1、乳腺癌骨转移/骨健康治疗新进展,1,乳腺癌骨转移概述,乳腺癌骨转移发生率为65%75%。 乳腺癌远处转移首发症状为骨转移占27%50% 骨痛、骨损伤、骨相关事件（SREs）及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症 骨相关事件包括 （SREs)1-3： 病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折） 脊髓压迫 骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫) 骨手术 高钙血症,1.Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001 Jun;27(3):165-76. 2.John R. Johnson, Grant Williams,et al. J Clin Oncol 21:1404-141
2、1. 3.Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11 Suppl 2:S28-31. Epub 2007 Sep 4.,骨转移的诊断方法,骨转移初筛诊断方法：骨放射性核素扫描（ECT） 推荐用于出现骨疼痛、骨折、AKP升高、或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查 乳腺癌分期T3N1M0患者常规检查 复发转移乳腺癌患者的常规检查 骨转移的影像学确诊检查方法：骨X线/ CT /MRI 骨活检：必要时可获病理诊断 PET-CT和骨代谢生化指标目前不能成为常规诊断方法,乳腺癌骨转移的临床表现,多发溶骨性病变常见 乳癌骨转移特点：骨转移疼痛严重影响QOL，但骨转移本身一般
3、不直接威胁生命；有效治疗手段多，未合并内脏转移的生存期相对较长,治疗目标,预防和治疗骨相关事件（SREs） 缓解疼痛 恢复功能，改善生活质量 控制肿瘤进展，延长生存期,治疗方法,化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等 双膦酸盐治疗 手术治疗 放射治疗 镇痛和其他支持治疗,双膦酸盐临床应用及研究:时间表,高钙血症,骨痛,预防SRE,无疾病进展 ?,总生存?,CTIBL,肿瘤骨转移,辅助治疗, DFS/OS ?,7,SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存,双膦酸盐临床应用及研究:时间表,高钙血症,骨痛,预防SRE,无疾病进展 ?,总生存?,CTIBL,肿瘤
4、骨转移,辅助治疗, DFS/OS ?,8,SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存,骨转移恶性循环,肿瘤细胞,破骨细胞,1,2,2,3,1. 肿瘤细胞释放细胞因子激活破骨细胞活性,3. 骨病灶释放生长因子促进肿瘤细胞生长,2. 破骨细胞溶解骨质,双膦酸盐,缩写:BMP, 骨形态发生蛋白; IGF-1, i胰岛素样生长因子1; TGF-, 转化生长因子-. Data from Coleman R. Clin Breast Cancer. 2007;7(suppl 1):S29-S35; Kingsley LA, et al. Mol Cancer T
5、her. 2007;6(10):2609-2617;Winter MC, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34(5):453-475.,双膦酸盐可以用于治疗乳腺癌的骨转移SREs相关并发症,Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;4:1-38.,尽早使用双膦酸盐,预防SREs疗效更好,Costa L, et al. Presented at: 31st Annual European Society for Medical Oncology, 2006. Abstract 178P.,Patients
6、with an SRE, %,51%,51%,基线有骨痛症状,22%,P=0.097,长期治疗双膦酸盐使乳腺癌患者持续获益,在第二年治疗期间，患者发生SRE风险仍然低于帕米膦酸*,*Andersen-Gill多事件分析 Zheng M, et al. Presented at: Primary Therapy of Early Breast Cancer 9th International Conference;January 26-29, 2005; Abstract 104.,应用双膦酸盐过程中再次发生SREs, 临床实践中不应停用双膦酸盐，应该继续用药,以预防下次SREs的发生。,唑来膦
7、酸比帕米膦酸减少1/3的第二次SRE风险*,*Andersen-Gill 多事件分析 Adapted from Zheng M, et al. Presented at: Primary Therapy of Early Breast Cancer 9th International Conference; January 26-29, 2005; Abstract 104.,中国乳腺癌专家共识对于双膦酸盐用药时间的推荐,双膦酸盐用于乳腺癌患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为618个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2年 并应该根据患者的获
8、益情况主张合理的长期用药，有时可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药,江泽飞等,乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2010版),双膦酸盐临床应用及研究:时间表,高钙血症,骨痛,预防SRE,无疾病进展 ?,总生存?,CTIBL,肿瘤骨转移,辅助治疗, DFS/OS ?,15,SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存,16,肿瘤治疗加速骨质丢失,正常男性1,绝经早期女性1,绝经晚期女性1,接受AI治疗的绝经后女性2,雄激素去势治疗（ADT）4,AI治疗+GnRH激动剂5,化疗引起的卵巢功能衰竭6,骨髓移植3,1. Osteoporos Int
9、. 1997;7(1):1-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(8):1215-1223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):329-325; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 1999;161(4):1219; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl 1):S31. Abstract 12; 6. Shapiro CL, et al. J Clin
10、Oncol. 2001;19(14):3306-3311.,双膦酸盐预防内分泌治疗引起的骨丢失,a 患者接受黄体生成素释放激素激动剂+ 他莫西芬或者阿那曲唑. 缩写: ANA,阿那曲唑; IBAN,伊班膦酸; LET,来曲唑; RIS,利塞膦酸. 1. Gnant M ,et al. Lancet Oncol. 2008;9(9):840-849; 2. Brufsky AM, et al. Clin Breast Cancer. 2009;9(2):77-85; 3. Eidtmann H, et al. Ann Oncol. Epub 2010; 4. Llombart A, et al.
11、 Presented at: ASCO Breast Cancer Symposium 2009. Abstract 213; 5. Van Poznak C, et al. J Clin Oncol. 2010;28(6):967-975; 6. Lester JE, et al. Clin Cancer Res. 2008;14(19):6336-6342,17,18,唑来膦酸预防接受辅助化疗的绝经前早期乳腺癌患者的骨质丢失(韩国癌症研究组 KCSG-BR06-01),方法 III期，开放的，多中心研究 N=112，术后接受化疗（AC-T）的绝经前乳腺癌患者 随机选择 ZOL 4 mg Z
12、OL IV q6mo (2个疗程) 或 观察 骨密度(BMD)检测：基线，6，12个月；骨标记物检测：化疗前,3,6,12个月结果所有患者在化疗1年后闭经 12个月时腰椎BMD自基线的百分比变化: 6个月: +0.5% ZOL vs -3.1% Obs (P 0.001) 12个月: -1.1% ZOL vs -7.5% Obs (P 0.001) 骨标记物（ uNTX, sCTX, BALP, PINP）: ZOL组自基线变化水平低于观察组(每个指标比较P 0.001)结论 对于绝经前早期乳腺癌患者，在辅助化疗的第1年中，间隔6个月给予2次ZOL 4 mg静脉注射能有效预防化疗引起的骨质丢失
13、,Kim JE et al. Breast Cancer Res Treat. 2010 Oct 5. Epub ahead of print,CTIBL的预防实践指导,Hadji P, et al. Ann Onc 2008;19(8):1407-1416.,2010年中国专家共识推荐,双膦酸盐治疗骨质疏松的用法与治疗骨转移的用法不同，可以每3-6个月使用一次，并且要根据治疗后BMD评分的改变调整用药专家组意见可考虑使用唑来膦酸预防乳腺癌内分泌治疗引起的骨丢失,江泽飞等,乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2010版),双膦酸盐临床应用及研究:时间表,高钙血症,骨痛,预防SRE,无疾病
14、进展 ?,总生存?,CTIBL,肿瘤骨转移,辅助治疗, DFS/OS ?,21,SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存,唑来膦酸与其他含氮双膦酸盐(NBPs)的作用机制,NBPs 抑制FPP 合成酶, 从而阻断小分子信号蛋白的异戊二烯化，影响细胞功能和存活 IPP的不断蓄积导致ATP类似物Apppi大量生成，从而诱导细胞凋亡 IPP也可以刺激 V9V2 T细胞的增殖,1Green JR. Oncologist. 2004;9(suppl 4):3-13. 2Yuasa T, et al. Curr Med Chem. 2007;14(20):21
15、26-2135.,羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA),甲羟戊酸,牻牛儿基焦磷酸+焦磷酸异戊烯酯 (IPP),焦磷酸法呢酯(FPP),牻牛儿基焦磷酸(GGPP),FPP 合成酶,GGPP 合成酶,Stephen Paget 1855 1926,“当许多研究者热衷于研究种子的时候，土壤的特性对我们了解癌症转移显示出了重要的价值”,The Distribution of Secondary Growths in Cancer of the Breast The Lancet, 1889,“种子与土壤”假说,DTC = 肿瘤播散细胞; ZOL = 唑来膦酸. 1. Rack BK, et al.
16、Breast Cancer Res Treat. 2007;106:S40. Abstract 511; 2. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010 Mar 31. Epub ahead of print; 3. Lin A, et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106:S40. Abstract 510; 4. Lin A, et al. Presented at: ASCO 2008. Abstract 559.,P = .0018,P = .01,6 个月,ZOL减少DTC+患者,唑来膦酸增加 DTC的清除,ZOL 持续减
17、少DTC,Rack et al.1 (N = 172) ZOL 4周一次 6个月内未使用ZOL,Lin et al.3,4 (N = 45) ZOL 4周一次(vs 基线)2年,Aft et al.2 (N = 120) ZOL 3周一次 未使用ZOL,在三项早期乳腺癌临床研究中,唑来膦酸清除骨髓DTC,0,5,10,15,20,25,30,持续存在DTCs的患者, %,0,10,20,30,40,50,60,70,80,1 年,2 年,ABCSG-12: 绝经前乳腺癌接受内分泌治疗+唑来膦酸,缩写:ANA,阿那曲唑; TAM,他莫西芬; ZOL,唑来膦酸 Gnant M, et al. N
18、Engl J Med. 2009;360(7):679-691.,TAM 20 mg/天,ANA 1 mg/天,治疗3年 (中位48个月随访),研究终点: 首要终点: 5年的无病生存 次要终点: 无复发生存(RFS),总生存(OS),骨密度(BMD),安全性,所有四组接受戈舍瑞林 3.6 mg/28天,TAM + ZOL 4 mg 每6月,ANA + ZOL 4 mg 每6月,随机,长期随访5年的复发和死亡(DFS, OS),3年 BMD,5年 BMD,N = 1,803,临床I/II期, 绝经前乳腺癌 (骨亚研究, n = 404)分层:ER+ 和/或 PR+年龄临床分期病理分级淋巴结状态,
19、25,ABCSG-12 (48个月随访): 加唑来膦酸比较单纯内分泌治疗提高DFS 36%,Line graph reprinted from Gnant M, et al. N Engl J Med. 2009;360(7):679-691. Bar chart reprinted from Coleman RE. Eur J Cancer. 2009;45(11):1909-1915.,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,12,24,36,48,60,72,84,随访时间,月,无病生存率, %,ZOL vs 无ZOL,首次事件, n,10,29,6,9,0
20、,41,10,10,20,2,ZOL 无ZOL,HR = 0.64 P = .01中位随访 = 48 月,无ZOL (83事件) vs ZOL (54事件) 绝对差值 = 29,26,56,7,16,2,29,ABCSG-12 (62个月):治疗结束后唑来膦酸的后续效应,随访时间,月,无病生存率, %,ZOL vs无 ZOL,首次事件, n,ZOL 无ZOL,HR = 0.68 P = .008,Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15 suppl):75s. Abstract 533.,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,
21、12,24,36,48,60,72,84,96,108,0,44,6,11,0,15,无ZOL (110 事件) vs ZOL (76 事件) 绝对差值 = 34,27,ZOL vs No ZOL 在 N- 和 N+人群 无病生存率,患者数,609,595,584,548,437,221,146,66,602,594,584,548,454,221,138,61,No ZOL,ZOL,305,315,No. of Univariate events Hazard ratio (95% CI) P value No ZOL 51/609 vs No ZOL (Log-rank) ZOL 34/6
22、02 0.664 (0.430, 1.025) 0.0632,No. of Univariate events Hazard ratio (95% CI) P value No ZOL 59/275 vs No ZOL (Log-rank) ZOL 42/275 0.670 (0.451, 0.995) 0.0432,淋巴结阴性,淋巴结阳性,患者数,275,263,249,235,197,113,71,25,275,268,257,245,207,122,85,33,149,160,Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15 suppl):75s. Abs
23、tract 533.,研究终点 首要终点: 12月时骨密度(BMD) 次要终点:36月和60月BMD, 疾病复发, 骨标记物, 骨折,Z-FAST / ZO-FAST / E-ZO-FAST: 唑来膦酸+来曲唑辅助治疗研究,http:/www.clinicaltrials.gov. Identifier NCT00050011.,来曲唑+ 唑来膦酸 4 mg 每6月,来曲唑,N = 2,193 临床I-IIIa期乳腺癌 绝经后或肿瘤治疗引起的闭经 ER+ 和/或 PgR+ T值 2标准差,延迟唑来膦酸治疗 发生以下任一事件: BMD T值 2 标准差 有症状骨折 36月时无症状骨折,治疗5年,
24、随机,29,ZO-FAST (36月): 初始比延迟唑来膦酸治疗降低DFS风险41%,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,20,25,30,35,无病生存率, %,时间,月,初始 ZOL 延迟 ZOL,HR = 0.588 P = .0314,a 同一患者可能出现多处复发.远处转移包括骨,脑,肝,肺,皮肤,淋巴结,和其他. 1. Eidtmann H, et al. Ann Oncol. Epub 2010; 2. Reprinted from Coleman RE. Eur J Cancer. 2009;45(11):1909-1915.,Patients, n,(n =
25、 532),(n = 532),疾病复发2,a,无病生存1,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,延迟ZOL,初始ZOL,淋巴结转移,远处转移,局部转移,30,初始ZOL (43 事件) vs 延迟ZOL (27 事件) 绝对差值= 16,ZO-FAST / Z-FAST / E-ZO-FAST综合分析,DFS, 无病生存; NS, 无统计学意义 Coleman R, et al. Cancer Res. 2009;69(24 Suppl.):733s. Abstract 4082.,ZOL在ZO-FAST中明显降低疾病复发风险，在Z-FAST中有降低趋势 在E-ZO-
26、FAST中因为试验的异质性，并没有看到DFS获益 进一步的分析将会等待三个试验随访全部结束进行,研究终点 首要终点: 无病生存 次要终点: 至骨转移/远处转移时间, 骨相关事件, 总生存,标准治疗,标准治疗 唑来膦酸 4 mg 6 剂量 (每 3-4 周) 8 剂量 (每 3 月) 5 剂量 (每 6 月),N = 3,360 临床 II/III 期乳腺癌 分层:N+/N临床分期ER状态全身辅助治疗绝经前/绝经后,唑来膦酸治疗结束后继续随访5年: 复发和生存,治疗5年,AZURE: 乳腺癌辅助治疗,缩写: ER,雌激素受体; N,淋巴结状态 http:/www.clinicaltrials.g
27、ov. Identifier NCT00072020.,随机,32,AZURE新辅助研究:残留肿瘤大小,校正后中位 RITS, mm,P = .006,pCR患者, %,CT,CT,CT + ZOL,CT + ZOL,相对 44%, 2 倍,0,5,10,15,20,25,0,5,10,15,20,25,30,15.5,多事件分析,N = 205. 缩写: CT, 化疗; RITS,残留肿瘤大小; pCR, 病理完全缓解Coleman, RE, et al. Br J Cancer. 2010;102(7):1099-1105.,6.9,11.7,33,正在进行的抗骨吸收药物治疗早期乳腺癌研究,CLO, 氯屈膦酸; IBA, 伊班膦酸; ZOL, 唑来膦酸,总结,骨是乳腺癌患者常见的复发转移部位,发生骨转移后出现的SREs是严重的并发症,值得医生和患者的关注双膦酸盐是预防乳腺癌骨转移骨相关事件的基础治疗药物,同时双膦酸盐显著预防早期乳腺癌治疗引起的骨丢失,也发现其潜在的抗肿瘤疗效种子土壤学说可能阐明了双膦酸盐抗肿瘤机制,其抗肿瘤作用未来期待被越来越多的临床研究结果去证实,35,谢谢!,
