1、胰岛素生产现状摘 要：胰岛素是由胰岛 细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。也是治疗糖尿病最基础最有效的方法。糖尿病是由于绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素不敏感导致糖、脂肪、蛋白质和水电解质等代谢紊乱而引起的慢性高血糖为特征内分泌代谢疾病。由于生活方式改变与收入的上升，换糖尿病率提高。预计 2025 年糖尿病患病率为 7.1%，20-79 岁人口糖尿病患者突破 3.80 亿。2009 年，中国胰岛素市场规模约为 53 亿元，但仍不到全球市场规模的 6%。目前中国是全球
2、糖尿病第一大国，糖尿病患者已达 9200 万人，加之中国糖尿病患者整体治疗率不足三成，且人均胰岛素使用量偏低，仅为美国糖尿病患者人均使用量的 0.8%，所以中国胰岛素市场潜力巨大。胰岛素行业属于高技术含量行业范畴。中国基因工程人胰岛素胰岛素行业属于高技术含量行业范畴。中国基因工程人胰岛素产业化还基本处于起步阶段，生产成本高、生产规模小等特点使其国际竞争力甚弱，这也就造成了进口胰岛素垄断中国市场的现象。关键词 ：胰岛素 糖尿病一、 胰岛素的介绍（ 一 ） 、 按 来 源 不 同 分 类1、 动 物 胰 岛 素 ： 从 猪 和 牛 的 胰 腺 中 提 取 ， 两 者 药 效 相 同 ， 但 与 人
3、 胰 岛素 相 比 ， 猪 胰 岛 素 中 有 1 个 氨 基 酸 不 同 ， 牛 胰 岛 素 中 有 3 个 氨 基 酸 不 同 ，因 而 易 产 生 抗 体 。2、 半 合 成 人 胰 岛 素 ： 将 猪 胰 岛 素 第 30 位 丙 氨 酸 ， 置 换 成 与 人 胰 岛 素相 同 的 苏 氨 酸 ， 即 为 半 合 成 人 胰 岛 素 。3、 生 物 合 成 人 胰 岛 素 （ 现 阶 段 临 床 最 常 使 用 的 胰 岛 素 ） ： 利 用 生 物 工程 技 术 ， 获 得 的 高 纯 度 的 生 物 合 成 人 胰 岛 素 ， 其 氨 基 酸 排 列 顺 序 及 生 物 活性 与
4、 人 体 本 身 的 胰 岛 素 完 全 相 同 。（ 二 ） 、 按 药 效 时 间 长 短 分 类1、 超 短 效 ： 注 射 后 15 分 钟 起 作 用 ， 高 峰 浓 度 1-2 小 时 。2、 短 效 (速 效 )： 注 射 后 30 分 钟 起 作 用 ， 高 峰 浓 度 2-4 小 时 ， 持 续 5-8 小 时 。3、 中 效 (低 鱼 精 蛋 白 锌 胰 岛 素 )： 注 射 后 2-4 小 时 起 效 ， 高 峰 浓 度 6-12小 时 ， 持 续 24-28 小 时 。4、 长 效 (鱼 精 蛋 白 锌 胰 岛 素 )： 注 射 后 4-6 小 时 起 效 ， 高 峰
5、浓 度 4-20小 时 ， 持 续 24-36 小 时 。5、 预 混 ： 即 将 短 效 与 中 效 预 先 混 合 ， 可 一 次 注 射 ， 且 起 效 快 (30 分 钟 )，持 续 时 间 长 达 16-20 小 时 。市 场 常 见 的 有 30%短 效 和 70%中 效 预 混 ， 和 短 、 中 效 各 占 50%的 预混 两 种 。表 一 临 床 应 用 胰 岛 素 制 剂 的 商 品 名 、 成 分 和 作 用 时 间（三） 、 胰岛素结构不 同 种 族 动 物 （ 人 、 牛 、 羊 、 猪 等 ） 的 胰 岛 素 功 能 大 体 相 同 ， 成 分 稍 有差 异 。 胰
6、 岛 素 由 A、 B 两 个 肽 链 组 成 。 人 胰 岛 素 (Insulin Human)A 链 有 11种 21 个 氨 基 酸 ， B 链 有 15 种 30 个 氨 基 酸 ， 共 16 种 51 个 氨 基 酸 组 成 。 其中 A7(Cys)-B7(Cys)、 A20(Cys)-B19(Cys)四 个 半 胱 氨 酸 中 的 巯 基 形 成 两 个二 硫 键 ， 使 A、 B 两 链 连 接 起 来 。 此 外 A 链 中 A6(Cys)与 A11(Cys)之 间 也 存在 一 个 二 硫 键 。二 、 市场概况糖尿病发病率 11.66% 发病人群：4100 万(城市患者)
7、市场规模糖尿病用药 85.2 亿元（其中胰岛素 22 个亿元） 我国曾经于 1980 年、1994 年、1996 年和 2002 年进行过糖尿病的流行病学调查，发现糖尿病的发病率逐年上升，从最初的 0.67%，2.28%，3.21%，4.5%，知道现在最新的数据表明，发病率已经超过 10%。研究报告显示，我国 20 岁以上成人糖尿病患病率达到 11.66%，其中男性 13.31%，女性 10.59%。并且随着年龄的增加，糖尿病的患病率明显增加，男性的患病率明显高于女性。 并且有一点很重要的是，未诊率高达 57%，即有糖尿病但是没有诊断出来的患者还有非常的多。2007 年世界糖尿病联盟根据我国2
8、002 年前公布的数据，估算我国 2003 年有糖尿病患者 2300 万人，预计到 2025年达到 4600 万人，现在一般认为，这个数值可能低估了。2008 年厦门的第十二届中国医学会糖尿病分会的数据显示，目前中国城市居民中，糖尿病患者就高达 4100 万。 从 2002 年到 2008 年，糖尿病用药市场规模一直处于稳定增长态势，平均增长率为 13%左右，2008 年的糖尿病用药市场总规模为 85.2 亿元。注射用药（胰岛素及类似药品）占 25.6%，市场规模大约为 22 亿元；口服用药占 74.4%的市场份额，其中中成药占 15.3%左右。 糖尿病治疗药物主要有中成药和西药，西药是治疗糖
9、尿病的主力军，其中胰岛素占 25.6%，口服用药占 74.4%。图：2010 年 1-9 月中国胰岛素市场竞争企业及其市场份额来源：IMS，水清木华研究中心丹麦诺和诺德是全球胰岛素行业的龙头，也是中国胰岛素行业的龙头；2008 年诺和诺德占中国重组人胰岛素市场的 83.4%，占中国胰岛素类似物市场的 52.2%。目前销量最好的是诺和灵系列，主推的产品是诺和锐系列。因为诺和灵需要餐前 30 分钟注射，患者使用不方便；而诺和锐系列属于长效胰岛素，不需要餐前注射，并且注射的次数也少于诺和灵系列。美国礼来是第二位进入中国胰岛素市场的医药巨头，2008 年占中国重组人胰岛素市场的 12.3%，占中国胰岛
10、素类似物市场的 7.7%；礼来还进一步加紧布局中国市场，2009 年投资超过 4000 万美元在苏州进行胰岛素扩建工程。目前销售最好的是优沁林系列，目前在国内排名第二。其笔型注射器“优伴笔”为其自身研发生产，并且能够使用其他厂家生产的胰岛素笔芯。法国赛诺菲安万特是全球第一个生产甘精胰岛素类似物的企业，2008 年占中国胰岛素类似物市场的 36.1%。目前安万特在糖尿病治疗用药方面，仅有两个产品，一个口服降糖药、一个长效胰岛素。吉林通化东宝是中国最大的重组人胰岛素生产厂家；2010 年通化东宝胰岛素原料药产能为 3000 公斤，胰岛素制剂产能为 7000 万瓶。北京甘李药业是通化东宝旗下的控股公
11、司，与赛诺菲安万特并列成为全球仅有的两家生产甘精胰岛素类似物的企业。江苏万邦制药是中国动物胰岛素细分市场的龙头企业，2009 年，江苏万邦在中国动物胰岛素市场上的占有率超过 80%另外万邦制药生产的动物胰岛素已进入国家基本药物目录市场上的占有率超过 80%，另外，万邦制药生产的动物胰岛素已进入国家基本药物目录。相信会给糖尿病带来新的希望。三 、 胰岛素生产工艺流程1 、 提取粗制品：将新鲜或冰冻猪胰（牛胰更好）除去结缔组织等杂质，绞碎成冰胰浆。称重量置提取罐中，加入 1520 倍量的酸性酒精溶液，使 PH 为2530，醇含量为 70%左右，在温度为 13150C 搅拌提取 3h,压滤，使浸液尽
12、量滤出。残渣再用上法提取一次。 医.学教育网搜集整理合并二次浸出液，放碱化罐中，在 10150C 下加入氨水，使 pH 达828，4，拌搅 35/min 立即压滤，于澄清的滤液中迅速加入 24mol/L 硫酸使pH 调至 2530。在 0左右放置过夜使酸性杂蛋白沉降，分取清液，真空浓缩（300C 以下），使浓缩液量到原体积 1/71/9，将浓缩液在 10min 之内迅速加温至 500G 立即用冰冷却至 00C，放置 3h，将上层脂肪分离（回收胰岛素），澄清的浓缩液，调 pH 达 25，在 20250C 下搅拌加入溶液容积 25%的精盐，使全部溶解，置冷处放置 34h 沉淀，用绢布滤集沉淀，再用
13、无水丙酮洗涤数次（除去剩余的脂肪和水），300C 以下真空干燥得粗制品。2 、 精制：称取粗制品用 pH22 的 710 倍量的酸水溶解，加 30%（按酸水容积）冷丙酮，用 5mol/LNH 40H 调至 pH 4.2，再补加所用氨水量的 30%冷丙酮。在 5以下放置过夜，抽滤，沉淀留用回收胰岛素。取滤液用 5mol/LNH4OH 调至 pH 6264，加入 20 氯化锌（ZnC12），如 pH 变偏酸再调至 pH6.0，在冰箱中放置过夜，抽滤，滤液口收胰岛素。滤饼称重，每克干物约用 50ml 20% 枸椽酸溶解。加入固体 ZnC12 0O8g,加丙酮 16m1，搅拌均匀，补加水至 100 m
14、1，调 pH 6062，放冰箱中 48 h 以上析出结晶，过滤，滤饼收取；滤出母液按上条件，在冰箱中放置 23d,尚可收口部分结晶。取结晶，用丙酮洗 2 次，乙醚洗 1 次，置 P205 的真空干燥中干燥，即得成品，测定生物效价。3 、 制剂：胰岛素口服能受胃肠消化酶分解而失效，因而必须制成注射液：有胰岛素注射液、蛋白锌胰岛素注射液、精蛋白锌胰岛素注射液等。四 、 存在的问题 胰岛素的发现虽然拯救了数以百万计糖尿病患者的生命，但那还只是治标，并非治本，缺少胰岛素的患者终生都得仰赖胰岛素的注射，随时注意血糖的控制，避免出现并发症。更麻烦的是，糖尿病还不只一种，有更多所谓成年型 （第二型）的糖尿病
15、患者，体内并不缺少胰岛素，而是由于过胖、少动，及饮食过度，导致身体组织对胰岛素反应下降，无法有效利用过多的能源才发病。尤其现今中年以上的人，年轻时大都相当苗条，体内脂肪细胞数目有限（成年后数目不再增加） ；而近些年吃得太好，导致每个脂肪细胞都满载，无法吸收更多吃入的能量，也就容易出现糖尿病的症状。对这种为数更多的患者来说，补充胰岛素就没什么用，运动、减重、注意饮食才是良方。 五 、 前景与展望改变胰岛素的给药方式将会在不就得将来展开激烈的追逐。未来的胰岛素疗法可能有一种理想的长效胰岛素制剂与肺部吸入或口服短效胰岛素制剂组成，同时还会有更多的剂型面向广大患者，滴鼻剂、滴眼剂、口服或口腔黏膜吸收给
16、药剂、肺肺部吸入给药剂、透皮制剂等。 随着糖尿病患者规模的不断扩大，收入水平的不断提高以及各国政府对其重视程度的提升，国内外胰岛素市场规模未来将持续扩大。预计全球每年胰岛素销类药物市场规模增长将达 25%以上。全球胰岛素市场寡头垄断仍将持续，对于生物制品公司而言，因为技术的垄断进而形成的市场垄断，使得重组人胰岛素的销售价格居高不下，我国等不发达国家的大多数患者还得不到有效的治疗。为千万糖尿病患者提供质优价廉的产品，节约患者用药成本，节约政府的医保支出将是未来的一大趋势。另外，在取得巨大社会效益的同时，公司也会在其中获得一定的经济效益，提高公司竞争能力，增强企业活力。六、 参 考 文 献余蓉，李晓红，杨继虞等，重组人胰岛素的制备下游纯化工艺的研究J.生物医学工程学杂志 . 陈来同，张明军，胡美浩.中国生化药物杂志.
