1、重症肺炎的抗菌治疗及优化抗生素治疗策略重症肺炎的抗菌治疗及优化抗生素治疗策略一、重症肺炎抗菌治疗的难点与问题1. 特异性诊断困难：对医院获得性肺炎(HAP)的研究表明，临床诊断标准的符合率仅 2/3 左右，在呼吸机相关肺炎(VAP)其临床诊断特异性更低。在重症肺炎的诊断中，侵袭性诊断技术的应用受限，诊断往往仅靠临床上的指征，特异性很低。2. 病原学检查结果的“临床意义”不易判定：重症肺炎的活组织标本难以获取，即便可行，也往往不可能在肺炎发病初期取得，也不可能代表最初的病原体，而且经验性抗生素治疗以及糖皮质激素的应用常使培养结果及组织学表现变得不可靠。3. 抗生素耐药：使抗生素选择更加困难，疗效
2、难测。此外，体外药敏结果与临床疗效不一致、在如何判读体外药敏结果等问题上存在诸多困惑和争议。这些都会影响抗生素的选择与合理应用。 4. 难以克服的宿主因素：如免疫抑制、意识障碍、营养不良和全身衰弱，不能及早撤停机械通气和拔除鼻(胃)管，以及心、肝、肾功能损害，若不能有效解决，肺炎治疗就难以获效。5. 感染控制措施不力：目前主要问题是医院感染控制观念不强、设施不足。 二、关于治疗重症肺炎常用抗菌药物的再认识和争议1. 第三代头孢菌素(-CS)：由于肠杆菌科细菌产 ESBLs 和AmpC 酶菌株增加，-CS 耐药率上升。国内、外关于-CS 的评价存在的差异和争议有：1) Cunha 等认为，头孢曲
3、松和头孢噻肟属于低耐药潜能类，而头孢他啶属高耐药潜能类抗生素，而国内部分医院报道，ESBL 中对此两种药物水解能力特别强的 CTX-M 所占比例甚高，导致其耐药率上升，似乎较头孢他啶更显著。我院在 ESBLs 分型中却以 SHV 为主，因此不同国家、地区或医院间存在很大差异。2) 国外资料表明，铜绿假单胞菌对头孢他啶耐药率高，而国内却仍保持较高敏感率(80%左右)。2. 第四代头孢菌素(-CS)：美国对-CS 头孢吡肟评价甚高，肠杆菌科细菌包括易产 AmpC 酶和产 ESBLs 菌敏感率90%，国内的部分耐药率监测显示，对易产 AmpC 酶阴沟肠杆菌总体敏感率在 80%左右，在铜绿假单胞菌有类
4、似情况。用于治疗产 ESBLs 菌感染国际上有不同观点，国内仍有待进一步研究。3. 含 -内酰胺酶抑制剂的复方制剂：舒巴坦与头孢哌酮复方制剂在国内监测中对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌敏感率颇高，仅次于亚胺培南。但此药在美国因未上市，资料不多。它对 ESBLs酶中仅较少一部分有抑制作用，但对鲍曼不动杆菌等非发酵菌具有良好抗菌活性，其复方制剂包括舒巴坦-氨苄西林复方制剂联合环丙沙星被推荐用于耐亚胺培南鲍曼不动杆菌感染的治疗。4. 喹诺酮类：环丙沙星耐药率国内、外都在增加，国内更甚，尤以大肠杆菌最为突出。但本品仍是目前喹诺酮类药物中抗假单胞菌活性最强者(因其耐药，需要参考药敏)。左氧氟沙星被认为是低
5、耐药潜能类药物，肺炎链球菌体外试验显示，其耐药选择性比较强度低于环丙沙星、氧氟沙星和司帕沙星。为防止新喹诺酮耐药，需要研究更佳给药剂量和方案，使血清和组织药物浓度高于防突变浓度(MPC)。5. 氨基糖苷类：仍以阿米卡星抗菌活性最强。不单独用于呼吸系统感染的治疗。作为浓度依赖型药物，目前提倡全日剂量 1 次给药。6. 碳青霉烯类：一般来说此类药物仍是目前抗菌谱最广、抗菌活性最强的抗生素。国内亚胺培南应用经验丰富，评价良好，目前需要注意的问题是对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌耐药增加；帕尼培南对革兰阳性球菌和部分革兰阴性杆菌抗菌活性比亚胺培南略强或相当，但对铜绿假单胞菌作用逊于亚胺培南，中枢神经系统副
6、作用少，适用于社区获得性肺炎、非 ICU-HAP，特别是老年人或有神经精神病史或伴随症状者。美罗培南抗革兰阳性球菌活性稍次于亚胺培南，但抗革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌、不动杆菌活性明显提高，被认为是低耐药潜能类药物，诱导细菌产 -内酰胺酶作用较弱，中枢神经系统不良反应少。7. 糖肽类：万古霉素应用已有 30 多年历史，积累了丰富的经验，对 MRSA 和 MRSE 菌株感染疗效肯定。随着药物纯度提高，临床谨慎使用，其安全性亦是可以接受的。但肠球菌耐药日趋严重是该药的一大限制因素。三、重症肺炎最初经验性抗菌治疗决策的参考因素和推荐方案近年来研究证明，及早开始抗生素治疗(8 小时)是影响重症肺炎预后
7、的最重要因素之一。最初的抗菌治疗虽然是经验性的，但必须根据当地流行病学资料和临床资料做出合理选择，其主要参考因素列于表 1。表 1. 重症肺炎最初经验性抗菌治疗的参考因素发病场所社区、护理院或医院医院获得性肺炎早发与晚发、入住 ICU 的时间吸入危险因素-近期或正在应用的抗菌药物治疗史-基础疾病COPD、糖尿病、肾衰、营养不良免疫状态粒细胞减少、免疫抑制剂、免疫受损疾病年龄65 岁和婴幼儿其它侵入性诊治措施机械通气(MV)、各种留置导管包括鼻胃管、导尿管、静脉导管下呼吸道分泌物涂片革兰染色镜检所见-所在地方、医院或 ICU 病原谱和耐药性监测资料-在重症肺炎中临床处理最为棘手的当是 VAP；其
8、病原谱的流行病学资料和多耐药菌感染危险因素的研究资料见表 2，对临床经验性治疗极具参考价值。表 2. 按发病时间区分 VAP 其病原体分布的差异病原体分离率(%) 评述原发性(入院5 天，MV4 天)-肺炎链球菌515人与人之间传播；PRSP 或 MDR 成为新问题流感嗜血杆菌5-厌氧菌035VAP 很少见晚发性(入院5 天，MV4 天)-需氧 GNB(铜绿假单孢菌、大肠杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、肺炎克雷伯菌、粘质沙雷菌)4060内源性定植和医院内传播(食物、水、手、器械等)；多重耐药菌常见金黄色葡萄球菌2040来源包括患者、医院工作人员、蝇等；MRSA 很常见军团菌040来源包括罐装水、淋
9、浴水、水龙头、冷凝塔VAP 病原菌耐药的主要危险因素是 MV 时间和先期抗生素治疗，后者更甚过前者。见表 3，4。美国胸科学会(ATS)2001 重新修订的社区获得性肺炎指南中对需要入住 ICU 的重症肺炎的经验治疗，要求根据有无铜绿假单孢菌危险因素区别用药，见表 5。铜绿假单孢菌感染的危险因素包括：1) 结构性肺病(支气管扩张)；2) 糖皮质激素治疗(泼尼松每天10mg)；3) 近 1 个月广谱抗生素治疗7 天；4) 营养不良。表 3. 135 例次 VAP 多耐药病原菌发生率(%)病原菌组 MV7 天组 MV7 天组 MV7 天组 MV7 天AMT*(-)AMT(+)AMT(-)AMT(+
10、)多耐药菌0301259假单孢菌020622不动杆菌05313嗜麦芽窄食单孢菌0004MRSA05320非多耐药菌100708841注：AMT*：抗微生物治疗 表 4. VAP 多耐药危险因素分析危险因素OR95%CIP 值MV7 天61.623.10.009AMT13.53.555.00.0003光谱 AMT41.214.00.025表 5. 重症社区获得性肺炎的抗菌治疗 病原体治疗无铜绿假单孢菌感染的危险因素-肺炎链球菌(包括 DRSP)静脉使用 -内酰胺类(头孢噻肟、头孢曲松)+静脉用大环内酯(阿奇霉素)或静脉用氟喹诺酮类军团菌-流感嗜血杆菌-肠道革兰阴性杆菌-金黄色葡萄球菌-肺炎支原体
11、静脉用抗假单孢菌 -内酰胺类(头孢吡肟、亚胺培南、哌拉西林/三唑巴坦)+抗假单孢菌的喹诺酮类(环丙沙星)，或选择性静脉用抗假单孢菌 -内酰胺类(头孢吡肟、哌拉西林/三唑巴坦)+静脉用大环内酯类(阿奇霉素)或静脉用非抗假单孢菌氟喹诺酮类呼吸道病毒混合感染-肺炎衣原体、结核分枝杆菌、真菌-有铜绿假单孢菌感染的危险因素-上述所有细菌+铜绿假单孢菌-关于重症 HAP(包括 VAP)目前认为，1996 年发表的 ATS 关于医院获得性肺炎指南仍是适用的，其中重症 HAP 经验性抗生素治疗为：氨基糖苷类或环丙沙星+抗假单胞菌 -内酰胺类万古霉素。关于抗假单胞菌 -内酰胺类近年来对头胞吡肟、哌拉西林/三唑巴
12、坦颇为推崇。四、优化抗生素治疗的策略问题1. 重症 HAP 最初经验治疗的“猛击”和明确病原学诊断的“降阶梯”治疗策略：对重症 VAP 及早、合理和足够的抗生素治疗可显著降低患者病死率，见表 6。Kollef 提倡对重症 VAP(或重症 HAP)最初经验性抗生素治疗采用“猛击”(hittinghard)原则，即必须覆盖所有可能的病原体(铜绿假单胞菌、不动杆菌和产 ESBL 或 AmpC 酶的肠杆菌科细菌)，所选抗生素应是快速杀菌型广谱抗生素。一旦病原学诊断明确(48-72 小时)，则立即缩窄抗菌谱，改为敏感、针对性强的抗生素。表 6. 肺炎最初经验治疗与病死率研究者诊断治疗足够组(%)例数治疗
13、不足组(%)例数P 值Luma.et.al.VAP37.51691.2340.001Alvarez-Lerma.et.alVAP/HAP16.228424.71460.04Rello.et.alVAP41.45863270.06Kollef.et.alVAP26.77960.8510.01Kollef.et.alCAP/HAP23.548652.11690.012001 年 3 月在第 21 届急诊医学和监护医学国际研讨会，继之在 7 月第 22 届国际化疗会议上提出“降阶梯治疗”(de-escalationtherapy)策略。即对重症 VAP(或 HAP)最初采用广谱抗生素经验性猛击治疗；
14、随后，根据病原学检查结果及临床反应适时地改为相对窄谱、针对性的抗生素，目的是改善患者预后，减少细菌耐药，避免广谱抗生素治疗的不良反应或并发症，并减低费用。最初经验性治疗强调“猛击”应当有严格指征，包括：1) 重症肺炎(高热、呼吸频率增加、器官功能出现损害)；2) 高 APACH 评分；3) 存在危险因素(已接受抗生素治疗、长时间 ICU 治疗、机械通气)；4) 老年人。2. 抗生素循环(轮换)用药策略和策略性换药：抗生素循环(轮换)用药，可以减少同一品种药物长时间使用造成耐药增加。近年来，针对耐药问题特别是第代头孢菌素耐药率上升提出抗生素策略性换药或称干预策略。研究表明抗生素干预策略可以有效减
15、少耐药，在医院特别是 ICU 等高耐药病区应根据耐药监测资料，采取果断措施停用严重耐药的抗生素，而以新的、有效的抗生素取代之，以控制耐药菌的传播与蔓延。3. 抗生素联合治疗：联合治疗除增加覆盖面、取得协同效应外，还作为防止细菌耐药性的一种策略被提出，但后者仅在分枝杆菌病上有确切证据，对于其它多数病原菌无足够资料能够证明。关于重症 HAP 近年来有些研究表明，单药治疗亦是有效和安全的。但是所选择药物必须高效和广谱，而且所在医院或地区该药耐药率很低。4. 几个具体问题：1) 治疗方案如何实施和安排? 近年来研究表明，为使抗菌治疗发挥疗效和减少耐药菌株产生，必须根据药动学/药效学参数指导抗生素治疗。
16、2) 如何评价疗效和更改治疗方案?治疗效果分微生物疗效(致病微生物清除)和临床疗效(临床 症状体征的改善)，但是常出现临床表现改善与微生物清除结果不一致。因为呼吸道标本病原学诊断准确性差，临床效果的价值优于微生物学效果。治疗无效有 4 种表现： 病情持续恶化； 肺炎持续存在或扩展； 一度好转，72小时后复又恶化； 治疗反应缓慢，疗效出现超过预期时间，且欠显著。抗生素治疗失败原因有： 抗菌谱未有效覆盖致病菌； 致病菌耐药； 抗生素局部浓度低(药动学原因)； 二重感染(肺内、肺外)。 出现系统性炎症反应综合征和肺损伤。支气管分泌物定量培养或胸部影像学对于疗效判断、调整抗生素治疗可能是有用的手段。在
17、无病原学诊断者调整治疗方案很困难，重要的仍是对病情和可能的病原体重新评估和进行推断。临床医师对实验室培养结果要根据理论知识结合临床病情作出判断，既重视实验室结果，又不要为之所困，被一些无意义的培养结果“牵着鼻子跑”并频繁更换药物，我们主张： 在充分评估临床和实验室资料基础上，对重症感染要做到治疗方案“到位” ，不搞“逐步升级” ，但可以预备几套方案，以备更换； 除非原方案明显错误或不合理，更改治疗一般应在治疗 72小时后； 联合治疗要保持完整性，不要只更换其中 1 种药物，过几天再改另 1 种药物，要更改则整个方案都更改。3) 气道局部给药有无裨益？ 呼吸道局部抗生素药动学的研究表明，气雾吸人
18、或气管内注射抗生素并不能到达无通气肺部(如支气管阻塞、肺不张或实变)。吸人或注入药物后其代谢和清除研究甚少，粘液纤毛清除可能是主要途径，少量可以借被动弥散机制在支气管粘膜吸收。呼吸道局部抗微生物治疗的临床应用是有争议的。在 ICU 内接受机械通气的患者由于呼吸道防御机制损害，几乎不可避免的发生革兰阴性杆菌定植，减少定植和预防医院内肺炎常可显著改善患者的预后。有研究表明，应用多粘菌素 B 气雾吸入，其气管革兰阴性杆菌定植率为 21%，而安慰剂组为 68%。类似的两项研究表明，气道局部给药医院内获得性肺炎总体发病率降低，但未能降低病死率，且于 7 个多月的研究期间出现了多粘菌素耐药菌株和与之有关的致死性肺炎。庆大霉素 80mg 每天 3 次气管内注入的双盲对照研究表明，局部用药组革兰阴性杆菌定植率、肺炎发生率和相关病死率均显著低于安慰剂对照组。总而言之，从药物动力学角度而言，局部给药以提高呼吸道局部药物浓度，特别是对于治疗指数较低的药物而又缺少其它更多选择余地时，呼吸道局部给药可以是一种选择。但由于局部用药易于产生耐药，而且临床效果除 HIV/AIDS 雾化吸入喷他脒疗效肯定外，尚待进一步评价，故目前不主张普遍推荐。
