章临床试验记录和资料的管理药物临床试验记录和资料的管理 包括制订、审核、批准、执行、记录、核查、归档和保存等方面。药物研究资料一般包括两大类的内容。第一大类是各项研究工作的依据性文件或资料；第二大类是各项实验或试验工作中产生的记录性文件。研究资料既包括原始文件也包括二级文件。原始文件系指记载研究工作的原始观察记录和有关文书材料，包括工作记录、各种照片、缩微胶片、缩微复制品、计算机打印资料、磁性载体、自动化仪器记录材料等。而二级文件则是指根据原始文件中记录的原始数据，通过整理、综合、统计分析、数据处理等产生的
36、文件或资料药物研究的记录是指在药物研究过程中，应用实验、观察、调查或资料分析等方法，根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等文件资料。对药物研究记录的 药物研究的记录基本要求是 :原始、真实、及时、准确、完整、规范。研究记录的 原始性 是指一旦在实验的观察地点即地、即时记录下某种发现或数据，记录文件的内容和格式应当严格保持实验现场记录的原貌，无论在文件的内涵，还是外在风格上均不能再做任何的改变。真实性 是指对实验资料的内容、数据和背景信息在进行核准、核查后，确认其与原始文件中记录的数据完全致。真实性是保证实验结果、科学可靠的必备前提。为了保证研究记录的真实性，每次实验结束后
37、，均应由实验负责人和记录人在记录后签名，课题负责人或上一级研究人员要定期检查研究记录，并签署检查意见。必要时还应增加复核环节。原始数据核准是保证实验数据真实性的重要手段。GLP 规定:非临床安全性评价实验资料均应接受机构质量保证部门的核查; GCP 规定 临床试验的研究资料均应经过监查员的核查。研究记录的完整性 包括两方面的含义。一方面是指所有的记录必须如实记录，既不夸大也不缩小，更不能为了顺利通过新药审评，有意地隐瞒那些虽不利但却是客观存在的发现；另一方面的意思是记录的信息要尽可能全面一项 单独的实验记录 应当包括实验名称 实验设计或方案实验时间!实验材料实验环境 实验方法: 实验过程 实验
38、结果结果分析实验人员研究记录的规范性 是指研究记录在记录形式上和方法上要规范、标准、方便归档和管理。主要包括下列要求: 采用统一的记录纸 研究记录本或记录纸应保持完整，不得缺页或挖补 研究记录的书写要规范 研究记录用字用语要规范，字迹要工整、清晰。按顺序粘贴在记录本或记录纸或病历报告表的相应位置上，并注明实验日期和时间;不宜粘贴的，可另行整理装订成册并加以编号，同时在记录本相应处注明，以便查对。研究记录在正式归档之前应妥善保存临床试验的目的 就在于收集药物的安全性、有效性数据。为受试者及其家属知情同意提供指导;临床研究助理或试验护士职责 . 在试验期间帮助护理和照料受试者; 检查入选标准; 安
39、排研究的各项检查;. 收集各项检查结果;. 监督和督促受试者用药; 与受试者沟通，了解可能发生的不良事件。 临床试验护士还要负责试验样品的采集。文件资料的分类管理 试验方案及补正、批文; 研究者手册及更新; 与伦理委员会的沟通文件; 知情同意书及知情同意资料;. 受试者的筛选和入选记录; 试验用药记录: 紧急情况下使用的盲底信封; 与申办者、监查员的联系文件可细分为经济或技术合同、赔偿或保险、一般联系和不良事件类等) ; 研究人员名单及履历表; 试验原始资料; CRF (分为正在填写的和己填写的) ; 药品接收、分发、清点、回收及销毁记录等。可以接触临床试验的人员仅限于 : 研究者及合作研究者
40、: 监查员 申办者委派的稽查人员及药品监督管理部门的检查人员: 伦理委员会的人员原始文件 定义为“受试者任何信息的第一手记录或者经核准的原始文件的副本“ 。受试者的病历档案至少应包括如下信息 : 加人试验的时间;. 确定诊断和符合人选标准的检查资料;. 并发症; 疾病的进展情况; 合并治疗情况，包括任何可能的合并用药或治疗;. 主要疗效观察结果;. 所有不良事件及安全措施; 试验中的所有随访研究者手册包含下列内容 : 试验药品的物理、化学和药理性质; 动物实验及已经进行的临床试验资料; 试验的可能的风险、不良反应; 特殊的试验方法、观察方法、注意事项; 过量使用时，可能出现的后果及治疗方法等。
41、研究人员的履历表 至少包括下列内容: 姓名、学历、学位、职称、毕业后的在职或脱产培训11 工作经历、表明其在本领域研究水平的信息，需要实验室参与测定与评价的研究必须保留两类文件: 其一，测定项目的正常参考范围，研究者一般应当保留1 份该文件副本;其二， 实验室操作规程。药物临床试验必须保存的文件 ：原始文件，病例报告表，研究者手册研究者手册（指一本试验用药品临床和非临床资料的汇编，与该试验用药品在人类受试者中的研究相关。）试验方案，知情同意书，伦理委员会和药品监督管理部门批文，研究者名单及简历，实验室记录，试验用药物记录，试验监查报告，受试者筛选表、人选表及代码表，数据质疑和更正表，不良事件及
42、报告的记录，试验报告，其他文件。保存和归档时，应注意以下方面 : 内容的完整性，归档的及时性，专人管理，保存地点的安全性，保存时限。研究者保存的资料应保存至|临床试验结束后至少 5年，申办者保存的资料则保存至新药批准后至少 5 年。一般在下列情况下，会对 CRF 中的内容提出质疑:缺失某些数据，例如米填开始或结束日期; 不符合逻辑的数据，例如结束日期早于开始日期，服药时间在签署知情同意书前等; 严重异常或不合理数据 字迹不清楚，不能识别填写的数据; 编码问题，例如记录的不良事件或伴随疾病未用医学术语，则这些数据无法在数据库中进行编码。不良事件记录至少包括 : 不良事件描述; 发生时间; 结束时
43、间; 严重程度及发生频率; 是否需要治疗，如需要，给予的治疗和效果的记录;. 研究者对不良事件与试验药品的因果关系的分析; 不良事件的跟踪情况等。第十三章临床试验标准操作规程标准操作规程 是为了有效地实施和完成临床试验而针对每一工作环节、阶段或具体操作制订的标准和详细的书面规程。制订 SOP 最根本的目的 就是保证临床试验按照 GCP 规范实施，有助于严格控制临床试验中存在的或出现的各种影响试验结果的主、客观因素，尽可能地降低误差或偏差， 确保得到真实可靠的研究资料，提高临床试验各项结果的评价质量。SOP的意义： 统一操作标准，明确人员职责，保障物质条件，保证数据质量SOP 的类型 ：制度类，
44、规范类，程序类，规程类制订 SOP 一般应遵循如下程序 :首先由相应专业的研究负责人或有经验的相关工作人员起草; 然后经质量保证部门审核并签字确认;最后经机构负责人书面批准后印刷、发布并生效执行。制订 SOP 应遵循的原则 ：依据充分，简明准确，可操作性强，避免差错，格式统一。为了保证各项SOP 能很好地执行，并获得良好的效果，应当做到: 为强培训，方使参阅，严格执行，及时修订，加强管理。GCP 规定了进行临床试验的基本原则和要求，而标准操作规程应具体描述如何按照 GCP 要求来进行临床试验。 所以制订标准操作规程的关键是如何将 GCP 指导原则转化成可操作的规范性文件，使 SOP 成为实际工
45、作的指南，使工作人员能按照其内容进行标准化操作。试验方案主要规定在试验的各阶段研究者应当做什么，各项 SOP 则规定了具体如何做。第十四章临床试验的质量保证GCP 保证临床试验质量的方法与措施主要包括 规定临床试验的各有关人员的资格和职责;规定临床试验进行的条件、程序和试验方案的内容;规定试验资料的记录、报告、数据处理和存档制度;规定试验用药的制备、分发、使用、回收等管理制度；制订并遵循标准操作规程(SOP) 来规范各种试验和操作;建立多环节的质量保证体系。GCP 对药物临床试验的质量保证体系包括4 个环节: 质量控制监查;稽查；检查。使临床试验的质量保证体系高效运转并发挥其最大作用的关键是所
46、有环节的承担人员都严格用GCP 和标准操作规程的要求尽职尽责，进行良好的配合和协作，并保证所有有关资料和行为均进行了记录并将其保存。质量控制是指在质量保证体系中，为达到临床试验某一质量要求所采取的具体操作技术和实施的行为。是贯穿临床试验始终的发现问题、寻求问题的原因和解决方法，并最终解决问题的一个连续过程。质量控制应由主要研究者CPD 全面负责，由各个研究者或其他参与人员具体实施和执行。质量控制一般包括如下内容: 要定期验证试验系统和校准仪器设备; 所有人员严格按照各项SOP 和试验方案进行操作;数据的记录要及时、直接、准确、清楚，签名并注明日期;要经常自查数据记录的准确性、完整性，更正错误时
47、要按照规定的方法;数据的统计处理采用经验证的、可靠的统计软件数据的输入采用有效的质控措施，如双人或双次录人等。监查的目的是保证临床试验中受试者的权益受到保护、试验记录与报告数据准确、完整并与原始资料-致，确保试验遵循试验方案、标准操作规程、GCP 及现行有关法律法规。监查员是由申办者任命的具备相关知识， 经过专业和GCP 培训并对申办者负责的人员护士、医师、药师或相关专业的人员。其主要任务是在临床试验开始前、进行中及结束后对临床试验的各承担机构进行访视，随时了解试验进行情况、核实试验数据、方案依从性、试验药物管理、受试者的保护，以发现存在的问题并得到及时的纠正，并将每次访视的情况报告申办者。监
48、查员的资格：监查员应具有医学、药学或相关专业学历，并经过严格的临床试验、GCP 与SOPs 的培训，熟悉GCP 和有关法规，熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关文件，此外，监查员还应当具有良好的人际沟通能力、合作态度及认真负责、勤奋耐劳的基本素质。监查员的职责监查员应在临床试验前、试验进行过程中和试验结束后持续对各个试验中心进行定期访视和现场监查，要多次与参加试验的有关人员进行深入地讨论和沟通，确保临床试验中受试者的权益得到保护并获得完整、准确和可靠的试验资料，从而最大程度保证临床试验的质量。监查员应对试验的进行情况进行及时的实地监查，进行CRF 和原始数据的核对，
49、并将每次访查的详细情况报告给申办者，使申办者随时了解试验的进展过程， 掌握实施过程中出现的情况，并及时发现和改正存在的问题。监查员应遵循标准操作规程，督促临床试验严格按照试验方案的内容及进度进行。监查员的工作内容：试验前的准备工作 选择研究者 协助制订试验文件。准备试验用药和材料: 组织研究者会议。试验过程的监查 定期监查: 试验用药和材料的供应 试验进度 知情同意书，遵守试验方案: 核查原始资料: CRF 的检查: 试验用药的管理: 盲底的保管: 不良事件的记录和报告: 试验文档，监查报告。试验结束时的工作：终期访视，报告试验结果，回收试验用药和材料，保存试验资料监查的程序包括计划与准备、实施与讨论、报告与跟踪三个环节。计划与准备原则是保证监查的质量和有效性。在每次监查之前要进行一些必要的准备工作：回顾试验进度，查阅以往的监查记录及报告，了解完成情况及存在的问题; 熟悉试验方案、研究者手册、SOP 等资料，了解最新的要求和来自研究中心以及申办者的规定和信息，与研究者联系，询问最新的情况，了解有无特殊要求或需求，预约访视的时间;与公司的项目负责人及有关人员讨论可能的问题;
