1、0611312119 刘云云浅谈超临界 CO2萃取法06 化本 刘云云 指导教师：胡新根前言何谓超临界？温度及压力均处于临界点以上的液体叫超临界流体(supercritical fluid)。物质在超临界流体中的溶解度，受压力和温度的影响很大。在超临界状态下，将超临界流体与待分离的物质接触，使其有选择性地把极性大小、沸点高低和分子量大小的成分依次萃取出来，就可以达到分离提纯的目的。当然我们会考虑到这样的问题，对应各压力范围所得到的萃取物不可能是单一的，那么我们怎么有效分离呢？但事实上可以控制条件得到最佳比例的混合成分，然后借助减压、升温的方法使超临界流体变成普通气体，被萃取物质则完全或基本析出
2、，从而达到分离提纯的目的，所以超临界 CO2 流体萃取过程是由萃取和分离过程组合而成的。萃取界的新秀超临界 CO2 萃取技术超临界 CO2 是指处于临界温度与临界压力（称为临界点）以上状态的一种可压缩的高密度流体， ，其分子间力很小，类似于气体，而密度却很大，接近于液体，因此具有介于气体和液体之间的气液两重性质，溶解性高，流动性较高，比普通液体溶剂传质速率高，具有较好的渗透性。超临界 CO2 的这些特殊物理化学性质决定了超临界 CO2 萃取技术具有一系列的重要特点。超临界 CO2 萃取法是一种新型的分离方法，具有提取效率高、无溶剂残留毒性、天然活性成分和热敏性成分不易被分解破坏，能最大限度地保
3、持提取物的天然特征，可实现选择性分离，等诸多优点。是萃取界的新秀，受到广泛青睐，尤其广泛运用在天然物质的萃取当中！下图是超临界萃取的流程图：超临界 CO2 萃取装置： 该装置主要由萃取釜、分离釜、精镏柱、CO2 高压泵、副泵、制0611312119 刘云云冷系统、CO2 贮罐、换热系统、净化系统、流量计、温度、压力控制（保护）系统等组成。基本流程：CO2萃取釜分离分离回路；CO2萃取釜分离分离精镏柱回路；CO2萃取釜精镏柱分离分离回路；CO 2萃取釜分离精镏柱分离回路。超临界 CO2 萃取技术的应用在制药业，中药的提取一直以来有很大的提升空间，因为一般的药物提取可能导致中药中有效成分的逸散和氧
4、化，例如我们常可用有机化学中用到的一些蒸馏、分离和一般的有机物相似相溶性原理萃取工作就可以达到萃取的目的。但是，这样的产物虽然经过处理还是会有杂质存在，或者产物在提取过程中不同程度耗散了。而如果利用超临界 CO2 萃取技术则避免了上述问题。不仅可防止中药有效组分的逸散和氧化，过程没有有机溶剂残留，而且可获得高质量的提取物并提高药用资源的利用率，可大大简化提取分离步骤，能提取分离到一些用传统溶剂法得不到的成分，节约大量的有机溶剂。值得一提的是超临界 CO2萃取技术对中药复方进行提取工艺。中药复方是传统中药的最主要部分，很多研究者在对单方中药超临界 CO2 萃取研究的基础上结合传统中医理论对中药复
5、方进行研究，证明了复方提取时，中药成分的提取由于互溶作用，促进了其它中药成分的提取。采用超临界 CO2萃取技术，复方的有效成分高度浓缩，杂质少，外观颜色较好，有效部分具有传统中医要求的药效，且复方后具有协同补充效果。此外，超临界 CO2 萃取技术在获得一些天然营养剂上业是卓有成效。例如番茄红素的提取。番茄红素传统的提取方法有有机试剂浸提法，酶反应法等。与传统的有机试剂浸提法相比，超临界 CO2 萃取法具有无有机试剂消耗和残留、无污染、避免高温、保护萃取物的生理活性、能耗低和工艺简单等优点。所以越来越受到人们的青睐，而且传统的方法对于番茄皮上的番茄红素提取率不高，而以番茄皮为原料，采用超临界 C
6、O2 流体萃取技术，可以有效地将番茄红素提取出来。用超临界 CO2 流体萃取技术提取番茄红素的具体过程为番茄皮渣预处理超临界CO2 流体萃取 分离得到成品。原料经过微粉碎或经果胶酶，纤维素酶第一步预处理，该步过程主要目的是提高番茄红素的提取率。原料的干燥方式对番茄红素提取率的影响也较大，第二步预处理是以乙醇脱水干燥方式将其干燥。这里我们通常有三种干燥方式热风干燥，冷冻干燥以及乙醇脱水干燥，但乙醇干燥最佳。预处理完后就是萃取，生产上可以采用的工艺条件为：萃取压力为 18Mpa 左右，萃取温度为 50左右，CO 2 流量为 20kg/h,萃取时间为 12h，此时可提取 90%以上的番茄红素。实验表
7、明，在 100g 原料中添加 30ml 大豆色拉油作为夹带剂，提取的效果会更好。在化学工业中，无定型的碳氟高聚物和硅酮高聚物等能溶解于 CO2，可采用均相聚合的方式合成和加工。 在液体或超临界 CO2 体系中进行高分子材料的合成与加工，与一般的非均相聚合（如分散聚合、沉淀聚合、乳化聚合等）相比，其优点在于：不使用有机溶剂避免了对环境的污染；省去了脱溶及回收溶剂的工艺；可改进高分子材料的机械性能及加工性能；可按分子量的大小对产品进行分离；可回收未进行反应的单体并可去除次反应物及过反应物杂质；可通过超临界多元流体对高分子材料进行染色、加香及改性。超临界 CO2 流体的应用前景 0611312119
8、 刘云云超临界四流体萃取(supercrtical fluid extraction),超临界流体色谱(supercritical fluid chromatography)和超临界流体中的化学反应等是超临界技术的应用, 但以超临界流体萃取应用得最为广泛。虽然很多物质都有超临界流体区，但由于 CO2 的临界温度比较低(364.2K),临界压力也不高 (728MPa),且无毒,无臭, 无公害，所以在实际操作中常使用CO2 超临界流体。如用超临界 CO2 从咖啡豆中除去咖啡因，从大豆或玉米胚芽中分离甘油酯,对花生油、棕榈油、大豆油脱臭等。CO2 超临界萃取技术是近 20 年来国际上迅速发展起来的前
9、景广阔的化工分离高新技术。这一技术在食品、香料、色素、药物和化工、环保等领域有着广泛的应用，市场潜力巨大。我国超临界萃取技术始于 20 世纪 80 年代初，经过 10 多年的发展，已形成了一支由科研机构、高等院校和企业组成的高素质科技队伍，并形成一批我国自主专利技术，我国八五”、 “九五”、 “十五”计划均把该技术列为高新技术攻关项目和中药产业现代化主要应用技术之一，其应用发展势头很猛。相信凭着它的优势，唯一缺点涉及高压系统,大规模使用时其工艺过程和技术的要求高,设备费用也大将不再是大问题。它的普及也将不再遥远了。南通华安科技有限公司 生产超临界萃取设备公司地址：江苏海安南莫镇沙岗人民中路 2
10、6 号 邮政编码：226681业务经理 :陈锐 手机热线： 13706278912 邮箱: masterhua-超临界 CO2 萃取一 、 超 临 界 萃 取 的 技 术 原 理 超 临 界 CO2 流 体 萃 取 （ SFE） 分 离 过 程 的 原 理 是 利 用 超 临 界 流 体 的 溶 解 能 力 与 其密 度 的 关 系 ， 即 利 用 压 力 和 温 度 对 超 临 界 流 体 溶 解 能 力 的 影 响 而 进 行 的 。 在 超 临 界 状 态下 ， 将 超 临 界 流 体 与 待 分 离 的 物 质 接 触 ， 使 其 有 选 择 性 地 把 极 性 大 小 、 沸 点 高
11、 低 和 分 子量 大 小 的 成 分 依 次 萃 取 出 来 。 当 然 ， 对 应 各 压 力 范 围 所 得 到 的 萃 取 物 不 可 能 是 单 一 的 ，但 可 以 控 制 条 件 得 到 最 佳 比 例 的 混 合 成 分 ， 然 后 借 助 减 压 、 升 温 的 方 法 使 超 临 界 流 体 变成 普 通 气 体 ， 被 萃 取 物 质 则 完 全 或 基 本 析 出 ， 从 而 达 到 分 离 提 纯 的 目 的 ， 所 以 超 临 界 CO2 流 体 萃 取 过 程 是 由 萃 取 和 分 离 过 程 组 合 而 成 的 。 二 、 超 临 界 萃 取 的 特 点 1、
12、 超 临 界 萃 取 可 以 在 接 近 室 温 (35 40 )及 CO2 气 体 笼 罩 下 进 行 提 取 ， 有 效 地防 止 了 热 敏 性 物 质 的 氧 化 和 逸 散 。 因 此 ， 在 萃 取 物 中 保 持 着 药 用 植 物 的 有 效 成 分 ， 而 且能 把 高 沸 点 、 低 挥 发 性 、 易 热 解 的 物 质 在 远 低 于 其 沸 点 温 度 下 萃 取 出 来 ； 2、 使 用 SFE 是 最 干 净 的 提 取 方 法 ， 由 于 全 过 程 不 用 有 机 溶 剂 ， 因 此 萃 取 物 绝 无残 留 的 溶 剂 物 质 ， 从 而 防 止 了 提 取
13、 过 程 中 对 人 体 有 害 物 的 存 在 和 对 环 境 的 污 染 ， 保 证 了100%的 纯 天 然 性 ； 3、 萃 取 和 分 离 合 二 为 一 ， 当 饱 和 的 溶 解 物 的 CO2 流 体 进 入 分 离 器 时 ， 由 于 压 力的 下 降 或 温 度 的 变 化 ， 使 得 CO2 与 萃 取 物 迅 速 成 为 两 相 （ 气 液 分 离 ） 而 立 即 分 开 ， 不0611312119 刘云云仅 萃 取 的 效 率 高 而 且 能 耗 较 少 ， 提 高 了 生 产 效 率 也 降 低 了 费 用 成 本 ； 4、 CO2 是 一 种 不 活 泼 的 气
14、体 ， 萃 取 过 程 中 不 发 生 化 学 反 应 ， 且 属 于 不 燃 性 气 体 ，无 味 、 无 臭 、 无 毒 、 安 全 性 非 常 好 ； 5、 CO2 气 体 价 格 便 宜 ， 纯 度 高 ， 容 易 制 取 ， 且 在 生 产 中 可 以 重 复 循 环 使 用 ， 从 而有 效 地 降 低 了 成 本 ； 6、 压 力 和 温 度 都 可 以 成 为 调 节 萃 取 过 程 的 参 数 ， 通 过 改 变 温 度 和 压 力 达 到 萃 取 的目 的 ， 压 力 固 定 通 过 改 变 温 度 也 同 样 可 以 将 物 质 分 离 开 来 ； 反 之 ， 将 温 度
15、 固 定 ， 通 过 降低 压 力 使 萃 取 物 分 离 ， 因 此 工 艺 简 单 容 易 掌 握 ， 而 且 萃 取 的 速 度 快 。 三 、 超 临 界 CO2 萃 取 技 术 的 应 用 超 临 界 CO2 萃 取 的 特 点 决 定 了 其 应 用 范 围 十 分 广 阔 。 如 在 医 药 工 业 中 ， 可 用 于 中草 药 有 效 成 份 的 提 取 ， 热 敏 性 生 物 制 品 药 物 的 精 制 ， 及 脂 质 类 混 合 物 的 分 离 ； 在 食 品 工业 中 ， 啤 酒 花 的 提 取 ， 色 素 的 提 取 等 ； 在 香 料 工 业 中 ， 天 然 及 合
16、成 香 料 的 精 制 ； 化 学 工业 中 混 合 物 的 分 离 等 。 具 体 应 用 可 以 分 为 以 下 几 个 方 面 ： 1、 从 药 用 植 物 中 萃 取 生 物 活 性 分 子 ， 生 物 碱 萃 取 和 分 离 ； 2、 来 自 不 同 微 生 物 的 类 脂 脂 类 ， 或 用 于 类 脂 脂 类 回 收 ， 或 从 配 糖 和 蛋 白 质 中 去 除类 脂 脂 类 ； 3、 从 多 种 植 物 中 萃 取 抗 癌 物 质 ， 特 别 是 从 红 豆 杉 树 皮 和 枝 叶 中 获 得 紫 杉 醇 防 治 癌症 ； 4、 维 生 素 ， 主 要 是 维 生 素 E 的
17、 萃 取 ； 5、 对 各 种 活 性 物 质 （ 天 然 的 或 合 成 的 ） 进 行 提 纯 ， 除 去 不 需 要 分 子 （ 比 如 从 蔬 菜提 取 物 中 除 掉 杀 虫 剂 ） 或 “渣 物 ”以 获 得 提 纯 产 品 ； 6、 对 各 种 天 然 抗 菌 或 抗 氧 化 萃 取 物 的 加 工 ， 如 罗 勒 、 串 红 、 百 里 香 、 蒜 、 洋 葱 、春 黄 菊 、 辣 椒 粉 、 甘 草 和 茴 香 子 等 。超临界二氧化碳萃取技术在中药新药中的应用 审评一部 韩 炜 周跃华 超临界二氧化碳萃取技术产生于二十世纪五十年代，目前已经广泛应用于食品、能源、医药、化妆品
18、及香料工业。随着中药、天然药物新药研究的发展和中药现代化的不断深入，超临界二氧化碳萃取技术在中药、天然药物活性成分和有效部位的分离和纯化中的应用研究越来越多。由于此项技术在我国起步较晚，在中药新药中应用该项技术的品种较少。为了促进与新药研制单位的沟通和交流，共同探讨超临界二氧化碳萃取技术在中药新药中应用的相关问题，我们对超临界二氧化碳萃取技术在中药新药研究中的应用谈一些个人的看法，抛砖引玉，仅供参考。一、超临界二氧化碳萃取技术在中药中的应用概况超临界二氧化碳萃取是以超临界状态（温度 31.3，压力 7.15MPa）下的二氧化碳为溶剂，利用其高渗透性和高溶解能力来提取分离混合物的过程。超临界状态
19、下的二氧化碳，其密度大幅度增大,导致对溶质溶解度的增加,在分离操作中, 可通过降低压力或升高温度使0611312119 刘云云溶剂的密度下降,引起其溶解物质能力的下降,可使萃取物与溶剂分离。与一般液体萃取相比，超临界二氧化碳萃取的速率和范围更为扩大，萃取过程是通过温度和压力的调节来控制与溶质的亲和性而实现分离的。超临界二氧化碳萃取技术具有环境良好、操作安全、不存在有害物残留、产品品质高且能保持固有气味等特点。从 20 世纪 50 年代起已开始进入实验阶段， 70 年代以来超临界二氧化碳萃取技术在食品工业中的应用日趋广泛，80 年代超临界二氧化碳萃取技术更广泛地用于香料的提取。进人 90 年代后
20、，超临界二氧化碳萃取技术开始运用于从药用植物中提取药用有效成分等。我国对超临界流体技术的研究始于 20 世纪 70 年代末 80 年代初，与国外相比虽起步稍晚，但发展很快，在超临界流体萃取、精馏、沉析、色谱和反应等方面都有研究，涉及了化工、轻工、石油、环保、医药及食品等行业，不仅有基础研究，而且有工艺、工程开发。早在 20 世纪 70 年代后期，德国人就采用超临界二氧化碳萃取技术从黄春菊中萃取出有效活性成分，产率高于传统溶剂法。日本学者用超临界二氧化碳对蛇床子、紫草、甘草等进行提取。发现蛇床子中呋喃骈香豆精(furocoumarins)超临界提取的最佳条件是温度为 40，压力为 40MPa，流
21、速为 6Lmin ，夹带剂为乙醇、水或甲醇。不用夹带剂的超临界二氧化碳可将紫草中的紫红色素提出来，并能从东北甘草或西北甘草中提出甘草素(1iquiritigenin)，但提不出带有三个酚羟基的异甘草素(isoliquiritigenin)，不用夹带剂能将甘草查耳酮 A(1icochalconeA)提出，而使用乙醇夹带剂则可将甘草查耳酮B(1icochalconeB)提出。我国研究人员用超临界二氧化碳从丹参中提取丹参酮，其提取率也比传统的溶剂法大大提高。用超临界二氧化碳从沙棘籽中提取沙棘油，能得到质量高、无残毒的沙棘油，成功地克服了现有提取方法所存在的缺点。紫杉醇是治疗卵巢癌的有效药物，其惟一来
22、源是红豆杉属树木，在高压下并加入夹带剂后，从红豆杉的根皮中用超临界二氧化碳萃取紫杉醇，效果优于传统乙醇萃取法，且选择性高。近年来的研究还有：从人参叶中萃取人参皂苷，从蛋黄中萃取卵磷脂，从当归中萃取当归精油；从砂仁、薄荷、紫苏、大蒜、补骨脂等药材中萃取有效成分；从益母草、川芎、香附等几十种药材中萃取有效成分。上述研究对推动超临界二氧化碳萃取技术在中药新药中的应用起到了重要的作用，很多成果已进人中试阶段。目前申报的中药新药中有当归、川芎、新疆紫草种子等，主要提取挥发油类物质。可见，经过多年的研究，超临界二氧化碳萃取技术在中药新药中的应用已初见端倪。二、超临界二氧化碳萃取技术用于中药新药时需关注的问
23、题1.适用范围超临界二氧化碳对不同物质的溶解能力差别较大，与物质的极性、沸点和相对分子质量有密切的关系，通过采用纯超临界二氧化碳萃取和夹带剂改性的超临界二氧化碳萃取可用于部分中药品种，可以萃取出全部的强亲脂性成分（如挥发油、脂肪油、蜡、脂溶性色素、甾醇类、某些苷元）和大部分的亲脂性成分（如苷元、生物碱、树脂、醛、酮、醇、醌、有机酸、某些苷类） ，对于中等极性成分（如皂苷、黄酮苷）或极性更大的成分等只能萃取出很少的部分。作为一种新方法，超临界萃取有其特定的适用范围。在选择中药的提取方法时，需考虑有效成分及共存杂质的性质，考虑方法的成本、能耗、环保等因素。一般情况下，超临界二氧化碳提取方法比较适合
24、于具有明确生物活性的挥发油、内酯、脂肪油等脂溶性成分，提取极性较大成分时需要添加夹带剂。对于有效成分不明确的复方制剂一般不宜采用该方法。2. 主要影响因素首先应针对欲提取分离的成分进行分析，确定是否确实适合采用超临界二氧化碳萃取。0611312119 刘云云此后，需考虑萃取过程的影响因素，如二氧化碳的温度、压力、流量、夹带剂、萃取时间；样品的物理形态、粒度、黏度等，包括被萃取物质成分的性质和超临界二氧化碳所处的状态等。这些影响因素交织在一起使萃取过程变得较为复杂，在中药新药研究中需要重点考察。研究表明二氧化碳压力在 8200MPa 范围内，溶质在二氧化碳中的溶解度与二氧化碳的密度相关，而密度又
25、与温度、压力有关。萃取的压力是超临界二氧化碳萃取过程中最重要的参数。萃取温度一定时，压力增加，液体的密度增大，在临界压力附近，压力的微小变化会引起密度的急剧改变，而密度的增加将引起溶解度的提高。对于不同的物质，其萃取压力有很大的不同。例如，对于碳氢化合物和酯等弱极性物质，萃取可在较低压力下进行，一般压力为 710MPa；对于含有OH ，COOH 基这类强极性基因的物质以及苯环直接与 OH，COOH 基团相连的物质，萃取压力要求高一些，而对于强极性的配糖体以及氨基酸类物质，萃取压力一般要求 50MPa 以上才能萃取出来。有人在研究乳香萃取物时，萃取温度保持在 50，压力为 6MPa 时，乳香萃取
26、物中的主要成分是乙酸辛酯和辛醇，高相对分子质量化合物和乙酸乳香醇酯所占比例很小，当压力升至 20MPa 时，产物的主要成分是乳香醇和乙酸乳香醇酯，乙酸辛酯仅占 3左右。萃取温度也是影响超临界二氧化碳萃取的重要参数。温度对溶解度的影响存在有利和不利两种趋势。一方面，温度升高，超临界流体密度降低，其溶解能力相应下降，导致萃取数量的减少；但另一方面，温度升高使被萃取溶质的挥发性增加，这样就增加了被萃取物在超临界气相中的浓度，从而使萃取数量增大。通过实验，人们还发现温度对溶解度的影响还与压力有密切的关系：在压力相对较低时(4528MPa 这个范围以下)，温度升高溶解度降低；而在压力相对较高时(4528
27、Mpa 以上 此压力数值的大小与物质的品种有关)，温度升高二氧化碳的溶解能力提高。流量的选择需要和大生产的实际情况结合起来考察，在提取成分基本一致的情况下，考虑大生产时的生产成本，选择较为适合的二氧化碳流量。超临界流体萃取的溶剂大多数是非极性或弱极性，对亲脂类物质的溶解度较大，对较大极性的物质溶解度较小。针对这一问题，在纯的超临界流体如超临界二氧化碳中加入一定量的极性成分( 即夹带剂) 可显著地改变超临界二氧化碳流体的极性，拓宽其适用范围。如丹参中的丹参酮难溶于二氧化碳流体，在二氧化碳中添加一定量的 95乙醇可大大增加其溶解度。样品的性质：药材的物理形态、粒度、黏度等等对超临界流体萃取的效果有
28、明显影响。目前申报的中药新药品种在因素考察方面存在以下问题：参数不明确，研究资料简单而粗糙，影响因素的交互作用未考虑，对萃取条件与萃取物的成分种类和含量之间的关系未考察（大多依据参考文献确定萃取条件）等等。与采用传统提取方法申报的中药新药相比，申报资料差异较大，这可能与研究单位对超临界二氧化碳的研究水平与生产实践水平有关。3.与生产相关的问题目前，我国超临界萃取的设备规模相对较小、生产成本较高，一般用于附加值较高的产品。对于体积较大的花类、叶类药材，采用小体积的罐提取不够经济。采用超临界二氧化碳萃取技术应重视中试条件的摸索，小试优选的工艺参数在大生产时往往有改动，尤其是压力，大生产时往往不能确
29、定在某一点上，然而工艺参数的改变直接影响到萃取物中所含成分的种类和数量，最终影响疗效。此外，建议关注大生产时所用密封圈、高压泵的选择，并注意更换品种时设备的清洗等。三、结语超临界二氧化碳萃取技术具有常温、无毒、环保、使用安全简便、萃取时间短、产品质量高等特点。已经在中药有效成分的提取中显示出其独特的优势。但对于具体新药品种0611312119 刘云云而言，需要考虑该成分是否适合采用超临界二氧化碳萃取，考虑成本、设备等问题。超临界二氧化碳萃取技术的发展，为中药新药的生产提供了一种新的技术，为中药的现代化提供了一种新的手段。相信在不久的将来，随着研究的深入，超临界二氧化碳萃取技术的适用范围会进一步
30、扩展，相关设备成本会进一步降低，超临界二氧化碳萃取技术在中药新药的开发中将有着良好的前景。我国现阶段对中药中挥发性有效组分的提取往往采用传统的水蒸汽蒸馏法或有机溶剂萃取法,造成有效成分的损失和收率低 ,创制的中成药还难以在国外注册、合法销售与使用 ,市场占有率仅为 1%左右,与天然药物主产国的地位极不相称 ,其主要原因是产业技术现代化水平不高,制备工艺和剂型现代化方面还很落后 ;生产过程的许多方面缺乏科学、严格的工艺操作参数,从而导致有效成分损失、疗效不稳定等缺点 .要改变这种现状,增强中药在国际市场上的竞争地位,必须采用先进技术实现中药现代化 ,其中最关键的就是实现提取分离工艺、制剂工艺现代化1.用超临界 CO2 萃取可防止中药有效组分的逸散和氧化,过程没有有机溶剂残留,可获得高质量的提取物并提高药用资源的利用率, 因此在中药现代化过程中具有广阔的应用前景
