1、钙拮抗剂在高血压治疗地位的再评价 联合治疗及其药物选择,治疗高血压首先必须 降压达标,高血压的危害,冠心病发生率/ 1000 Person Years,Ann Intern Med. 1961; 55:33-50.,高血压增加致残率和致死率 ( Framingham研究 ),女性,男性,2 mmHg的血压下降可使心血管危险降低超过40%,61个前瞻性、观察性研究的荟萃分析 一百万患者 12.7 million 患者年,Lewington S et al. Lancet. 2002;360:19031913.,平均收缩压下降2 mmHg,卒中死亡风险下降10%,IHD 死亡风险下降7%,Paol
2、o Verdecchia,et al.Hypertension 2005;46;386-392,降压药物预防脑卒中事件,不同年龄的缺血性心脏病风险与血压关系,Lewington et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.,Lower Is Better,对普通高血压患者，均应严格控制：SBP 140mmHg 和 DBP 90mmHg对糖尿病和肾病患者SBP 130mmHg 和 DBP 80mmHg对老年人SBP 150mmHg和 DBP 90mmHg仍强调严格控制血压,降压治疗的目标（中国高血压指南2005年修订版）,钙拮抗剂的临床意义与地位,钙拮抗剂,特有的全面作用
3、,血管平滑肌的刺激与收缩机理,血管平滑肌,血管平滑肌收缩,细胞内信息传导途径,钙拮抗剂的分类,第一代: 传统型(多次给药) 维拉帕米, 地尔硫卓, 硝苯地平, 非洛地平 第二代: 新型释放剂型(一天一次/二次) 维拉帕米SR, 地尔硫卓 CD, 硝苯地平 XL/GITS, 非洛地平ER 第三代: 长效型1. 长 血浆 半衰期: 氨氯地平 2. 长 受体 半衰期: 拉西地平等,Grossman E et al Progress in Cardiovascular Diseases 2004;47:34-57,钙拮抗剂治疗高血压的优势,老年和低肾素活性患者有较好降压疗效,高钠摄入不影响降压疗效,非
4、甾体类抗炎症药物不干扰降压作用,在嗜酒的患者有显著降压作用,适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者,抗动脉粥样硬化作用,2007 ESH-ESC：钙拮抗剂增添优先适应证,Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187.,与其他类降压药相比，二氢吡啶类钙拮抗剂没有绝对禁忌症，是临床使用中较安全的一类降压药物,Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187.,降压达标的必然选择 降压药物的联合治疗,Wolf-Maier et al
5、. Hypertension 2004;43:1017,*Treated for hypertension BP goal is 140/90 mmHg,Patients (%),England,Sweden,Germany,Spain,Italy,China,中国居民营养与健康现状. 卫生部、科技部、统计局, 2004年10月12日,USA,约70%患者*降压未达标,Target BP (mm Hg),Number of antihypertensive agents,1,Trial,2,3,4,DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arteria
6、l pressure; SBP, systolic blood pressure. Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661. Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860. Cushman WC et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-405.,需要联合治疗以获降压达标,2007ESH-ESC指南：联合治疗成为最重要的治疗策略,为了达到降压目标，大部分高血压患者需要使用一种以上的降压药物。,联合治疗被推荐可作为起始治疗，特别是2级或3级高血压患者，或总心血
7、管风险处于高危或极高危的患者，并建议更快地调整剂量，以使病人尽快达到目标血压。,高血压药物治疗的目的,减少总的心血管病死率和病残率，而不仅仅是降 低血压,抗高血压治疗的策略 降压达标是手段，靶器官保护是关键,2007ESH-ESC指南：及时启动药物治疗,启动药物治疗,启动药物治疗,启动药物治疗,单药治疗： 轻度高血压低度或中度心血管危险 联合治疗： 2级或3级高血压（BP160/100mmHg）高度心血管危险（BP130/85mmHg）极高度心血管危险（BP120/80mmHg）高度或极高度心血管危险： 糖尿病 代谢综合征 3种心血管危险因素 1种亚临床器官损害： 左心室肥厚 颈动脉粥样硬化
8、动脉弹性减退 中度血清肌酐升高 eGFR或Ccr降低 微量白蛋白尿/蛋白尿 明确心血管病变或肾脏病变,联合降压治疗的药物选择,2007 ESH-ESC 高血压诊治指南,利尿剂, 受体阻断剂, 受体阻断剂,ACE抑制剂,钙拮抗剂,血管紧张素受体阻断剂(ARBs),Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187.,ASCOT：收缩压和舒张压,mm Hg,60,80,100,120,140,160,180,Time (years),Baseline,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,
9、阻滞剂 利尿剂CCB ACEI,137.7,136.1,79.2,77.4,Mean difference 1.9mmHg,Last visit,Mean difference 2.7mmHg,SBP,DBP,163.9,164.1,94.8,94.5,86%患者接受联合治疗,ASCOT = 安格鲁-斯堪的那维亚心脏预后试验,Dahlf B et al. Lancet 2005: 366; 895-906,ASCOT = 安格鲁-斯堪的那维亚心脏预后试验; MI = 心肌梗死; CHD = 心血管疾病; CV = 心血管.,ASCOT: 主要和次要终点,有利于阻滞剂+利尿剂,有利于CCB+AC
10、EI,危险比,总死亡 主要终点非致死性 MI 和 CHD 所有冠心病事件: 主要终点 + 新发心绞痛 + 致死性/非致死性心衰致死性/非致死性卒中 所有 CV 事件 和血管重建 CV 死亡率,0.5,1,1.5,终点,P 值,0.0050.120.0048 0.00070.0001,0.0017,Dahlf B et al. Lancet 2005: 366; 895-906,收缩压 mm Hg,月,5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 1045 5709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075,患者数,ACEI/ HCTZ,CCB
11、 / ACEI,129.3 mmHg,130mmHg,第30个月时，差值0.7mmHg, p0.05,(N=5713),(N=5733),ACCOMPLISH: CCB / ACEI 降压幅度优于ACEI/ HCTZ,Kjeldsen SE et al. Blood Press. 2008;17 : 260-269. INTERIM RESULTS Mar 08,基线控制率,37.2,37.9,ACEI / HCTZ N=5733,控制率 (%),CCB / ACEI N=5713,10,20,30,40,50,60,70,80,90,控制定义为 140/90 mmHg,第30个月时， p0.
12、001,ACCOMPLISH: CCB / ACEI 血压控制优于ACEI/ HCTZ,Kjeldsen SE et al. Blood Press. 2008;17 : 260-269. INTERIM RESULTS Mar 08,累积事件发生率,HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90),风险下降20%,到发生第一次心血管事件的时间 (天),P=0.0002,事件数 650,事件数 526,ACCOMPLISH:一级终点事件Kaplan Meier曲线,Kjeldsen SE et al. Blood Press. 2008;17 : 260-269. INTERIM
13、RESULTS Mar 08,复合心血管发病率/死亡率 首要事件伴/无冠脉重建术 心血管硬终点 (CV 死亡, 非致死性MI, 非致死性卒中) 全因死亡,RR (95%),0.80 (0.720.90) 0.79 (0.680.92) 0.80 (0.680.94) 0.90 (0.751.08),2008年3月24日数据(ITT人群),CCB / ACEI更好,ACEI / HCTZ更好,ACCOMPLISH:一级终点及其他终点分析,Kjeldsen SE et al. Blood Press. 2008;17 : 260-269. INTERIM RESULTS Mar 08,高血压药物治
14、疗的目的,减少总的心血管病死率和病残率，而不仅仅是降 低血压,抗高血压治疗的策略 降压达标是手段，靶器官保护是关键 CCB + RAS抑制剂：1+12,期待更加卓越的钙拮抗剂 第三代高亲脂性CCB乐息平,乐息平的药代动力学,Paul L et al. Drugs 2003; 63: 2327-2356,乐息平,传统的DHP类钙拮抗剂,第三代高亲脂性长效CCB乐息平：高膜亲和作用机制,几小时之后,传统的DHP类钙拮抗剂,乐息平,乐息平,第三代高亲脂性长效CCB乐息平：高膜亲和作用机制,a,拉西地平2-4mg/d( n =11),安慰剂( n = 10 ),SBP (mmHg),HR (bpm),
15、DBP (mmHg),7 12 18 24 6,100,200,180,160,140,120,60,120,100,80,120,100,80,Zito M et al, J Hyperten 9 (Suppl. 3): S79-S83, 1991,小时,老年高血压患者中，乐息平24小时高质量平稳降压，有效 控制清晨血压，且对心率影响不大,7 12 18 24 6,7 12 18 24 6,小时,小时,本研究患者的平均年龄：78.25.1岁,乐息平的高T/P比值,峰,谷,收缩压(mmHg),舒张压(mmHg),99%,0 -5 -10 -15 -20 -25,安慰剂 4mg,89%,0 -5
16、 -10 -15 -20 -25,Meredith PA et al. J Cardiovasc Pharmacol 1997;30 Suppl.2:S10-4.,50,150,基线,乐息平比氨氯地平降压更有效（8周时）,200,100,*,*,(4 mg/d) (n=40) (10 mg/d) (n=40),拉西地平,氨氯地平,仰卧位血压（mmHg),8周,D.Lombardo et al. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (Suppl 5): S98-S100.,P = 0.01,177,179,104,104,84,94,155,165,Spieker C
17、 et al. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25(Suppl 3):s23s26.,N=2,127,200,150,100,0,20,30,40,10,50,收缩压,舒张压,周,乐息平长期有效平稳控制血压,血压值 （mmHg）,月,月,Malacco E, et al. Blood Pressure. 2003; 12: 160- 167.,Systolic Hypertension in the Elderly: Lacidipine Long-Term study (SHELL)显示：在80岁及以上老年高血压患者中乐息平 长期降压的有效性,IC50 (nmol)
18、,700,400,300,200,100,0,500,600,维生素 E,拉西地平,维拉帕米,Zanchetti A. Lacidipine. The Monograph. Milan: Adis International,1997,氨氯地平,尼莫地平,硝苯地平,IC50 = 获得50%最大可能抑制作用所需剂量,乐息平的抗氧化作用强于其他CCB，是其抗动脉粥样硬化的作用机制之一,CBMmax 平均变化(mm),P= 0.0073,( mm / 年 ),( mm / 年 ),*,-40%,-38%,* 最终结果减去基线值,ELSA研究显示：乐息平显著延缓无症状颈动脉粥样硬化的进展,在完成试验人
19、群中进行IMT年进展率的比较，乐息平 组CBMmax比对照组阿替洛尔降低40%,Zanchetti A. et al Circulation.2002;106:2422-2427,( n = 764 ),( n = 755 ),1.0,0.1,0.2,0.3,0.5,1.5,2.0,ELSA研究：乐息平组心脑血管事件和死亡的相对危险较阿替洛尔显示降低趋势,心肌梗塞,卒中,所有死亡,住院期心绞痛,其他次要心血管事件,所有严重不良事件,乐息平 (n=1,177),阿替洛尔 (n=1,157),17,14,33,17,11,30,主要心血管事件,心血管死亡,8,201,18,9,27,4,13,17
20、,27,186,乐息平 较好,阿替洛尔较好,相对危险性 及 95% CI,事件类型,Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.,试验结束 时MS的 新发病率(%),Zanchetti A et al. J Hypertens 2007, 25: 24632470.,0,5,10,15,20,25,30,全部,阿替洛尔,乐息平,P=0.0045,21.4,25.2,17.7,基线时不伴MS的患者（n = 968）,ELSA研究显示乐息平组代谢综合征新发病率显著低于阿替洛尔组,与氨氯地平比较，乐息平的不良事件发生率更低,分别服用乐息平 4mg/d或氨氯地平10mg/d共8周，下表为患者不良事件发生率,D.Lombardo et al., J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (Suppl 5): S98-S100,抗高血压药物治疗策略,短期考虑（治标）积极的血压控制，收缩压控制 多数患者须联合治疗，才能血压控制达标长期考虑（治本）降低死亡、心力衰竭、心肌梗死、脑卒中新发糖尿病,降压是第一位的： CCB+RAS抑制剂 药物选择：降压 + 靶器官保护CCB + RAS抑制剂,谢谢！,
