1、第四节慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种单克隆性小淋巴细胞疾病，细胞以正常或高于正常的速率复制增殖，大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟的、功能不全的细胞。CLL 绝大多数起源于 B 细胞，T 细胞者较少。本病在欧美各国是最常见的白血病，而在我国、日本及东南亚国家较少见。【临床表现】患者多系老年，90%的患者在 50 岁以上发病，中位年龄 65 岁，男女比例2:1。起病缓慢，多无自觉症状。许多患者因其他疾病就诊时才被发现。早期症状可能有乏力疲倦，而后出现食欲减退、消瘦、发热、盗汗等
2、症状。60%80%患者有淋巴结肿大，多见于颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟。肿大的淋巴结较硬，无压痛，可移动。CT 扫描可发现肺门、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。偶因肿大的淋巴结压迫胆道或输尿管而出现阻塞症状。50%70%患者有轻至中度脾大，轻度肝大，但胸骨压痛少见。晚期患者骨髓造血功能受损，可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少。由于免疫功能减退，常易并发感染。也常出现自身免疫现象，如 Evans 综合征、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)等。终末期可出现幼淋巴细胞白血病(PLL)、Richter 综合征（转化为弥漫大 B 细胞淋巴瘤等）和第二肿瘤。【实验室检查】（一）血象
3、持续淋巴细胞增多。白细胞10109/L，淋巴细胞占 50%以上，绝对值5109/L（持续 4 周以上） 。大多数患者白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞相同，胞浆少，胞核染色质呈凝块状;少数患者淋巴细胞形态异常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹（Reider 细胞）;偶可见原始淋巴细胞。多数患者外周血涂片中可见破损细胞（涂抹细胞或“篮细胞” ） ，该种细胞增多是 CLL 血象特征。可见少数幼稚淋巴细胞，常小于 2%，幼稚淋巴细胞增多与疾病进展、p53基因异常和 12 号染色体三体相关。中性粒细胞比值降低。随病情发展，血小板减少，贫血逐渐明显。（二）骨髓象有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞40%，
4、以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少，伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。骨髓活检白血病细胞对骨髓的浸润可呈弥漫型、结节型、间质型和结节间质混合型，后三种情况下骨髓内常残存部分正常造血。（三）免疫学检查淋巴细胞具有单克隆性。源于 B 细胞者，其轻链只有 或 链中的一种，小鼠玫瑰花结试验阳性，SmIg 弱阳性(IgM 或 IgM 和 IgD)，CD5、CD19、CD23、CD43、CD79 阳性，CD11c、CD20、CD22 弱阳性，FMC7、CD79 阴性或弱阳性，CD10、cyclinD1 阴性。患者中 60%有低 球蛋白血症，20%抗人球蛋白试验阳性，8%出现 AIHA。（四）
5、染色体常规显带 1/31/2 的患者有克隆性核型异常。由于 CLL 白血病细胞有丝分裂相较少，染色体异常检出率低，间期荧光原位杂交(FISH)技术能明显提高异常检出率，80%的患者有染色体异常。预后较好的染色体核型为单纯 13q-(50%)和正常核型;预后较差的染色体核型包括 12 号染色体三体(20%)、11q-(20%)和 17p-(10%);已检出的染色体异常还有 6q-(5%)和 14q+(10%)。（五）基因突变50%60%的 CLL 发生免疫球蛋白重链可变区(IgVH)基因体细胞突变，IgVH突变发生于经历了抗原选择的记忆 B 细胞（后生发中心） ，此类病例生存期长；无 IgVH
6、突变者预后较差，此类 CLL 起源于未经抗原选择的原始 B 细胞（前生发中心） 。IgVH 基因突变与 CD38、ZAP70 表达呈负相关。约 10%的 CLL 存在 p53 缺失。【诊断与鉴别诊断】结合临床表现，外周血中持续性单克隆性淋巴细胞大于 5109/L，骨髓中小淋巴细胞40%，以及根据免疫学表面标志，可以作出诊断和分类。但需与下列疾病相鉴别：病毒感染引起的淋巴细胞增多是多克隆性和暂时性的，淋巴细胞数随感染控制恢复正常；淋巴瘤细胞白血病：由滤泡或弥漫性小裂细胞型淋巴瘤转化而来者与 CLL 易混淆，具有原发病淋巴瘤的病史，细胞常有核裂并呈多形性。淋巴结和骨髓病理活检显示明显滤泡结构。免疫
7、表型示SmIg、FMC7 和 CD10 强阳性，CD5 阴性；另外应该与套细胞淋巴瘤相鉴别，免疫表型为 CD5、CD19、FMC7、cyclinD1 阳性，CD23 阴性，有特征性的染色体t(11;14)。PLL：病程较 CLL 急，脾大明显，淋巴结肿大较少，白细胞数往往很高，血和骨髓涂片上有较多的(55%)带核仁的幼稚淋巴细胞。PLL 细胞高表达 FMC7、CD22 和 SmIg，CD5 阴性。小鼠玫瑰花结试验阴性。幼稚淋巴细胞10%的 CLL 称为 CLL/PL。毛细胞白血病(HCL)：全血减少伴脾大者诊断不难，但有部分 HCL 的白细胞升高达(1030)109/L，HCL 细胞有纤毛状胞
8、浆突出物、抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性、CD5 阴性、高表达CD25、CD11c 和 CD103。伴有循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤(spleniclymphomawithcirculatingvillouslymphocytes，SLVL)，为原发于脾脏的淋巴瘤，血和骨髓中出现数量不等的绒毛状淋巴细胞，1/21/3 伴有血、尿单克隆免疫球蛋白增高，CD5、CD25、CD11c 和 CD103 阴性；CD22 和 CD24 阳性。【临床分期】分期之目的在于帮助选择治疗方案及估计预后。CLL 常用的分期标准包括Rai 和 Binet 分期(表 6-9-7)。【治疗】根据临床分期、症状和疾病活动情
9、况而定。CLL 为一慢性惰性病程，随访结果表明早期治疗并不能延长患者生存期，早期(Rai0期或 BinetA 期)患者无需治疗，定期复查即可。出现下列情况说明疾病高度活动，应开始化疗：体重减少10%、极度疲劳、发热(38)2 周、盗汗；进行性脾肿大或脾区疼痛；淋巴结进行性肿大或直径10cm;进行性淋巴细胞增生，2 个月内增加50%，或倍增时间6 个月；激素治疗后，自身免疫性贫血或血小板减少反应较差;骨髓进行性衰竭；贫血或血小板减少出现或加重。在疾病进展期（、期或 C 期） ，却无疾病进展表现者，有时也可“观察和等待” 。既往因无药物和方案能够治愈或延长 CLL 生存期，治疗均为姑息性，要求毒性
10、小，能有效减轻肿瘤负荷，改善症状。近来研究发现，完全缓解(CR)患者生存期较部分缓解和无效者长，因此应致力于提高 CR 率和尽可能清除微小残留白血病。（一）化学治疗苯丁酸氮芥(chlorambucil，CLB)是烷化剂，有连续和间断两种用法。连续用药剂量为 48mg/(m2d)，连用 48 周。其间需每周检查血象，调整药物剂量，以防骨髓过度受抑制。间断用药总量 0.40.7mg/kg，1 天或分成 4 天口服，根据骨髓恢复情况，每 24 周为一循环。对初治 CLL，烷化剂 CR 率不足 10%,总治疗反应率 50%60%，预期中位生存期 5070 个月。氟达拉滨(fludarabine，Flu
11、)是嘌呤类似物，用量一般为 2530mg/(m2d)连续 3 天静脉滴注，每 4 周重复一次。Flu 的 CR 率达 20%30%，总反应率约 80%，中位缓解期约是 CLB 的 2 倍，但二者总生存期无差异。其他嘌呤类药物还有喷妥司汀(pentostatin，dCF)和克拉曲宾(cladribine，2-CdA)，烷化剂还有环磷酰胺。COP 或 CHOP 联合方案化疗并不优于单药治疗。烷化剂耐药者换用 Flu 仍有效。嘌呤类似物联合烷化剂，如 Flu 联合环磷酰胺(FC)，优于单用 Flu，能有效延长初治 CLL 的无进展生存期，并成为治疗难治复发 CLL 的化疗方案之一。（二）免疫治疗阿来
12、组单抗（alemtuzumab，Campath-1H）是人源化的鼠抗人 CD52 单克隆抗体，几乎全部 CLL 细胞表面均有 CD52 表达。p53 缺失者对烷化剂、嘌呤类药物及 CD20 单抗耐药，而 Campath-1H 对其仍有疗效。Campath-1H 能够清除血液和骨髓内的 CLL 细胞，也可考虑用于维持治疗。利妥昔单抗(rituximab)是人鼠嵌合型抗 CD20 单克隆抗体，因 CLL 细胞表面 CD20 表达较少、血浆中存在可溶性 CD20 分子，rituximab 在 CLL 患者体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与 Campath-1H 相比，rituximab 骨髓
13、抑制和潜在的细胞免疫抑制作用均较弱。（三）化学免疫治疗rituximab 可以增强嘌呤类似物的抗肿瘤活性，rituximab+-Flu 的 CR 率和生存率高于单用 Flu。FC 联合 rituximab(FCR)治疗初治 CLL，获得 CR 率 70%，总反应率 95%，40%以上 CR 患者的骨髓中 PCR 检测未发现微小残留病，4 年无治疗失败生存率为 69%。这是初治 CLL 迄今获得的最佳治疗反应。（四）HSCT在缓解期行自体干细胞移植治疗 CLL 效果优于传统化疗，患者体内的微小残留病可转阴，但随访至 4 年时，50%复发。Allo-HSCT 治疗 CLL，可使部分患者长期存活至治
14、愈，但患者多为老年，常规方案的移植相关并发症多，近年NST 技术不断成熟，可望降低移植相关死亡率，提高存活比例。（五）并发症治疗因低 球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄，CLL 患者极易感染，严重感染常为致死原因，应积极治疗。反复感染者可静脉输注免疫球蛋白。并发 AIHA或 ITP 者可用糖皮质激素治疗，无效且脾大明显者，可考虑切脾。【预后】CLL 是一种异质性疾病，病程长短不一，有的长达 10 余年，有的仅 23年，多死于骨髓衰竭导致严重贫血、出血或感染。CLL 临床尚可发生转化(Richter 综合征)，或出现类似幼淋巴细胞白血病血象，如出现大细胞淋巴瘤病理学结构，中位生存期仅 5 个月。不到 1%的 CLL 向 AL 转化。（吴德沛）
