1、进展期胃癌术前靶向微粒的介入放射化疗罗文新 1 何敢想 1 夏黎明 2 胡义平 1 舒洪 1【摘要】 目的 借助放射介入治疗技术，把含药物的纳米级的靶向微粒直接输送到靶器官或靶组织，提高术前密集化疗效果,解决目前进展期胃癌的手术探查率高，手术切除率较低的问题。方法 1996 年 9 月-2004 年 12 月间，对肝门转移，腹水等不同并发症的 48 例晚期胃癌患者采用单纯药物全身化疗、白蛋白微球、白蛋白碘化油复乳微球等不同灌注、栓塞材料的介入放射治疗等三种不同方法的新辅助化疗。结果 白蛋白微球、白蛋白乳化碘微粒灌注组对腹水患者的病情有明显缓解作用，部份患者浸润指数从 6 降至5，获得不同程度缓
2、解，和手术切除机会。结论 白蛋白微球、白蛋白乳化碘微粒的介入放射治疗是术前密集化疗的最有效的治疗方法。关键词：靶向微粒，放射介入治疗技术，白蛋白乳化碘微粒。中图分类号：R815 .R 文献标识号:ASelected Techniques in Interventional Radiology of New Assistant Chemotherapy of Targeted Microsphere of Advanced Gastric Carcinoma Luo Wenxin, Xia Limeng，, Hu Aihong, Department Surgery, Affiliated Ho
3、spital, Hubei College of Traditional Chinese Medicine， Wuhan,430061，China.【Abstract】 objective To raise the efficacy of chemotherapy, albumin microsphere ware transported to targeted organ with the method of interventional radiology treatment of malignant tumor. Methods Among 48 stomach cancer patie
4、nts, 15 cases ware treated with chemotherapy druges,13 cases ware poured using chemotherapy druges,11 cases using albumin microsphere,9 cases using albumin and iodine complex microsphere. Results Chemotherapy of selected techniques in interventional radiology is effective method. The survival time:
5、The average survival time of the rats in group with albumin and iodine complex microsphere was much longer than those in group poured with chemotherapy drugs Conclusion The treatment with albumin and iodine complex microsphere was more efficient. 【Subject words】 Targeted microsphere. New Assistant C
6、oarctation Chemotherapy，Selected techniques in interventional radiology. Artery infusion. Albumin and iodine complex microsphere.晚期胃癌病例手术切除率不高。姑息性手术后，绝大部分病人病情不能缓解，而且病情加重，加速了死亡的进程。因此，实行术前化疗，缩小癌肿的体积，减轻瘤负荷，是晚期癌症提高根治性切除率的关键。有人使用新辅助化疗，也有人使用密集化疗，疗效均不甚满意。介入放射治疗与靶向微粒的研究均兴起于20 世纪 80 年代。在胃癌的术前化疗中，由于害怕空腔脏器穿孔，胃
7、癌的术前治疗很少采用介入栓塞。同时使用此项技术栓塞化疗的研究也还不多见。近十年来，使用我们自己建立的肿瘤治疗计划系统，采用白蛋白微粒、白蛋白碘油复乳微粒、单纯化疗药物等不同靶向灌注、栓塞材料的介入放射治疗方法作为术前化疗，使多数晚期胃癌患者病情缓解。部分患者可获得根治手术切除机会。生存期明显延长。临床资料1. 一般资料：晚期胃癌患者 89 例。其中,单纯动脉灌注化疗组：晚期胃癌患者 13 例，男 10 例，女 3 例, 男女之比3.3：1 。白蛋白微粒介入治疗组：晚期胃癌患者 11 例，男 7 例，女 4 例, 男女之比 1.7：1 。白蛋白碘油复乳微粒栓塞化疗组：晚期胃癌患者 9 例，男 8
8、 例，女 1 例，男女之比 8：1。全身化疗组：晚期胃癌患者 15 例，男 12 例，女 3 例, 男女之比 4：1。对照组：晚期胃癌 41 例, 男 28 例，女 13 例, 男女之比2.1：1 。2.晚期胃癌诊断标准：1. 湖北中医学院附属医院外科2. 华中科技大学同济医学院同济医院放射科2(1)胃镜、钡餐检查发现胃肿瘤；活检病理报告为胃癌；(2)CT 发现区域淋巴结肿大，或门脉、腔静脉内发现癌栓；(3)腹水细胞学检查发现癌细胞。(4)其它脏器发现明显转移灶。(5)浸润指数评定为 56 分1。（按 TNM 分期： T4N2M0 及任何 T、任何 N、M1 分为 IV 期。）3侵润指数评定：
9、介入治疗前、治疗后 30-60 天作上腹部 CT 检查，根据 CT 片作侵润指数评定1。4. 靶向微粒的制备2：(1) 白蛋白微球的制备：分别取 ADM40mg，5%(w/v) 白蛋白 20 毫升。将 ADM20mg 溶入白蛋白中，混合搅拌 510 分钟，然后将 2%戊二醛按水相的 1%比例加到乳剂中去，继续搅拌 25 分钟，得ADM 白蛋白纳米微球。(2) 白蛋白碘油复乳微球的制备：分别取 ADM20mg，5%(w/v) 白蛋白 20 毫升。先将 ADM 溶入2 毫升白蛋白中，在 pH6.8 条件下加入 1 毫升碘油，混合搅拌 510 分钟，然后将乳化剂加到混合液中，继续搅拌 1030 分钟
10、，得白蛋白碘油微球，再将余下的 18 毫升白蛋白加入到乳剂中得白蛋白碘油复乳纳米微球2。5. 治疗方法：(1)放射介入动脉插管：按 Seldinger 操作方法，在右腹股沟韧带股动脉搏动处经皮穿刺插管，在 X线电视监视下将导管送进腹腔动脉；经 DSA 摄片，明确腹腔动脉各分枝的解剖位置，再行超选择插管技术，将导管经腹腔动脉干插入支配原发肿瘤灶的所属胃动脉血管（依胃网膜左，胃右，胃网膜右的顺序，在三分支中任选一支）。(2)分组：随机将 89 例患者分为 4 组。单纯腹腔动脉灌注化疗组（ LAI）：按 FAD+HCPT 方案行动脉灌注化疗。白蛋白微粒栓塞化疗组（LAAI）：按 FAD+HCPT 方
11、案行动脉灌注化疗后，在 X 线电视监视下，缓慢推入白蛋白微粒。白蛋白碘油复乳微粒栓塞化疗组（LAAIC）：按 FAD+HCPT 方案行动脉灌注化疗后，在 X线电视监视下，缓慢推入白蛋白碘油复乳微粒。全身化疗组（HDC）：按 FAD+HCPT 方案，静脉注射。对照组：以支持疗法为主。6 疗效评定标准：介入治疗前作上腹部 CT 检查，介入治疗后 30-60 天复查 CT，手术直视条件下作疗效评定。完全缓解（CR ）肿瘤完全消失，持续一月；(2)部分缓解（PR ）肿瘤最大直径与最小直径的乘积减少 50%以上，持续一月；(3)好转（MR）肿瘤最大直径与最小直径的乘积减少 25%，但小于 50%；(4)
12、稳定（SD）肿瘤最大直径与最小直径的乘积增大或缩小25%或出现新病灶。结果表 1、胃癌介入治疗后缓解情况统计（ - xs ）Tab 1. Comparisons of abatement among five groupsN CR PR MR SD PD 缓解率 有效率化疗灌注组 13 0 4 5 3 3 38.40% 92.3%,白蛋白微粒 11 1 3 5 2 2 36.4% 100%,碘油复乳 9 5 2 0 1 1 77.8% 100%,全身化疗 15 0 4 4 3 4 26.7% 80%,对照组 41 0 0 0 2 39 0% 5%合计 89 注:与对照组比较,*P0.05；与同
13、组比较,P0.05。1. 湖北中医学院附属医院外科2. 华中科技大学同济医学院同济医院放射科3表 2、介入治疗前、介入治疗后(3060 天)CT 侵润指教的比较（浸润指数 - xs）：Tab2 Comparisons of index among five group例数 治疗前 治疗后单纯灌注组 13 5.60.79 5.10.59白蛋白微粒 11 5.60.68 5.10.64白蛋白碘油微粒 9 5.70.77 5.10.79全身化疗对照 15 5.50.63 5.60.67对照组 41 5.60.63 5.60.79注:与对照组比较,*P0.05；与同组比较,P0.05。讨论术前治疗，缩
14、小癌肿的体积后，再实行进展期胃癌根治性切除术：根治性切除术是胃癌的首选治疗方法。没有远处转移的胃癌，均需剖腹探查，这已是多年的胃癌治疗原则。但相当多的晚期病例，术前局部已被广泛侵犯，根治性切除率不高。许多外科医师常以“首先解除消化道梗阻“为由，一开始就行剖腹探查术。姑息性手术后，绝大部分病人病情加重，丧失了根除癌肿的的机会，加速了死亡的进程。因此，实行术前使用各种不同的治疗手段化疗，缩小癌肿的体积后，再实行根治性切除术，是晚期胃癌提高根治性切除率的关键。我们以侵润指数作为能否手术的客观指标，对进展期胃癌患者侵润指数大于 5 的患者使用靶向微粒的介入放射治疗，治疗后 CT 侵润指教从 6 下降至
15、 5 或 4，获得了根治性手术切除机会1。全身化疗组局部癌肿的变化较小，能否提高手术切除率还待进一步评价。靶向微粒的介入放射治疗应该成为无手术指证的晚期胃癌治疗的一种主要方法。介入放射化疗的适应症：术前作浸润指数评定1，积分在 5 分以上的病例，多只能作姑息手术，所以，这类病例应优先考虑作介入放射化疗，待肿瘤缩小后再行手术治疗，以提高手术切除率。浸润指数评分在 4 分以下的病例，为提高疗效也可先行介入放射化疗，然后再行根治术。术前治疗的选择：术前治疗方法研究很多，有术前放疗，术前化疗。术前化疗又可分为新辅助化疗，密集化疗等。虽然名称繁多，疗效却不如人意。术前是否全身化疗或放疗，尽管存在有不少争
16、议，但因为对于不能手术切除的病例，经术前治疗后，再行较大范围的手术切除是可能获得根治的唯一途径，所以仍然是目前研究的热点。术前介入放射化疗栓塞治疗的局部浓度极高，全身副反应小，可在短期内缩小肿瘤等优点，具有全身化疗等许多其它治疗方法不可比拟的优越性，被越来越多的外科医师所采用。灌注、栓塞材料选择：为提高疗效，各种灌注、栓塞的药品和材料的研究是目前的热点，但胃癌术前化疗（新辅助、密集）使用定向材料的介入放射治疗的研究很少。近七年来，我们使用自已建立的胃癌治疗计划系统，采用乳化碘液、白蛋白微粒、单纯化疗药物等不同灌注、栓塞材料的介入放射治疗方法，使部分晚期胃癌患者的肿瘤明显缩小。其中以乳化碘油效果
17、最好,可能因碘油的栓塞较完全,持续释放化疗药物的时间较长有关。将碘油乳化可扩大栓塞治疗的范围。使合并有门脉癌栓、门腔短路、胆管阻塞等原来不适合栓塞治疗的病例也能用白蛋白微粒、白蛋白碘化油复乳微粒栓塞治疗，大大扩大了栓塞治疗的范围，提高了疗效。使肿瘤治疗特别是晚期肿瘤的疗效大为改观。被动定向制剂在体内的分布与微粒本身的大小、表面电荷以及表面结构的化学性质有密切关系。小于50 纳米（nm）的粒子能透过血管内皮，到达肿瘤组织，100nm200nm 的微粒,很快被单核巨噬系统的巨噬细胞吞噬,2um12um 的粒子被毛细血管网摄取。12um 的粒子 ,阻滞于毛细血管床2,缓慢释放,发挥抗癌作用。药物嵌镶
18、于白蛋白网状空隙内，通过胞饮作用进入细胞体内，在溶媒体作用下，使微球降解，释放出药物。白蛋白微粒在胃肿瘤组织中缓慢释放药物，使药物在所需要的靶部位释放，浓度维持时间延长，提高药物有效浓度，从而提高疗效。同时其它部位的药物浓度相应降低，药物毒性减小。给药剂量可相应加大。1. 湖北中医学院附属医院外科2. 华中科技大学同济医学院同济医院放射科4动物实验表明，注射初期有 90%的微球蓄积在毛细血管和小动脉，第二天，仅发现稀疏的出血栓塞后的疤痕及微球栓塞血管，三天后疤痕及微球完全消失。因为栓塞的时间不长，临床对合并有门脉癌栓，胆管阻塞胰管阻塞等并发症的胃癌病人应用白蛋白微粒、白蛋白碘化油复乳微粒栓塞治
19、疗是安全可靠的3。治疗方法：用普通栓塞剂治疗，空腔脏器容易出现穿孔而加重病情。出现并发症的机会较多，由放射科医师进行这项治疗的风险较大，所以，目前多不主张作介入栓塞治疗。晚期胃癌患者的肿瘤体积一般较大，普通治治疗难以奏效。只有完全阻碍断血液供应，才有治愈的可能。如果在治疗的开始阶段就大刀阔斧的手术、全身化疗或放疗，常可导致不可逆多脏器功能损害，加重病情。因此，适度把握胃癌的栓塞是介入治疗的关键。白蛋白微球颗粒小，大多被毛细血管或组织细胞摄取，缓和释放而发挥抗癌作用。白蛋白碘化油复乳微粒虽然可栓塞毛细血管，但因栓塞的时间不长，且仅栓塞，胃右，胃网膜左，胃网膜右中三分支动脉中的任一支，胃壁组织仍有
20、很好的血液供应。另一方面，我们造影时发现，大部分晚期胃癌团块状生长的肿瘤，都有一支主要供应血管，动脉灌注的药物大部分被肿瘤组织摄取。在作好充分手术准备，严密观察的条件下，栓塞化疗是安全可靠的。我们主张胃的介入放射栓塞化疗应在条件较好的外科进行。介入治疗前，必须作好各项准备，合理安排治疗程序，适时、尽早采用介入胃动脉灌注或白蛋白微粒灌注、栓塞，才可能使病情逆转。治疗周期：经白蛋白微粒栓塞治疗的病人缓解的时间较短，白蛋白碘油复合微粒治疗的病例缓解时间较长，如一次介入治疗后仍不能达到手术标准，14 天2 个月后一定要再次介入治疗，再次介入治疗以灌注化疗为益。尽管白蛋白微球的制备技术已经相当完善，但商
21、品化的过程相当缓慢，如何形成批量生产，提供临床实用的各类制剂，也是当前所面临的课题。安全评价空腔脏器栓塞容易出现穿孔，出现并发症的机会较多。晚期胃癌患者的肿瘤体积一般较大，只要选择血管准确，以白蛋白为主体的微球，在外科密切观察的情况下，介入治疗是安全的。本组病例，无一例穿孔。参考资料：1罗文新进展期胃癌术前 CT 检查的浸润指数评定J中华普通外科杂志，2003，18（11 ）：703704。2易以木，杨唐玉药物的定向输送M武汉：湖北科学技术出版社，1991.2142163罗文新，王朝生，胡爱红，靶向微粒介入放射治疗技术在 IV 期肝癌治疗中的应用J。中西医结合肝病杂志。2002，12（1 ）：4446。1. 湖北中医学院附属医院外科2. 华中科技大学同济医学院同济医院放射科4
