冠状动脉综合症的药物治疗.ppt

1、,天津医科大学第二医院心脏科 张承宗,急性冠状动脉综合征的药物治疗,概 念： 3个主要含义：不稳定性心绞痛(UA)；无ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)；ST段抬高心肌梗死(STEMI)。,UA特点为无心肌坏死，60天内新发或恶化心绞痛或MI发生后24小时心绞痛。ECG可正常、ST段压低、T波倒置或非特异改变。NSTEMI特点为严重胸痛，有心肌坏死。ECG可正常、ST段压低、T波倒置，新的束支传导阻滞或非特异性改变。STEMI特点为严重胸痛，有心肌坏死。ECG可见ST段抬高。,本文着重讨论UA/NSTEMI的处理,STEMI早期再灌注治疗包括溶栓、冠状动脉内介入（PTCA和支架术，PCI）和急

2、症处理及恢复期二级预防，不作重点讨论，另有专题。,UA原因模式图 A：UA最常见形式，动脉粥样硬化斑块引起管腔60%中度狭窄，在斑块基础 上血栓形成引起左室严重的管腔90%狭窄。 B：轻度冠状动脉梗阻，与此相邻的部位有90%强的血管收缩。,在斑块破裂基础上，原发凝血过程及其抑制 1.血小板粘附 2.血小板激活 3.血小板聚集,ACS的危险分层谱,类 指那些以正式和/或一致公 认有益、有用和有效的操作和 治疗。,ACC/AHA评估和治疗意见表达方式,a类 有关证据和/或观点倾向于有用和/或有效。 b类 有关证据和/或观点尚不能充分证明有用和（或）有效。,类指那些有用和有效的证据尚有矛盾或存在不同

3、观点的操作和治疗。,类 指那些已证实和一致公认没有用/无效，并在有些病例可能是有害的操作或治疗。,证据的分量等级,A级(最高级):数据来自多个随机化研究，大量病人，多属循证医学证据。 B级 (中间级): 数据来自小规模试验，有限数量的的随机研究或非随机研究或观察记录的仔细分析。 C级(最低级) :根据专家临床经验作为推荐意见。 类 证据多来自A级,对疑有急性冠状动脉综合症的 患者进行评估和治疗的流程图,对不稳定心绞痛（UA）病人死亡或非致死性心肌缺血短期危险性的估计是一个多变的问题，此类表格不能充分规定出这些内容。因此，它只是提供了一个大致的指导而不是严格的界定。,硝酸酯类：硝酸甘油舌下含服或

4、气雾剂，然后静脉用药（类，C级）。 镇痛药：吗啡（I类，C级）。 受体阻滞剂：无禁忌症首先静脉然后口服（I类，B级）。,抗缺血治疗,血管紧张互转换酶抑制剂（ACEI）：高血压、左心衰、糖尿病（类，B级）。 钙离子结抗剂：受体阻滞剂禁忌、无心衰口服以地尔硫卓或维拉帕米(类，B级)复发缺血在B受体阻滞剂和硝酸酯基础上（类，C级）。 禁忌：万艾可(Viagra)24小时内应用硝酸酯类(类，C级)未用受体阻滞剂，应用速效双氢吡啶类钙拮抗剂（类，C级）。,抗血小板和抗凝血治疗,抗血小板制剂：阿斯匹林（ASA）首选尽早长期（I类，A级）噻吩匹啶 类（氯吡格雷、噻氯吡啶）ASA有反应者（I类，B级）。 血小

5、板糖蛋白(GP)b/a抑制剂：如阿昔单抗、埃替非班等。高危或拟介入治疗（PCI），在ASA和肝素的基础上应用（I类，A级）。,抗凝血药：肝素(普通未分离肝素、UFH)静脉；或低分子肝素(LMWH)皮下，与抗血小板治疗合用(I类，B级)。 禁忌：静脉溶栓治疗用于无ST段抬高的急性心肌梗死(NSTEMI)或非新出现的左束支传导阻滞。,劳力性心绞痛加拿大心血管学会分级（1972年）,I级：一般体力活动如走路上楼不引起心绞 痛，工作或娱乐，快速或较长的运动 可诱发。 级：轻度限制一般活动，快速走路、上 楼、餐后行走、寒冷、迎风或情绪 激动及醒后几小时内可引起。 级：明显限制一般体力活动，轻微活动 出现

6、疼痛。 级：不能进行任何体力活动，表现为休 息时疼痛。,决定早期和有创性策略的分析 早期介入性治疗: I类，B级：UA/NSTEM同时有下列高危指征之一。,1.强化抗缺血治疗，静息或轻级活动 时复发心绞痛或缺血。 2.反复发作心绞痛或缺血合并心衰症 状，S3奔马律，肺部罗音增多，肺 水肿，二尖瓣反流出现或加重。 3.无创性试验明显异常（运动、药物 负荷试验、超声心动图、放射性核 素检查）。,4.左心室收缩功能降低，EF40%。 5.血液动力学不稳定或静息心绞痛伴 有低血压。 6.持续室性心动过速。 7.6个月内已作过PCI（可存再狭窄）。 8.以前曾作过CABG手术。,a 类， C级,1.治疗

7、过程中反复发作怀疑 ACS者，但无缺血证据或无缺血危险增加证据。 2.65岁或来诊时ST段而下 降或心肌标志物升高，无 禁忌症。,有创方法禁忌（类，C级）,1. 有严重合并症（呼吸、肝 衰弱、癌症类）。 2. 急性胸痛，ACS可能性小。 3. 患者胸痛不同意作血管再 通术情况作冠脉造影。,早期保守治疗,1. 非高危ACS患者。不能从常 规PCI中获益。 2. 通过临床评估和无创检查， 暂不作介入。 3. 因患者和家属意愿或经济因 素不允许者，只能保守。,特殊人群的处理,1.女性：ASA使用与男性均同（I类，B级）。 2.糖尿病：严格控制血糖、多支病变、乳 内动脉行CABG优于PCI（I类，B

8、级）。 3.CABG术后，易再发缺血、造影指征放宽 （I类，B级）。 4.老年人：注意产生低血压药物，严密观 察药物和介入治疗不良反应（I 类，B级），治疗方法综合考虑。,5.冠状动脉痉挛：Prinzmetal 心绞痛、冠脉造影正常用硝酸酯和钙拮抗剂(大剂量）。 6.X综合征：心理治疗、硝酸酯或/和 受体阻滞剂、钙拮抗剂（I类，B级）。血管内超声排除阻塞病变，绝经后妇女激素替代，上述治疗仍有胸痛用丙米嗪（类，C级）。非心源性胸痛用药（ 类，C级）。 7.可卡因：导致冠脉痉挛，产生心肌缺血和合并症，按ACS治疗（I类，C级）。,硝酸盐或硝酸酯类,药理作用： 1.松弛血管平滑肌，2040ug/mi

9、n容量血管扩张，40100ug/min动静脉相等，100ug/min阻力血管扩张。 2.心脏动力作用需氧减少：心室充盈压，心室容积，收缩压，射血时间。需氧增加：反射性心率，反射性心肌收缩。净效应：心肌需氧下降。3.保证心肌氧供促进侧枝循环，血流再分布，改善心内膜下缺血， 解除冠状动脉痉挛。,作用机制,通过内皮细胞内皮衍生松弛因子(EPRF)即一氧化氮(NO)，硝酸盐为供体，与内源性巯基作用产生鸟嘌呤核苷单磷酸(cGMP)，另外还可促进前列腺素合成。,药代动力学,硝酸甘油舌下、口腔粘膜喷雾、静脉、口服或局部给药,迅速转变成无活性代谢产物,即同分异构体1,2和1,3甘油二硝酸盐,均可见于尿中,半衰

10、期很短在5分钟内。有机硝酸酯类包括硝酸异山梨醇,肝脏为主要代谢部位,通过谷胱甘肽硝酸酯还原酶去硝基变成2-异山梨醇-硝酸盐和5-异山梨醇-硝酸盐,后者对血管作用强大,均从尿排泄。5-单硝酸异山梨醇半衰期46小时左右,比母体长。血浆硝酸盐水平和发挥作用时间存在个体差异,慢性给药血浆清除率下降。,通过三种途径寻求长效制剂： 改变硝酸甘油的分子结构,得出长时间作用口服吸收的化合物; 组成随时间释放药物的口服制剂; 改变给药途径。 硝酸甘油分子结构改变产生的硝酸异山梨醇和硝酸戊四醇酯(pentaerythritol tetranitrate)是长时间作用的口服剂。,药物种类、动力学、剂量,心绞痛的治疗

11、,包括急性冠状动脉综合征中不稳定型心绞痛,尤其冠状动脉痉挛所致。急性发作,应用吸入和舌下含化制剂, 间隔5分钟，连续3次。后可用静脉滴注。维持治疗和予防发作,采用口服和皮肤制剂。 随机对照试验(GISSI-3,ISIS-4)表明在改善病死率和病残率为终点方面，缺乏统计学益处，静脉与口服联合或局部应用硝酸盐无明确优点。有机硝酸盐应用后降低不稳定型心绞痛缺血事件发生的频度，其作用包括冠状血管扩张、前负荷和后负荷减少、穿壁血流的再分布、血管痉挛的缓解和抗血小板作用。,硝酸甘油静脉开始应用，510ug/min，35分钟后增加10ug/min，直至血压下降30mmHg或不低于100mmHg，胸痛消失12

12、24小时，改口服制剂。最大剂量一般限制在200ug/min。,充血性心力衰竭的治疗,冠心病患者产生急性左心衰竭，该类药物有一定疗效。硝酸甘油或硝酸异山梨醇可降低升高的左室舒张末压和周围血管阻力以改善心排血量,与利尿剂正性肌力药物联合尚可一次性推注双硝酸异山梨醇1020mg治疗急性肺水肿,紧急舌下含化硝酸甘油和双酸异山梨醇亦有暂时疗效。有证据表明,难治性心衰EF25%者,静脉滴注亦有益处。VHeFT-和VHeFt-试验证明,肼苯达嗪+双硝酸异山梨醇和依那普利对降低病死率有效;VHeFT-尚观察到前者EF增加。,副作用和禁忌症,1.头痛，血管扩张作用，复性血红蛋白。 2.血压下降，眩晕，恶心、呕吐

13、。 3.眼压增高，故青光眼禁用。 4.禁与万艾可(Viagra)合用。 5.撤药综合征。,耐受性和预防,舌下应用硝酸盐,避免连续接触血管平滑肌可防止耐药,但合用皮肤接触或口服制剂产生交叉耐药性。连续静脉点滴硝酸甘油2448小时则减少周围和冠状循环作用,间歇给药,耐药性不发生。为避免耐药,应有812小时无药期。 主要方法是间断和非对称方式给药,硝酸甘油制剂夜间停用1214小时。口服制剂一日多次者，采用偏时性给药，最后一次不晚于下午6时，静脉制剂除危重患者外，不采用24小时持续滴注。,肾上腺素能受体阻滞剂(-blocker),能够选择性的阻断肾上腺素能受体的一组药物,简称-阻滞剂。60年代开始发现

14、为萘心定(pronethalol)，但副作用和毒性大，同种的普萘洛尔(propranolol)，过去称为心得安，首先进入美国，以后在世界范围广泛应用。40多年来药理学上已取得可喜进展，种类大量增加，临床应用日趋广泛于心血管系统和其他疾病，但是不同类型药物存在着差别。,受体阻滞剂的药理和分类（一）,类别和制剂 部分激动作用 膜稳定作用 (内源性交感活性) (奎尼丁样作用) 第一类:非选择性(1+2)阻滞 第一组 氧烯洛尔 Oxprenolol 阿赖洛尔 Alprenolol 希丙洛尔 Penbutolol 第二组 普萘洛尔 Propranolol 第三组 布新洛尔 Bucindolol 卡替洛尔

15、 Carteolol 吲哚洛尔 Pindolol 第四组 索他洛尔 Sotalol 噻吗洛尔 Timolol 纳多洛尔 Nadolol,受体阻滞剂的药理和分类（二）,第二类:心脏选择性(1)阻滞 第一组 醋丁洛尔 Acebutolol 第三组 普拉洛尔 Practolol 第四组 阿替洛尔 Atenolol 美托洛尔 Metoprolol 倍他洛尔 Betaxolol 贝凡洛尔 Bevantolol ？比索洛尔 Bisoprolol 艾司洛尔 Esmolol 第三类:非选择性阻滞+阻滞 第二组 拉贝洛尔 Labetolol *卡维地洛尔 Carvedilol地瓦洛尔 Dilevalol 第四类

16、:心脏选择性阻滞+阻滞 (尚无制剂) *：直接血管扩张 #：由于2激动血管扩张，有的作者列入本组 ：延长动作电位时间,类别和制剂 部分激动作用 膜稳定作用 (内源性交感活性) (奎尼丁样作用),受体阻滞剂的药代动力学（一）,受体阻滞剂间存在药效学重要变异,也有药物动力学的不同。一些药物是脂溶性,在肝脏经过广泛“首次通过代谢”,并迅速透过血脑屏障，代表有普萘洛尔、美托洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔和拉贝洛尔。另一些药物是亲水性，尿中以原形排泄，脑穿透率低，不依靠肝代谢，在肾功能衰竭时半衰期增加，代表可有阿替洛尔和索他洛尔等。需要指出-阻滞剂的治疗持续时间不能以简单的半衰期估算，有些受体阻滞剂代谢产物也

17、有效。,受体阻滞剂的药代动力学（二）,受体阻滞剂的应用剂量,制剂 效力* 平均静脉剂量(mg/kg) 平均口服剂量(mg/日) Acebutolol 0.3 0.4 6001200 Atenolol 0.5 50100 Betaxolol 8.0 2040 Bisoprolol 2.510 Esmolol 0.2 Labetalol 20300 2001200 Metoprolol 1.0 0.15 100950 Nadolol 1.0 40240 Oxprenolol 1.0 0.2 160320 Propronolol 1.0 0.15 80320 Pindolol 4.0 0.15 20

18、40 Sotalol 1.5 200640 Timolol 6.0 1.0/次 0.6mg/h 1060 * 与propronolol比较 #总量范围,不稳定型心绞痛临床应用,受体阻滞剂广泛应用于治疗不稳定型心绞痛，有一些前瞻性随机试验验证其优点。硝苯地平/美托洛尔(HINT)比较了537例不稳定型心绞痛，美托洛尔200mg/日趋于减少心电图测定的缺血事件，48小时内心肌梗死发生有减少趋势，其他研究也证实相似的结果。 美托洛尔5mg静脉注射每25分钟一次，共3次后口服50-100mg,bid。,副作用和安全性,不良反应可分为两类： 1.由于受体阻滞产生的药理结果； 2.与受体阻滞无关的反应。重

19、要并发症为心力衰竭、窦性心动过 缓、房室传导阻滞、低血压、支气管阻塞 ，疲劳和精神抑郁。急性下壁心肌梗塞早 期，尤其合并右室梗塞要慎重给药。老年 人要注意“首次剂量综合征”表现明显血流 动力学障碍，严重心动过缓及休克。,钙离子拮抗剂,钙拮抗剂（Calcium antagonists）:又称钙通道阻滞剂（Calcium channelblockers），60年代开始介入临床。已熟知 为一组对心肌、窦房结功能、房室传导、周 围血管和冠状循环有广泛作用的药物。这组 化合物抑制慢通道钙离子的型通道。各种 制剂目前广泛应用于心血管系统疾病，包括 高血压病、冠心病、心律失常和心肌病等。 长期优点包括血管床

20、的保护、减少高血压引 起的左室肥厚和改善舒张功能。,钙离子拮抗剂的分类概况,.苯烷基胺类(Phenylalkylamines):为罂粟碱衍生物，主要是维拉帕米(维拉帕米，Verapamil)。 .双氢吡啶类(1.4-dihydropyridines):硝苯地平(Nifedipine)，尼群地平(Nitredipine)，尼莫地平(尼莫通，尼达尔，Nimodipine)，尼索地平(Nisodipine)，非洛地平(波依定、康宝得维，Felodipine)，氨氯地平(络活喜，Amlodipine)，拉西地平(乐息平，Lacidipine)乐卡地平(再宁平，Lercanidipine)等。 .苯噻嗪

21、类(Benzothiazepines):主要是地尔硫卓(又名硫氮卓酮、合心爽，Diltiazem)。,钙离子拮抗剂分类,第一代:硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓，半衰期短，生物利用率低，血浆药物浓度 波动大，血管选择性差，负性肌力作用强。 第二代a:缓释或控释剂型，缓释异搏定、缓释非洛地平、缓释地尔硫卓、降低峰浓度，增加谷浓度。b:提供血管选择性，负性肌力变性作用减弱，仍短半衰期，大多数为二氢吡啶类。 第三代:长半衰期，氨氯地平，半衰期3550小时。,钙拮抗剂的冠心病治疗,1.冠状动脉痉挛为首选。 2.充分剂量硝酸酯和受体阻滞剂应用后仍持续胸痛。 3.受体阻滞剂有禁忌症。无心力衰竭可用地尔硫卓(M

22、DPIT)，维拉帕米(DAVIT-)试验。心力衰竭者氨氯地平(PRAISE-、)，非洛地平(V-HeFT-3)无禁忌。,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),药理作用机制 1.ACEI有一些特殊基团，如巯基(-SH)、羧基(-COOH)和磷酸基(-PO2)等与ACE的Zn结合而酶失活，Ang-生成抑制。 2.对缓激肽系统的作用和前列腺素系统的作用，使缓激肽降解减慢而发挥其扩张血管作用，缓激肽浓度升高促进前列腺素生成，而强烈扩张血管。 3.作用于交感神经系统，直接对抗交感传递和受体阻滞。 4.可能的机制有副交感活性增强，重调压力反射，抑制血管加压素的作用。,ACEI对心脏血管系统的效应,1.不仅降

23、低血压，并减轻高血压的心肌肥厚。 2.降低交感神经张力。 3.治疗慢性充血性心力衰竭作用超过其他血管扩张剂，降低前后负荷。 4.改善冠脉循环和心肌供血。 5.防止再灌注性心肌损伤，促进心肌“顿抑”的恢复。 6.防止再灌注性心律失常，尤其室性心律失常。 7.改善心室的重塑。 8.防止内皮细胞损害后冠状动脉再狭窄。 9.消除氧自由基，防止心肌损伤。,10.改善心衰患者肾小球滤过率及肾血流量。 11.利尿作用，尤其合用利尿剂。 12.改善低血钾。 13.减少血小板聚集，前列腺素合成增加。 14.减轻RAAS激活，卡托普利等甚至提供巯基可防止或延缓硝酸盐的耐药性。 15.改善心衰患者的运动耐量。 16

24、.对血脂有良好作用，高浓度脂蛋白胆固醇(HDL-C)上升，胆固醇(TC)和三酯甘油酯(TG)下降，减少脂质向血管内膜转移，防止动脉硬化。 17.增加机体对胰岛素的敏感性，促进糖的利用，改善胰岛素抵抗。,ACEI药代动力学和常用剂量,大多数为ACEI的前体，生物利用率低，为2560% ，多脂溶性。蛋白结合差，赖诺普利10% ,苯那普利、福辛普利75%。肝功能关系大，肝功不良应用赖诺普利大多数由肾排出。部分药物有双重代谢途径，福辛普利、雷米普利、佐芬普利、司匹普利和泉多普利肾功障碍一般不用调整剂量。本身有活性者较前体起效快，可用于急症，为卡托普利，长效者稳定降压，注意谷/峰比值。 增加胰岛素敏感性

25、，赖诺普利最强，卡托普利、依那普利、喹那普利及雷米普利亦可见。,药代动力学及常用剂量(一),药 物 化学基因 前体 脂溶性 卡托普利(Captopril) SH 阿拉普利(Alacepril) SH 佐芬普利(Zofenopil) SH 西拉普利(Cilazapril) COOH 苯那普利(Benazepril) COOH 地拉普利(Delapril) COOH 依那普利(Enalapril) COOH 伊达普利(Imidapril) COOH 赖诺普利(Lisinopril) COOH 莫西普利(Moexipril) COOH O 培多普利(Perindopril) COOH 喷妥普利(Pe

26、ntopril) COOH 喹那普利(Quinapril) COOH 雷米普利(Ramipril) COOH 司匹普利(Spirapril) COOH 泉多普利(Trandopril) COOH 福辛普利(Fosinopril) PO2 ,药代动力学及常用剂量(二),药 物 达峰时间(h) 半衰期(h) 剂量(mg) 卡托普利(Catopril) 1.0 2.0 6.25-100(bid-tid) 阿拉普利(Alacepril) 1.0 1.9 佐芬普利(Zofenopil) 1.0 5.5 西拉普利(Cilazapril) 4.0 4.0 2.5-10(qd) 苯那普利(Benazepril

27、) 1.5 21.0 5-40(qd) 地拉普利(Delapril) 1.3 1.5 7.5-60(bid) 依那普利(Enalapril) 4.0 16.0 5-20(qd) 伊达普利(Imidapril) 6.0 8.0 2.5-10(qd) 莫西普利Moexipril） 1.5 2-9 3.75-15(qd) 赖诺普利(Lisinopril) 7.0 13.0 10-80(qd) 培多普利(Perindopril) 4.0 9.0 4-8 (qd) 喷妥普利(Pentopril) 0.6 0.7 喹那普利(Quinapril) 2.0 3.0 20-40(qd) 雷米普利(Ramipri

28、l) 3.0 12.0 10-40(qd) 司匹普利(Spirapril) 2.5 30.0 泉多普利(Trandopril) 4.0 16-24 1-4 (qd) 福辛普利(Fosinopril) 3.0 12.0 20-40(qd),冠心病应用,该类药物有广泛的适应症，首选是应用于高血压病，有相关的多中心试验，包括著名的HOPE试验，还有主要治疗高血压病、心力衰竭、心肌梗死和心肌病及糖尿病肾病等。除高血压病以外，对冠心病有重要防治作用。,ACEI副作用,1.由于肾上腺受抑制使醛固酮下降而使血钾升高。 2.因扩张小动脉而引起急性血压下降，造成低血压，故首次应小剂量。 3.充血性心力衰竭时肾小

29、球滤过率下降，应用ACEI时应监测肾功能。 4.干咳副作用发生较多，发生率11-26%。不同的ACEI发生率不同，机制尚未完全阐明。一种认为与抑制内源性激肽的分解，增加呼吸道平滑肌分泌前列腺素慢反应物质和神经激肽等刺激咽喉-气管内的受体有关。另一看法可能与ACE遗传基因不同有关，DD型ACE易发生干咳。第三种认为，不同的ACEI对ACE活性中心的区和区亲合力不同，区负责催化ng-I变成ng-，区负责催化缓激肽水解，有的ACEI对区影响较小，干咳反应增加。 5.相关神经性水肿发生率约0.1%，机制与干咳原因相似，喉水肿可致命。 6.偶见有皮疹、味觉异常、粒细胞减少、蛋白尿和肾功能衰竭。,Ang受

30、体拮抗剂分类,类二苯四咪唑类：氯沙坦(losartan, 科素亚)、坎地沙坦(Candesartan,达洛斯)、依贝沙坦(Irbesartan,安博维)、替米沙坦(Telmisartan,美卡素) 类非苯四咪唑类：Eprosartan 类非杂环类：缬沙坦(Valsartan,代文),Ang受体拮抗剂应用剂量,Ang受体拮抗剂在冠心病中的临床应用,该制剂优点为： (1)除妊娠、哺乳及严重肾动脉狭窄外，几乎没有禁忌症； (2)可与大多数其他抗高血压药物合用； (3)平稳降压，无低血压反应； (4)不引起咳嗽； (5)安全有效可用于高血压、心力衰竭、心肌肥厚的消退及肾脏保护等，对老年人有安全性。,应

31、用方式上可出于以下几个方面的考虑： (1)作为AECI的替代治疗; (2)与ACEI联合应用； (3)达到两个环节上的阻断(ACE和AT1 受体)； (4)达到缓激肽的平衡。目前为止，与ACE抑制剂比较多 中心临床试验尚不够充分 。大多数试验 正在进行，包括缬沙坦Val-PREST预防 支架后再狭窄。,ONTARGET/TRANSCEND试验,ONTARGET/TRANSCEND为正进行世界各国40多国家800个地区持续5.5年迄今为止关于Ang受体拮抗剂在心血管领域进行的最大的临床试验之一。ONTARGET主要目的评价替米沙坦单用及与ACEI类雷米普利合用在降低中风心肌梗死心血管死亡和心力衰

32、竭住院的发生率方面的效果。TRANSCEND为平行试验，主要评价对ACEI不能耐受患者使用替米沙坦后的心血管保护作用。我国由高血压联盟主席刘力生教授牵头，包括我院、胸科医院和北京、河北京34个中心，入选2000名以上患者，预计2007年完成。,抗血栓治疗药物的分类,(一) 抗血小板药作用与损伤、粘附、激活、聚集各阶段。 1.抑制血栓素(TXA2)合成药物:阿斯匹林(Aspirin)、苯磺唑酮(sulfinpyazone)-失活环氧化酶Dazoxiben-TXA2合成酶阻滞剂。 2.抑制血小板TXA2聚集药物：前列腺素-TXA2拮抗剂、sulotroban-TXA2受体拮抗剂。,3.作用于血小板

33、细胞内，增加环磷酸腺酐(cAMP)浓度药物：西洛他唑(cilostazol)-抑制硫酸二脂酶(PDE)、双嘧达莫（潘生丁，dipyridamol）。 4.GPb/a复合物抑制剂：噻氯匹啶(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)。 5.GPb/a受体拮抗剂： 阿昔单抗(abcixmab)、埃替巴肽(eptifibatide)来自蛇毒。替罗非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)-人工合成。,（二）溶栓药80年代以前有5种：链激酶(SK)、尿激酶(UK)、组织型纤维蛋白溶解酶原激活物(t-PA)、单链尿激酶纤维蛋白溶解酶原激活剂(SCUPA)和甲氧苯基化纤维

34、蛋白溶解酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)。近年新药:rPA(reteplase)、nPA (lanoteplase)、葡激酶(SAK)、尿激酶原(前体、Pro-UK)及蛇毒制剂和蚓激酶等。,（三） 抗凝血药 主要为干扰和抑制凝血因子，其中凝血酶最重要。 1.直接凝血酶抑制剂：水蛭素(hirudin)和合成的水蛭素片段(hirugne和hirulog)等。 2.间接凝血酶抑制剂： AT-依赖性药物：肝素、低分子肝素和肝素样物质； 抑制凝血酶等在体内合成药：双香豆素类，包括新抗凝片(acenocoumarol)和华法令(warfarin)等，对已合成的凝血酶原和凝血因子无作用，起效慢，体外无

35、效。,普通肝素,分子量5,00070,000道尔顿(D)，药理 作用： 1.抗凝作用：肝素与抗凝血酶(AT-)结合抑制a、a、a、a、a，主要为a和a。 2.抗栓作用：与血小板相互作用。 3.其他。,药代动力学及应用,平均半衰期正常人60min，25ug/kg约30min，大剂量延长，需血凝状态监测下给药，静脉冲击5,000u抗凝即刻开始，每日剂量20,00040,000u，皮下注射肝素钙5,000u每日12次，不需监测。,血凝状态的监测,为调整剂量，防止出血，用药前和过程中定期测定血凝状态指标，选用aPTT(正常值2425秒)，或激活的全血凝固时间(ACT,正常值80120秒)，或CT(李-

36、华氏法，正常值6 12分)。aPTT或ACT延长至用药前对照值1.52.0倍，过小易血栓再形成或延展，过大(大于2.5倍增加出血机率)。CT值要延长23倍(1530)分一般首次用药后6小时监测。,皮下注射2小时内aPTT延长至1.5倍，4小时达峰，持续8小时。峰值调整单次剂量，根据8小时值调整给药间隔时间。疗程根据治疗目的、病情而定。停药注意两种反跳，一种为停药后短期内高凝状态，要再用肝素；一种为鱼精蛋白中和肝素后1518小时出现“肝素反跳”，可出血恶化，必要时再给鱼精蛋白。,低分子肝素(LMWH),4,0006,500道尔顿(D)，主要抑制a，抗凝活性减弱，抗血栓作用加强，血小板减少及抗血小

37、板抗体发生率下降，出血发生率低，一般不需aPTT监测，半衰期比普通肝素长24倍。 制剂、方法、分子量不同而作用有差别。,几种LMWH的特点,制剂 平均分子量 血浆半衰期 抗a(D) （min） 抗a比值Enoxaparin(依诺肝素,克赛) 4200 129180 3.8 Nadroparin(那屈肝素,速碧林) 4500 132162 3.5 Dalteparin(达肝素,法安明) 6000 119139 2.7 Tinzaparin 4500 111234 2.8,临床应用适应症,1.冠心病 经FDA批准重要用于冠心病中急性冠状动脉综合征，包括不稳定性心绞痛(UA)和非ST段抬高的心肌梗死

38、(NSTEMI)也用于ST段抬高的心肌梗死溶栓治疗后。如前所述，使用简便，不需监测aPTT，不良反应少。 2.深部静脉血栓形成(DVT)和急性肺栓塞(PE)。 3.骨科及某些外科手术的临床性应用。,临床试验中结果的差别,1995年以来LMWH已发表多个大规模多中心随机对照临床试验评价急性冠状动脉综合征的效果，并与普通肝素(UH)作对比，包括FRISC、FRIC、ESSENCE、TIMI-IIB、FRAXIS以及FRISC等。 目前的资料似为依诺肝素对急性冠状动脉综合征有显著性意义，其分子量小，抗a活性强。由于试验设计、药物强度、病人的构成等方面各试验不一致，又缺少LMWH之间的直接对比。故不同

39、试验结果还不能肯定哪一种LMWH更好。,TIMI 11B/ESSENCE荟萃分析 （2个试验7000例患者随机，4个时间点，依诺肝素与普通肝素比较，心肌梗死或死亡降少20%）,低分子肝素制剂和剂量,治疗冠心病较常用者进口制剂有: 依诺肝素(商品名克赛Aventis公司生产)。皮下注射，发病24小时内开始，40mg(体重65kg)或60mg(体重65kg)，每日2次，或1mg/kg体重，每日2次，持续610天。 那屈肝素(商品名速碧林，赛诺菲-圣德拉堡公司)1ml合9500IU抗a，体重70kg，0.4ml每日1次，70kg，0.6ml，每日1次。 达肝素(商品名法安明，法玛西亚普强)为120I

40、U/kg体重，每日2次。,抗血小板制剂的临床应用范围,血栓栓塞疾病作为预防性治疗，心脑血管缺血性阻塞疾患的二级预防和一级预防，维持心脏旁路手术后移植血管的通畅。冠脉血管成形术(PTCA)及支架术后预防再狭窄，心脏瓣膜修复术后，及非瓣膜性心房纤维颤动等，不同的制剂略有区别及侧重。,阿司匹林(Aspirin,ASA),作用：灭活血小板中前列腺素G/H合成酶，导致环加氧酶活性丧失，花生四烯酸转化前列腺素下降，血栓素失活，不可逆作用可维持810天。口服吸收迅速，半衰期15分钟(212小时)，用量为75mg 325mg。,不稳定型心绞痛4个随机试验,不稳定型心绞痛有4个随机试验已证明阿司匹林给药后，致命

41、性和非致命性心肌梗死已减少50，对住院期间和长期治疗有明显保护作用，剂量范围从325mg每日4次至75mg每日一次。,其中的RSIC组，1990年(The Re- search Group on Instability in Coro- mary Arfery Disease in Southeast Sweden)检测796例不稳定型心绞痛或非Q波性心肌梗死男性患者，已证明最小剂量75mg/日已足够，进一步随机对照体外测定血小板功能，应用此量2年抑制血小板聚集的能力并未随时间而降低，由于应用小剂量达到最大抗血小板作用有几天的延迟，因此推荐第12天给予负荷量162325mg，然后每日75160

42、 mg长期治疗。女性也按此应用。,UA/NSTEMI中阿司匹林益处的4个随机试验,表示联合治疗优越性的普通肝素阿司匹林与阿司匹林单独应用比较的6个随机的荟萃分析,噻氯匹啶(Ticlopidine),作用机制： 作用机制不完全清楚，不同于阿司匹林，双嘧达莫和其他抗血小板药物，认为比较广谱，抑制各种诱导剂引起的血小板聚集，包括ADP、胶原、花生四烯酸、血小板激活因子(PAF)和凝血酶。 可能涉及血小板膜的更替，特别是阻止ADP所引致的纤维蛋白原结合位点在血小板表面受体糖蛋白b /a(GPb/a)上的暴露，抑制其结合反应，但对受体没有影响，延长出血时间。,药代动力学,吸收广泛，单一剂量80 水平的消

43、化后2小时，虽然与血浆蛋白结合可逆和非饱和，仅15或更少，随重复应用清除减少，半衰期6小时，老年人从12.6小时至45天，用药1421天(250mg每日2次)达到稳定。广泛肝脏代谢，60由肾排出，肾功能改善清除减少，作用与血小板寿命有关，停药后仍有数日作用。,临床应用,国内外研究认为抗血栓作用强于其他药物，本药适应症与阿司匹林相同，由于与阿司匹林作用不同，联合应用则有加强作用。该药减少致命和非致命心肌梗死在UA的发生率，但作用开始较迟，直到2周才发挥作用。 亦有大规模临床研究，如在加拿大美国抵克力得研究(CATS)减少卒中复发、心肌梗死和心血管死亡30。抵克力得阿司匹林卒中研究(TASS)致命和非致命卒中危险抵克力得组低，但副作用多。作为口服抗凝剂在冠脉旁路手术最初3个月内预防梗阻预防PTCA和支架术后再狭窄，减轻糖尿病视网膜病变，也用于体外循环和血液。,副作用,胃肠功能紊乱最常见，包括恶心、呕吐、痉挛和腹泻等，出血也可发生。荨麻疹、红斑在第1个月偶尔可见，但白细胞减少，血小板减少，粒细胞减少和全血细胞减少是最严重的副作用，发生率13，主张应用者必须每2周监测全血细胞计数，并注意查出血时间，早期发现和处理可恢复，尚可有胆汁阻塞性黄疸及肝功能异常。与非抗凝药一般无相互作用。,