1、肿瘤化放疗恶心呕吐的防治,湖南省肿瘤医院 欧阳取长,恶心、呕吐是化疗和放疗的常见不良反应 恶心、呕吐是最令癌症患者恐惧的经历,癌症患者对化、 放疗的担忧,Contents 2,症状 严重程度（评分） 呕吐 1（168） 恶心 2（156） 脱发 3（108） 顾虑将要进行的化疗 4（96） 在门诊接受治疗 5（54） 不得不接受注射 6（53） 呼吸短促 7（49） 持续疲劳 8（47） 失眠 9（40） 影响家庭/伴侣 10（39） 影响工作/家务 11（34） 焦虑/紧张 12（29） 抑郁 13（26） 体重下降 13（26）,呕吐所产生的危害,病人 脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加
2、重 厌食、营养差、虚弱、精神抑郁 无法忍受呕吐，降低对进一步化疗的依从性，畏惧甚至拒绝化疗或更改治疗方案 伤口裂开、食管撕裂 影响患者的生活质量、自理能力降低,呕吐所产生的危害,家属 增加家属的心理负担 加重经济负担 增加护理工作量 降低对化疗的信心,因此，如何降低恶心、呕吐的发生率，减轻恶心、呕吐症状，是肿瘤临床工作者应高度重视的问题！,恶心、呕吐的定义,恶心：呕吐的前驱感觉, 但也可单独出现,可自行终止, 也可接着干呕。主要表现为上腹部的特殊不适感, 常伴有头昏、流涎、面色苍白、冷汗、心动过速和血压降低等迷走神经兴奋症状。 干呕：是横膈和腹肌的痉挛性运动所致, 一般发生在恶心时, 最终常引
3、发呕吐。,恶心、呕吐的定义,呕吐：是指胃内容物或一部分小肠内容物, 经食管反流出口腔的一种复杂的反射动作。,恶心、呕吐的生理学过程,第一阶段: 恶心， 心动过速、出汗、流涎； 肠鸣消失； 胃肠张力和蠕动减弱； 十二指肠肌张力增强， 可伴或不伴有十二指肠反流。 第二阶段: 干呕， 突发性的膈肌、胸腔和腹肌的收缩运动， 此时胃上部放松而窦部短暂收缩。 第三阶段: 呕吐， 膈肌下降； 腹肌收缩， 胃窦部持续收缩， 贲门开放等一系列运动， 致腹腔内压力升高，使胃内容物反流到食管经口腔排出体外。,放化疗引起呕吐的机理,肠细胞受损伤,化疗放疗,5HT释放,（5HT3受体）迷走传入神经末梢,肝门静脉,脑干背
4、侧迷走背核复合体（ 孤束核及最后区，5HT3受体、多巴胺-2受体、NK-1受体等）,脑干腹侧中枢模式发生器,呕吐,中枢,外周,化疗药物及代谢产物,精神、感觉因素等信号源,化 疗,NK-1,、受体,参与呕吐的神经递质和受体,参与呕吐的神经递质和受体,每一种止吐药物都能阻断一种受体的大部分，阻断呕吐的神经通路，在呕吐发生过程的不同点发挥他们的作用。呕吐的最终的共同通道还没有发现，因此，没有任何单一的止吐药能够在化疗引起的各阶段呕吐中提供完全的保护作用。,急性呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般5-6小时达最高峰，24小时内缓解。 迟发性呕吐：用药24小时后出现，常见于DDP，CBP，草酸铂, C
5、TX和ADM。DDP引起的迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。,预期性呕吐：在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。属条件反射，发生率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。 突破性呕吐：指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐。,影响呕吐的因素,化疗药物的种类，剂量，给药途径和方法 既往化疗史:是否合理有效应用止吐药 性别：女性病人呕吐重 年龄：年轻人呕吐重儿童和老年人呕吐轻 体质：体质弱的人呕吐重 饮酒量：常大量饮酒者呕吐轻,止吐药物的机理和分类,通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为： HT3受体拮
6、抗剂 皮质类固醇 多巴胺受体拮抗剂 苯二氮卓类 大麻类 抗胆碱能药和抗组胺药 NK-1（P物质）受体拮抗剂,5-HT3受体拮抗剂,抗癌药物恶心/呕吐防治的基石 作用机理通过阻断5-HT3受体而发挥止吐作用高选择性 临床常用的5-HT3受体拮抗剂:第一代5-HT3受体拮抗剂：昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼 、多拉司琼第二代受体拮抗剂：帕洛诺司琼（alonosetron）,高选择性5-HT3受体拮抗剂,高选择性5-HT3受体拮抗剂,第一代受体拮抗剂,第一代5-HT3受体拮抗剂及特点： 昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼 、多拉司琼、雷莫司琼 与5-HT3受体的亲和力相似,半衰期均9小时 肝肾功能异常不必调
7、整剂量 个体差异大,建议用最小有效剂量,对急性恶心/呕吐疗效确切,完全控制率(CR):高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物:60%-85% 对迟发性呕吐控制不佳: CR率:28% 对预期性恶心/呕吐控制不佳 常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘, 嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高,CR: 无呕吐和没有明显的恶心,第二代受体拮抗剂,第二代受体拮抗剂及特点alonosetron，帕洛诺司琼 与5-HT3受体的亲和力较已有的其它5-HT3拮抗剂强30-100倍 药物血浆半衰期长达40小时 临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂, 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第
8、一代拮抗剂,副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似（头晕/头痛,腹部不适,便秘, 嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高） FDA批准的适应症（ 2003 .7.25）:中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐,Palonosetron对高致吐性化疗药物的止吐研究,III期临床研究(99-05), 双盲随机对照 化疗方案: DDP60mg/m2，或CTX1500mg/m2 ，或dacarbazine 667例可评价病例 止吐方案:Palonosetron: 0.25 mg, IV, Palonosetron: 0.75 mg, IV,Ondansetron: 32mg, IV67的
9、患者预防性应用皮质类固醇,结果：,结论：palonosetron对高致吐性化疗药物所致急性恶心/呕吐的完全控制率与Ondansetron 相似, 对迟发性恶心/呕吐的完全控制率稍好于Ondansetron,Palonosetron对中致吐性化疗药物的止吐研究 ( Study 99-03),N=563, 平均年龄为55岁 化疗方案:CBP, DDP(50mg/m2),CTX(25 mg/m2),EPI,CPT-11,MTX(250 mg/m2) 止吐方案随机分三组:Palonosetron 0.25mg Palonosetron 0.75mgOndansetron 32mg 不使用皮质类固醇药物
10、 受试患者主要为女性（77）和白人（65） 首次化疗病例占总病例的54,结果：对呕吐的完全控制率,结论：Palonosetron 0.25mg对中致吐性化疗药物引起的急性与迟发性呕吐的完全控制率优于Ondansetron,Gralla. R, et al. Ann Oncol. 2003 Oct;14(10):1570-7.,激 素,止吐机理不明 地塞米松最常用 急性呕吐增加5-HT3受体拮抗剂的疗效5-20%推荐用法: 化疗前单次12mgIV or p.o 迟发性呕吐:控制率45左右地塞米松 8mg, p.o., bid. 副作用:体液潴留, 情绪改变, 失眠, 胃溃疡, 血糖升高,Apre
11、pitant-NK1（物质）受体拮抗剂,P物质: P物质存在于脑干的孤束核和最后区以及胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞 P物质通过NK1受体发挥作用，参与了致吐过程。 Aprepitant: 为NK1（P物质）受体的拮抗剂，阻断P物质的结合位点 与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效 不单独应用 用法:化疗前125mg 口服化疗后80mg, 口服, 连用2天,Aprepitant联合昂丹司琼和地塞米松预防顺铂引起的恶心/呕吐,高剂量顺铂70mg/m2,90% 以上的患者同时联合ADM和CTX为主的其它化疗药物 随机接受以下的
12、止吐方案：A组(n=516)： 昂丹司琼 32mg, d1,（对照组） 地塞米松 20mg, iv,d1,8mg, po,bid, d2-4B组(n=522)： Aprepitant 125mg, po,d1（ Aprepitant组） 80mg,d2-4昂丹司琼 32mg, d1,地塞米松 12mg, iv,d1,8 mg, po, bid, d2-4,结果：对顺铂引起的恶心/呕吐的完全控制率,结论:加用Aprepitant后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐控制率（分别提高和） Cancer. 2005 Aug 15;104(4):864-8,注意：Aprepitant与CYP3A4及C
13、YP2C9有密切关系，不能与pimozide, terfenadine, astemizole, cisapride 同服。,其它止呕药,多巴胺受体拮抗剂：甲氧氯普胺又称胃复安、灭吐灵，可作用于延髓催吐化学感受区（CTZ）中多巴胺受体而提高CTZ的阈值，具有强大的中枢性镇吐作用。同时还可以加强胃及上部肠段的运动，促进小肠蠕动和排空，松弛幽门窦和十二指肠冠，提高食物通过率，起到外周性镇吐作用。,本品亦能阻断下丘脑多巴胺受体，抑制催乳素抑制因子，促进泌乳素的分泌，故有一定的催乳作用。 不可用于因化疗和放疗而呕吐的乳癌患者，注意锥体外系反应。,其它止呕药,苯二氮卓类:地西泮 (安定) 劳拉西泮（lo
14、razepam) 阿普唑仑该药作用于中枢神经系统的苯二氮卓受体(BZR)，加强中枢抑制性神经递质-氨基丁酸(GABA)与GABA受体的结合，促进氯通道开放，使细胞超极化，增强GABA能神经元所介导的突触抑制，使神经元的兴奋性降低。 抗组胺药：苯海拉明（Diphenhydramine）、异丙嗪(promethazine),其它止呕药,甲派氯丙嗪:（prochorperazine) 盐酸氯丙嗪:（Diphenhydramine)吩噻嗪类抗精神病药,其作用机制主要与其阻断中脑边缘系统及中脑皮层通路的多巴胺受体（DA2）有关。对多巴胺（DA1）受体、5-羟色胺受体、 M-型乙酰胆碱受体、-肾上腺素受体
15、均有阻断作用，作用广泛。,本品小剂量时可抑制延脑催吐化学感受区的多巴胺受体，大剂量时直接抑制呕吐中枢，产生强大的镇吐作用。一次12.525mg，一日23次,化疗药物致吐性强弱的分类,按不预防时呕吐发生的频率分：,癌症患者呕吐控制的基本原则,目标是预防恶心/呕吐，止吐药应在化疗前给予 中高致吐性化疗药物引起的恶心/呕吐可持续至治疗后4天内，这一时期内均应给予止吐关注。 口服与静脉给药同样有效，且更经济和安全 采用最大生物学效应的最小剂量,根据药物的致吐性强弱同时结合病人的特点制定止吐方案 重视止吐药物的副作用 要考虑到有无其它引起恶心/呕吐的情况： 不全或完全性肠梗阻 前庭功能障碍 脑转移,电解
16、质失衡：高钙血症、高血糖、低钠血症 尿毒症 合并使用其他药物，如阿片类 肿瘤本身或化疗（如长春新碱等）引起的肠麻痹 生理心理因素 焦虑 预期性恶心、呕吐,预防高致吐性化疗药物的止吐方案,2008年NCCN推荐三药联合方案 (d1)：化疗开始前 Aprepitant: 125mg,口服，d1, 5-HT3受体拮抗剂 Ondansetron 16-24 mg PO or 8-12 mg (maximum 32 mg) IV day 1 or Granisetron 2 mg PO or 1 mg PO bid or 0.01 mg/kg (maximum 1 mg) IV day 1or Dola
17、setron 100 mg PO or 1.8 mg/kg IV or 100 mg IV day 1 or Palonosetron 0.25 mg IV day 1 地塞米松: 12 mg, 口服 or IV，d 1 Lorazepam 0.5-2 mg PO or IV or 舌下， q4 orq6h,d 1,预防高致吐性化疗药物的止吐方案,（d2-4）化疗开始前： Aprepitant 80 mg, 口服，d2-3 地塞米松: 8 mg ,口服 or IV ， d2-4 劳拉西泮 0.5-2 mg PO or IV or 舌下， q4 orq6h,d2-4,预防中致吐性化疗药物的止吐方
18、案,2008年，指南： (d1)：二联或三联方案： 5-HT3受体拮抗剂+地塞米松 或：Aprepitant（选择性病人）+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松 Lorazepam 0.5-2 mg PO or IV or sublingual either every 4 or every 6 h Dexamethasone 12 mg PO or IV,预防中致吐性化疗药物的止吐方案,5-HT3 antagonist: Palonosetron 0.25 mg IV or Ondansetron 16-24 mg PO or 8-12 mg(maximum 32 mg) IV or Granis
19、etron 1-2 mg PO or 1 mg PO bid or0.01 mg/kg (maximum 1 mg) IV or Dolasetron 100 mg PO or 1.8 mg/kg or 100 mg IV (category 1),预防中致吐性化疗药物的止吐方案,(d2-3)：化疗开始前 Aprepitant 80 mg PO d 2- 3 地塞米松 8 mg PO or IV ，qd ,d2-4 或 地塞米松 8mg, po/iv,qd, 或4mg, po/iv, bid 或 5-HT3受体拮抗剂单药口服或静脉 劳拉西泮 0.5-2 mg PO or IV or舌下含服，q
20、 4-6 h,低致吐风险化疗的呕吐预防方案,化疗开始前 地塞米松12mg口服或静注每天一次 或 甲哌氯丙嗪10mg口服或静注q4h或q6h 或 甲氧氯普胺10-40mg口服q4h或q6h苯海拉明25-50mg口服或静注q4h或q6h 劳拉西泮，0.5-2mg口服或静注q4h或q6h,极低致吐性化疗的止吐方案,一般不推荐预防止吐药物 如化疗后0-24小时内出现恶心/呕吐，可考虑使用用于低致吐风险化疗药物的呕吐预防用药（以地塞米松或甲氧氯普胺、甲哌氯丙嗪为主的止吐方案）,几种特殊类型呕吐的处理,迟发性呕吐 突破性呕吐 预期性呕吐 儿童化疗呕吐 放疗引起的呕吐 多天化疗的止吐,迟发性呕吐处理的几点共
21、识,高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3天 第一代5-HT3受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性反应无明显疗效 第二代受体拮抗剂palonosetron对中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐有效,迟发性呕吐处理的几点共识,地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效, 完全控制率45%左右地塞米松+5-HT3受体拮抗剂 单用5-HT3受体拮抗剂格拉司琼或昂丹司琼+地塞米松 地塞米松单药 Aprepitant+地塞米松提高疗效,完全控制率 在具体情况下可采用地塞米松+胃复安或苯海拉明,5-HT3受体拮抗剂增加地塞米松 对化疗迟发性呕吐的控制吗?,多中心、随机双盲临床试验比较安慰剂、昂丹司琼以及昂丹司琼联合地塞
22、米松预防顺铂所致的迟发性呕吐,高剂量DDP70mg/m2 ，n=640例 急性 呕吐 控制方案 昂丹司琼 8mg, iv地塞米松 20mg, iv,d1迟发性呕吐控制方案, 随机分为3组;A组:安慰剂 PO, Bid B组:昂丹司琼 8mg, PO, Bid , d2-6 C组:昂丹司琼 8mg, PO, Bid, d2,3 地塞米松4mg, PO, Bid , d2-6,结 果,结论： 大剂量顺铂化疗迟发性呕吐的发生率78% 昂丹司琼对预防顺铂引起的迟发性呕吐无明显疗效 昂丹司琼联合地塞米松对顺铂所致的迟发性呕吐的控制优于昂丹司琼单药,预防顺铂所致的迟发性呕吐: 格拉司琼+地塞米松 VS 地
23、塞米松 (随机、双盲、安慰剂对照),N=619例;高剂量DDP（69mg/m2) 预防急性呕吐方案：格拉司琼+地塞米松 迟发性呕吐，随机分为A组: 格拉司琼：1mg,PO, Bid 地塞米松：8 mg, PO, Bid B组: 安慰剂：8 mg, PO, Bid地塞米松：8 mg, PO, Bid 结果：迟发性恶心/呕吐的完全控制率A和B组分别为52.1% 和54.5% 结论：格拉司琼联合地塞米松预防大剂量顺铂所致的迟发性呕吐不优于地塞米松单药,Ann Oncol. 1998 Jun;9(6):661-6.,突破性呕吐的处理原则,通常原则上根据化疗药物的致吐风险在原止吐方案基础上再追加止吐药物
24、。 由于呕吐，口服给药途径经常不可靠，因此要求直肠或静脉给药。 常常需要合并用药、改变止吐方案或给药途径，多巴胺拮抗剂（如胃复安）、丁酰苯类（如氟派啶醇）皮质激素及劳拉西泮等药物常常需要。,突破性呕吐的处理原则,全天按时给药，而不是按需给药。 保证充分的水化及液体摄入，检查并纠正电解质异常。 下一周期化疗前重新评估患者的情况，特别应注意可能导致突破性呕吐的非化疗相关因素 脑转移 电解质异常 肿瘤侵犯肠道或其它胃肠疾病 其它合并症,突破性呕吐的处理原则,下一周期化疗前，重新评估此次化疗第1天及化疗后止吐方案，并考虑进行调整 增加阿瑞吡坦 增加其它止吐药如多巴胺拮抗剂或丁酰苯类如氟派啶醇 调整5-
25、HT3受体拮抗剂的剂量及使用频次,突破性呕吐的处理原则,可考虑使用不同的5-HT3拮抗剂 如化疗目的是姑息性或辅助性的，可考虑改变治疗方案 联合应用止吐药与抗焦虑药 如果患者存在消化不良，可考虑抗酸治疗（H2 受体阻滞剂、质子泵抑制剂）,突破性呕吐的处理原则,目前认为，对于突破性呕吐，没有一种止吐方案比另一种方案更好！,预期性呕吐的预防,各类止吐药疗效均不理想，关键在于预防 预防：在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少突破性呕吐的发生 行为干预疗法：放松/系统脱敏疗法催眠/诱导联想音乐针灸,预期性呕吐的预防,抗焦虑和镇静Alprazolam（阿普唑仑）：0.5-2 mg 口服，tid ，从治
26、疗前一天晚上开始 Lorazepam（劳拉西泮）：0.5-2 mg 口服，治疗前一天晚上和治疗当天早上,多天化疗的止吐原则,多天化疗时，出现急性与迟发性恶心、呕吐的风险增加 由于急性与迟发性恶心、呕吐可能重叠，每天很难推荐特殊的止吐方案 可考虑以下方案 地塞米松，化疗期间每天及化疗结束后2-3天使用（迟发性恶心、呕吐）化疗方案中含有类固醇激素时不使用地塞米松,多天化疗的止吐原则,每天化疗前先给予5-HT3受体拮抗剂 潘洛拉司琼 阿瑞吡坦（125mg第1天化疗前1小时口服；化疗开始后第2、3天口服80mg，合并使用地塞米松，II期试验显示第4-5天口服80mg是安全的）,儿科肿瘤患者的呕吐,接受
27、高、中致吐风险药物化疗的儿童在化疗前应联合应用5-HT3受体拮抗剂和皮质类固醇激素。 儿童每公斤体重所需5-HT3受体拮抗剂剂量大于成人。 多巴胺受体拮抗剂(特别是多天连续应用时)会增加急性肌张力障碍发生危险,因此,需接受多天治疗的患儿不宜选用该类药物。,放疗所致呕吐,放疗所致呕吐的预防应基于放疗部位来制定止吐方案，当放、化疗联合时，应按化疗所致呕吐处理。 放疗所致呕吐的预防1、全身照射： 每天照射前开始恩丹西酮8mg口服bid-tid或格拉司琼2mg口服每日一次或3mg静注每日一次地塞米松2mg口服tid。,放疗所致呕吐,2. 上腹部照射：每天照射前开始恩丹西酮8 mg口服bid地塞米松4m
28、g口服qd或格拉司琼2 mg口服每日一次。 3. 放、化疗联合：按不同致吐风险化疗药物止吐方案预防。 4. 其它部位放疗：如乳腺照射、头颈部照射、和四肢照射等，不需常规预防应用止吐药。,止吐疗效评价标准,小 结,应高度重视肿瘤化疗可能引起的恶心、呕吐 应区分是预防还是治疗 应根据化疗药物的致吐风险、呕吐类型、结合患者病情制定止吐方案 预防胜于治疗,小 结,5 - HT3 受体阻滞剂是抗癌药物恶心/呕吐防治的基石，提高了急性呕吐的控制率 新一代的5 - HT3 受体阻滞剂palonosetron 在预防中度致吐化疗所致呕吐中的疗效优于第一代。,小 结,Apreptiant 使急性与迟发性呕吐的控制率进一步提高。 尽管如此, 仍有部分呕吐难以得到有效的控制 中西医结合治疗是我国特色，值得进一步研究！,Thank You!,
