1、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂如何选用郑友祥 刘秀凤 阜宁县中医院 江苏阜宁 224400肾素-血管紧张素 -醛固酮系统（ RAS）是机体内最为复杂的循环和局部神经 -内分泌-体液调节系统。 RAS 功能的正常发挥不仅在心血管疾病的发生、发展和转归中起着重要作用，在肿瘤、炎症、免疫、代谢、发育、衰老等体内绝大多数生理功能和疾病发病机制方面均发挥着重要作用。1.RAS 组成：肾素由肾小球旁细胞分泌，主要作用是将由肝脏合成的血管紧张素原水解成血管紧张素 I（Ang I） ，Ang I 在肺、肾脏等组织中经血管紧张素转换酶（ACE）作用后生成血管紧张素 II（Ang II） ，Ang
2、II 作用于血管平滑肌的血管紧张素受体，可使全身的微动脉收缩，血压升高。此 Ang II 是体内最强的缩血管物质之一，在整个系统功能的发挥中起到头等重要的作用。Ang II 还作用于交感神经末梢的血管紧张素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多，进一步升高动脉血压。Ang II 还可以强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，后者可促进肾小管对钠重吸收，并使细胞外液量增加，升高血压。有专家将 Ang II 描述成 RAS 中最为关键的效应分子，因为在这一系统中，从血管紧张素原到 Ang II 的分子变迁过程是一个多级、连续的反应链。这其中有生物活性的除了 Ang II 外，还包括 Ang
3、 、Ang 、Ang （1-7 ） 、Ang （1-9 ）等，而 Ang II 无疑是其中最活跃、作用强度最大的分子。ACE 不仅催化 Ang I 生成 Ang II，还同时使 Ang （1-7）及缓激肽降解，目前的研究发现 Ang （1-7 ）及缓激肽具有心血管保护作用。有生物活性的血管紧张素与功能各异的不同受体结合，发挥不同的生物学效应。这些受体包括AT1R、AT2R、AT3R、AT4R、Mas、胰岛素调节的氨肽酶（ IRAP）等。2.ACEI 与 ARB 作用机制ACEI 能竞争性地阻断 Ang I 转化为 Ang II，从而降低循环和局部的 Ang II 水平，抑制其产生的氧化、炎性细
4、胞黏附和纤维化等病理生理效应。 近年来的研究证实 ACEI 能通过下列 3（可能还有更多）种途径发挥其治疗作用，即抑制血管紧张素转换酶（ACE ）活性阻断 Ang I 转化为 Ang II，显著降低循环和组织中 Ang水平； 通过 ACE2 促进 Ang降解为 Ang（1-7） ，通过 ACE2 直接作用于 Ang促进其转换为 Ang（1-9）再经其他肽酶或 ACE 转换成 Ang（1-7） ，后者与内源性 Mas 受体结合发挥扩血管，抑制炎性反应、改善代谢、保护大脑等效应；抑制 ACE 活性，减少缓激肽的降解，增加一氧化氮和前列腺素（前列环素和前列腺素 E2）的释放，从而舒张动脉血管，也即是
5、 ACEI 通过阻断 RAS和激肽释放酶- 激肽系统（ KKS）来发挥其综合生理作用。ARB 主要通过阻断 Ang与受体（AT1R）结合达到抗高血压的作用。临床研究发现 ARB 具有降压不影响心率，对细胞内、组织中的受体无影响，长期应用不会引起受体的上下调节，降压是逐渐起效而无首剂低血压反应，撤药后其降血压的效果仍能维持 23 周时间等优点。对不同程度的原发性以及继发 RAS系统的高血压均有明确的治疗效果，尤其是很少导致刺激性干咳而深受临床重视。但因 ARB 主要作用于 Ang II 的 1 型受体，阻断了其缩血管效应，而组织与血液中 Ang II 的水平并未降低，它还可与 Ang II 的其
6、他受体结合并产生其他生理效应。体液调节系统的生物分子反应链有一个特征，即是当阻断反应链下游节点时，其上游的反应将发生代偿性增强，相应的生物分子组分将增多并蓄积，尤其是当该生物分子链处于激活状态时，这种效应会更加明显。在相当多的情况下，高血压患者的 RAS 是处于激活状态的，而这种激活不会因为使用了 ACEI或 ARB 进行治疗而发生改变。当然这种激活不一定是循环 RAS，而更可能是局部 RAS。当 ARB 阻断 RAS 终末环节 AT1R 时，AT1R 之前的上游反应链将明显增强，导致 RAS 关键组分 Ang II 等明显增加。有研究发现 ARB 治疗 8 周后 Ang水平较基线升高 4 倍
7、。Ang II 与血管紧张素其他受体结合将发挥怎样的生物学效应，目前的研究还不太清楚。有研究显示冠状动脉 AT2R 激活可导致斑块不稳定，诱发急性冠状动脉综合征，AT4R 被激活有促进血小板聚集和血栓形成，导致心肌梗死风险增高。这也可能是 ARB 治疗后心血管死亡的主要原因。而 ACEI阻断的是 RAS 中间环节，其上游代偿蓄积的生物分子只有血管紧张素原、Ang I等为数不多的组分，这些组分不是 RAS 发生生理功能的终末效应分子，所以预料之外的影响不大。而且 ACEI 的作用还增加了 Ang （1-7 ）及缓激肽等，在高血压、冠心病、肾脏病等特定情况下对机体有利的组分。但也正是由于 ACEI
8、 阻断的是中间环节，机体可通过多条 ACE 之外的傍路，如糜酶系统产生 Ang II 导致其对 RAS 的抑制不充分。尤其是血管局部的非 ACE 依赖的 Ang II 傍路，在高血压维持阶段可能非常活跃。临床上 ACEI 长期应用产生的“逃逸现象”就是证明。3.常见副作用ACEI 常见副作用包括刺激性干咳、低血压、高血钾、肾功能恶化及急性肾衰竭、血管神经性水肿（虽罕见，但致命）及胎儿畸形等。ARB 类药物的副作用与ACEI 类药物相近，包括低血压、高血钾、肾功能恶化及急性肾衰竭及胎儿畸形等，但 ARB 类药物一个最大的优势是它们几乎不会引起刺激性干咳，因而其临床耐受性最好，患者服药依从性最高。
9、4.临床对照研究和荟萃分析证据降压治疗的终极目标不仅是降低血压本身，而是要通过降压达到降低心血管事件风险及全因死亡风险。所以，评价抗高血压药物治疗效果的最主要方法还应当包括其对使用者全因死亡风险的良好影响这一重要指标。看看近年临床研究和芬芳分析的结果：20062016 多项荟萃分析结果均显示 ACEI 可降低全因死亡风险，而 ARB则未见此获益。2006 年 Strauss 等在 Circulation 上发表的荟萃分析结果表明ACEI 可降低 9%的全因死亡风险和 14%的心肌梗死风险，而接受 ARB 治疗的患者全因死亡风险则增加 1%，心肌梗死风险增加 8%。2015 年欧洲高血压学会（E
10、SH）的一项荟萃分析结果提示 ACEI 可使高血压患者心肌梗死和心血管病死亡风险降低 9%，而 ARB 则使此风险增加 7%。研究资料显示：与组织亲和力更强的高脂溶性 ACEI 能够降低高血压、糖尿病、老年人及高危心血管病患者心肌梗死及全因死亡风险。Akkerhuis 等分析了 2000 年和 2011 年间进行的关于心血管疾病的发病率和死亡率的试验 20 个，试验中至少 2/3 为高血压患者，随机应用 ACEI/ARB 治疗或对照治疗（安慰剂，主动控制，或常规护理） 。结果提示ACEI/ARB 能够使全死因死亡率减少 5（HR 0.95，P = 0.032） ，心血管疾病死亡率减少 7（HR
11、 0.93，P = 0.018） 。在将 ACEI 和 ARB 分开研究后发现，只有ACEI 类药物能够显著降低全死因死亡率的 10（HR 0.90，P = 0.004） ，而 ARB类药物对全因死亡率几无影响（HR 0.99，P = 0.683） 。Mukete 等检索了 1999 年到 2014 年发表的抗高血压药物治疗对卒中一级和/或二级预防的 RCT。应用综合 meta-analysis 统计分析软件 2.0 版分析 17 个RCT，应用危险比评估效应值，一个固定和随机效应模型计算总效应值。结果显示，ARB 可使卒中的危险降低 27（RR=0.83） ，但 ACEI 对卒中危险降低不明
12、显（RR=1.01） 。 Pai 等使用台湾全民健康保险索赔数据进行综合研究，结果发现与ACEI 治疗组相比，ARB 治疗的高血压和糖尿病患者组卒中的发生率减少了26。2017 年 9 月发表在Heart的一项研究，对 ACEI 和 ARB 使用者之间主要 CV 事件的发生率进行比较分析。研究纳入 40625 例患者（ACEIs 67.9%，ARBs 32.1%）。主要结局是 CV 死亡率、非致命性心肌梗塞、非致命性卒中或 4 年时因 CV 疾病住院。结果：在倾向评分调整队列中，与 ACEIs 使用患者相比，ARBs 使用患者主要结局的发生率较低（29.2%vs 33.4%；调整 HR 为 0
13、.90；95CI 为 0.86 0.95；p0.001）。在CV（6.9%vs 8.2%；HR 0.83；95%CI 0.750.93；p0.001 ）和全因死亡率（11.6%vs12.6%；HR 0.89；95%CI 0.820.97；p0.005）指标中观察到相似的结果。这一研究结果表明与 ACEI 相比，ARB 使用似乎与 CV 发生率降低 10%相关，特别是在确诊的 CV 疾病患者中。提示对于真实世界实践中的高风险患者， ARB在对抗 CV 疾病方面可能比 ACEI 更具保护优势。5.近年多国指南的推荐2012 年欧洲 ESC ST 抬高心梗治疗指南，2013 年美国 ACCF/AHA
14、 ST 抬高心梗治疗指南，均建议 ACEI 为冠心病二级预防及不稳定性心绞痛、NSTEMI 及 STEMI 的初始和长期用药(I 或 IIa 类推荐)，ARB 仅作为 ACEI 不能耐受时的替代药物；2013 年欧洲 ESC 稳定性冠心病（ SCAD ）指南， 建议稳定性冠心病患者，特别是合并其他情况时（心衰、高血压、糖尿病、肾脏疾病）时使用ACEI (Ia 类推荐)，ARB 仅作为 ACEI 不能耐受时的替代药物（并没有证据表明ARB 对 SCAD 有益）；2007 年中国慢性稳定性心绞痛指南，指出所有冠心病患者（无论有无高血压）均能从 ACEI 治疗中获益（IIa 类推荐），特别是伴有糖尿
15、病、心力衰竭、高血压、心肌梗死的患者（I 级推荐），而并未推荐 ARB 作为慢性稳定性心绞痛改善预后的治疗药物。心力衰竭方面：国内外心力衰竭指南均指出：ACEI 是心衰治疗的基石，为 I 类推荐药物，每一阶段都应使用的药物；ARB 只是 IIa 类推荐；能耐受 ACE 抑制剂的患者不宜换用 ARB,不能耐受 ACE 抑制剂的患者可以用 ARB 取代。如果心衰症状持续存在可以考虑联合应用两类药物。2007 年 JNC7 美国高血压指南，提出优先使用某些降压药物强适应证，ACEI 是适用于全部六种强适应证的唯一的降压药物，2010 年中国高血压防治指南，2013 年欧洲 ESC 动脉高血压指南，A
16、CEI 与 ARB 均可作为初始和维持用药。6.小结ACEI 与 ARB 均有明确的降低高血压患者心力衰竭、脑卒中、蛋白尿、糖尿病发生率等作用；在对全因死亡、心血管病死亡、心肌梗死发生率方面的影响 ARB 明显不如ACEI；注意 ACEI 剂量一定要足够，以确保对血管和心肾局部 ACE 的全面抑制；对于血脂异常及其他心血管病风险较高的患者，使用 ARB 时应注意控制血脂和其他心血管危险因素。从降压治疗的依从性和耐受性方面考虑 ARB 优于 ACEI；目前临床上使用的大多数 ARB 类药物半衰期大于 ACEI 类药物，降压作用多可持续 24 小时，降压效果平稳持久，对清晨高血压控制理想。综合上述
17、分析：临床上究竟该如何选用 ACEI 与 ARB，还是要充分考虑患者的具体情况，对于合并多种心血管并发症的应当优先选用 ACEI，若对 ACEI 不能耐受则可改用 ARB。指南1.高血压伴糖尿病 ：ACEI 或 ARB。2.高血压伴急性心肌梗塞：不耐受 ACEI 者可用 ARB 替代。3.高血压伴收缩性心衰：不耐受 ACEI 者可用 ARB 替代。4.高血压伴蛋白尿肾病：不耐受 ACEI 者可用 ARB 替代。5.高血压伴缺血性卒中：ACEI 与噻嗪类利尿剂联合治疗是优选的治疗方案。备注：目前的临床指南并不认为 ARB 能够完全取代 ACEI。文献：1.糖尿病视网病变：ACEI 优于 ARB，可降低糖尿病视网膜病变风险，还可能有助于逆转糖尿病视网膜病变。2.在降低心肌梗死、全因死亡等风险方面，ACEI 可能具有 ARB 所没有的优势。备注 1：ACEI 和 ARB 在心血管保护方面的差异可能与缓激肽的作用相关。ACEI 具有抑制缓激肽降解的作用，而 ARB 对缓激肽水平并没有显著影响。缓激肽有扩张血管和抗内皮细胞凋亡作用。备注 2：ACEI 的心血管保护作用存在剂量依赖性。对于能够耐受的患者，提倡尽量使用较高剂量的 ACEI，以实现更多的心脑获益。
