1、不同吸附剂在血液净化中的作用,中南大学湘雅三医院肾内科 张 浩,吸附疗法概述,吸附疗法是指将患者的血液引出体外，通过吸附剂的吸附作用清除体内各种致病因子，从而达到治疗疾病目的的方法。根据吸附原理可将吸附剂分为两类：一类是依靠吸附剂携带的电荷和孔隙，非选择性地吸附带相反电荷的物质(离子筛原理)和分子大小与之相对应的物质（分子筛原 理），如活性炭、树脂、碳化树脂以及阳离子型吸附剂等。另一类是利用高度特异性的抗原-抗体或有特定物理化学亲和力的物质（配基）结合在吸附材料（载体）上，用于清除血浆或全血中特定物质的治疗方法统称为免疫吸附。,吸附疗法概述,血液灌流是最早应用于临床的吸附疗法，它能够清除体内的
2、尿毒症毒素（如肌酐和尿素氮等小分子物质、吲哚和胍类等中分子物质甚至一些大分子物质）、药物和毒物，主要用于治疗急、慢性肾衰竭和药物、毒物中毒。随着新的吸附技术和吸附材料的问世，派生出许多新的吸附疗法：血浆滤过吸附、推拉式血浆吸附、微粒解毒系统、免疫吸附等，并应用于临床，在自身免疫性疾病、代谢性疾病、感染性疾病和MODS的治疗中发挥重要作用。,吸附剂要求,对人体安全无毒，无过敏反应具有良好的血液相容性具有稳定的化学性质吸附材料颗粒稳定易于消毒灭菌具有较快的吸附速度和较高的吸附容量,活性炭,是最常见和常用的天然广谱型吸附剂属多孔颗粒型无机吸附剂高比表面积（1000m2/g） 为非特异性吸附，对无极性
3、、低极性或疏水性分子的吸附大于有极性或亲水性分子,活性炭,1964年 Yatzidis用未经包裹的活性炭直接接触血液做血液灌流，证实了肌酐、酚类、胍类等含氮废物和水杨酸盐、巴比妥酸盐等药物均能被从血液中有效地清除。但由于活性炭直接与血液接触，引起了许多并发症，如炭微粒栓塞、血小板减少、溶血及致热反应的血浆纤维蛋白原下降等 1970年 加拿大学者张明瑞用白蛋白火棉胶半透膜包裹活性炭进行血液灌流 ，有效防止了血小板减少及炭颗粒脱落等问题，同时证实血液灌流不但能清除尿毒症病人有害毒素，也能清除多聚氨基酸和中分子物质。,活性炭,目前已开发出了许多新的包埋材料和包埋方法，已使用的包埋材料有白蛋白火棉胶、
4、聚丙烯酸水凝胶、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯醇缩丁醛、醋酸纤维素、尼龙及明胶等。今后的研制方向：1）对活性炭进行包埋，改善包膜的性能，增加其强度及血液相容性。2）在保证血液相容性的前提下，对制得的活性炭进行结构设计，增加其吸附表面积，提高其吸附能力。,活性炭,影响活性炭吸附的因素 活性炭的比表面积。比表面积越大吸附力越强；溶质分子量大小。分子越小吸附率越高，分子越大吸附率越小；分子的结构。直链比支链分子结构的溶质容易吸附；温度。温度越高吸附力越强，温度越低吸附力越差； PH值。PH值降低有利于带负电荷溶质的吸附，反之，有利于带正电荷溶质的吸附。,炭化树脂（球形活性炭）,是一种人工合
5、成的活性炭，由大孔树脂经初步炭化，高温炭化和活化处理后制备而成性能介于活性炭和吸附树脂之间，具有良好的机械强度，克服了一般活性炭微粒脱落、血液相容性差、需要包埋的缺点成球形，表面光滑，比表面积可达10001600m2/g对水溶性的极性物质和脂溶性物质均有很好的吸附性能,树脂,是网状结构的高分子聚合物可根据需要控制其化学结构和物理结构，使其具备特定的吸附性能大部分需要包埋才能使其血液相容性良好，包埋材料较多，如醋酸纤维素、聚氨酯、聚丙烯酰胺、硅氧烷及二乙酰壳聚糖等树脂分为：吸附树脂和离子交换树脂,吸附树脂,吸附树脂分为：极性树脂和非极性吸附树脂 非极性树脂：这类树脂不带任何基团，对于脂溶性物质和
6、非极性有机化合物的选择吸附性较强。极性吸附树脂：在树脂的交联网状结构中带有酯基、羟基、酰胺基、烷氧基等极性基团，对脂肪酸等极性分子有较好的吸附选择性。,吸附树脂,1970年 吸附树脂开始用于血液灌流 1976年 Rosenbaum用XAD-4吸附树脂对急性药物中毒患者进行血液灌流，效果明显，对某些脂溶性毒物的吸附性能超过了活性炭 1978年 提出了以XAD-4树脂清除体内代谢产物-胆汁酸的报道 1985年 Takehisa等利用甲基丙烯酸羟乙基脂和丙烯酸、丙烯酰胺等单体共聚含丙烯酸单元的交联树脂用于吸附尿素，效果显著 1987年 何炳林等人研制成功了一种带有氰基的大孔吸附树脂110树脂，可成功
7、地去除大分子毒性物质，如游离胆汁酸、胆红素 1999年 郭贤权等以大孔交联聚乙烯共聚物为基体，制备了质子化胺基吸附剂，对水溶性及血清中的游离和结合胆红素具有较好的吸附性能,吸附树脂,吸附树脂对血液中的内源性和外源性毒物均有良好的吸附性能，不仅可清除血中小分子毒物，而且可清除尿毒症、烧伤毒血症及流行性出血热等患者血中的中分子物质。吸附树脂具有化学稳定性好、机械强度高、不易脱落等优点，合成吸附树脂还具有一定的选择吸附性。因此，吸附树脂通过血液灌流临床治疗许多疾病已成为有效可靠的方法。,离子交换树脂,离子交换树脂吸附剂是一类带有可离子化基团的三维网状交联聚合物，属于化学吸附剂。吸附的原理:主要是根据
8、同电荷相斥、异电荷相吸的原理，对带相反电荷的分子进行选择性吸附。离子交换树脂由于存在吸附率低、选择性差、血液相容性差等缺点，同时又能吸附体内钙、磷等电解质，引起体内电解质平衡失调，因此在临床应用不多，还有待进一步研究。,免疫吸附剂,原理：将抗原（或抗体）偶联到吸附剂载体上合成的，从而可将血中的抗体（或抗原）清除掉，实际上它是属于抗原-抗体反应，其对致病微生物具有吸附快、特异性强、治疗效果好等优点，现已在血液净化临床治疗上广泛应用，并取得良好效果。,免疫吸附剂,1979年 Terman等将免疫吸附剂通过血液净化的方法用于治疗 狼疮性肾炎，为免疫吸附剂开辟了一个新的应用领域1982年 Yamaza
9、k等采用聚乙烯醇（PVA）凝胶树脂固载氨基酸作为免疫吸附剂，通过血液灌流来治疗类风湿性关节炎1988年 俞耀庭等用小牛胸腺DNA与火棉胶混合并吸附在大孔炭化树脂上,对SLE患者进行血液灌流,取得良好效果,免疫吸附剂,免疫吸附剂的临床类型：(1)抗原固定型：将抗原固定在载体上，吸附相应的抗体和残留有抗体活性的免疫复合物。 （2）抗体固定型：将抗体固定在载体上，吸附相应的抗原。 （3）补体固定型：利用C1q 与免疫复合物的Fc段结合吸附免疫复合物，如DNA一抗DNA复合物。,免疫吸附剂,（4）A蛋白固定型：把A蛋白固定在琼脂上，可吸附IgG和免疫复合物。 （5）静电结合型：配体与被吸附物靠静电作用
10、而结合，如把带阴离子基团的甲基白蛋白固定在琼脂糖上，可吸附带阳离子基团的DNA-抗DNA抗体复合物。（6）疏水结合型：配体的疏水基团与被吸附物的疏水作用力结合，如把色氨酸和苯丙氨酸固定在聚乙烯醇上，可吸附类风湿因子和抗DNA抗体等。临床上试用于类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的治疗。,吸附疗法的应用技术,血液灌流（ hemoperfusion ,HP) 由血液借助体外循环，引入装有固态吸附剂的容器中，以吸附清除某些外源性或内源性的毒物，达到血液净化的一种治疗方法。 最常用的吸附材料是活性炭和树脂，使用不同吸附材料进行吸附的原理各不相同。,吸附疗法的应用技术,血液灌流的临床应用： 1.治疗急性药物和
11、毒物中毒 对大部分毒物和药物来说，HP的清除效果都比透析好，尤以镇静安眠类中毒引起的昏迷，应首选HP。对分子量较大，脂溶性较高，在体内易与蛋白质结合的药物和毒物的清除，亦以HP疗效为佳。 2.治疗尿毒症HP可以清除与尿毒症有关的许多物质，如肌酐、尿酸以及酚、吲哚、肽类等，且对中分子物质的清除优于血透，长期应用能改善神经传导速度，治疗周围神经病变，并能减轻瘙痒和缓解心包炎。 3、治疗其他疾病HP应用于肝性脑病，能显著降低血浆芳香族氨基酸浓度，使支链氨基酸与芳香族氨基酸的比例增加，同时血浆Na-K+ATP酶的抑制物减少。此外，除尿毒症外还有很多疾病与中分子物质增高有关，如风湿病、过敏、感染、多脏器
12、衰竭、铝中毒等，已有报告将HP用于甲状危象、精神分裂症、牛皮癣等疾病。,吸附疗法的应用技术,多粘菌素B纤维柱 将PMX-B的氨基末端与-氯乙酰胺-甲基聚苯乙烯纤维以共价键交联，制成多粘菌素B血液纤维柱（PMX-F，Toraymyxin）。每1g纤维结合7mgPMX-B，结合稳固，PMX-B不会脱落，安全且生物相容性好。1994年起超过20000全身性感染患者使用了Toraymyxin清除内毒素，通常符合以下三条标准的患者即可实施该治疗：1 内毒素血症或怀疑为革兰阴性菌感染；2 临床表现为全身性炎症反应综合征（SIRS）；3 感染性休克需要血管活性药物支持。,吸附疗法的应用技术,连续性血浆滤过吸
13、附（CPFA）连续性血浆滤过吸附也称配对血浆滤过吸附，是指全血先由血浆分离器分离出血浆，经吸附剂吸附后与血细胞混合，全血再经血液滤过或血液透析后回输体内。主要用于非选择性清除血液透析、血液滤过等血液净化治疗不能清除的中、大分子物质，如与全身性感染相关的各种炎症介质和细胞因子。,吸附疗法的应用技术,连续性血浆滤过吸附（CPFA）特点：1 溶质筛选系数高，经血浆滤过器分离的血浆中含有大量TNF-、IL-1和IL-8等细胞因子，而CPFA时选用的活性炭、树脂等吸附剂对这些因子吸附能力强。2 生物相容性好，CPFA时血细胞不直接接触吸附剂，避免了由此导致的中性粒细胞和补体活化及生物不相容反应。3 兼有
14、清除细胞因子和调整内环境的功能，治疗具有连续性、全身性的感染、SIRS和MODS有较好的疗效。,吸附疗法的应用技术,免疫吸附免疫吸附可以清除自身抗体、循环免疫复合物和炎症反应介质，并能清除凝血因子（纤维蛋白原）及其他影响血流动力学的物质，还能调节免疫功能，从而起到治疗自身免疫性疾病的作用。,不同吸附剂在血液净化 中的临床应用,药物和毒物中毒 临床上通常以吸附剂对有关物质的清除率来表示血液灌流的效果，因此在药物和毒物中毒时原则上通过查表选择清除率高的吸附材料进行血液灌流。大孔径的中性树脂对脂溶性药物的清除效果最好，但活性炭的吸附作用是非特异性的，因而吸附谱广。,不同吸附剂在血液净化 中的临床应用
15、,可用HP清除的药物和毒物在具备以下指征之一时，应尽快行HP治疗：药物或毒物的血浓度达致死量者。出现严重临床症状，如低血压、低体温、低血氧、心力衰竭、呼吸衰竭等；伴有中度脑功能不全或昏迷的病人。中毒后出现严重并发症，如肺炎、急性肾衰；中毒后虽未出现严重症状，但估计毒物会被继续吸收，后期才出现生命危险的，如百草枯、甲醇等中毒；患者原有肝病或肾病，估计有解毒功能障碍者；药物或毒物的血浓度未达致死量或成分未知，虽经其它措施积极抢救，病情仍然进行性加重者。,不同吸附剂在血液净化 中的临床应用,下列情况不宜应用HP治疗：作用迅速的药物，如氰化物；药物代谢率超过HP清除率；能被血液透析清除，且同时产生酸中
16、毒的药物，如乙酰水杨酸、非那西丁、咖啡因；药物作用是不可逆的，如白草枯；分布容积大的药物，如三环类抗抑郁药；没有严重毒性的药物，如对乙酰氨基酚、半胱胺。,不同吸附剂在血液净化 中的临床应用,尿毒症主要用于单纯血透和透析滤过疗效不十分满意的时候。由于HP单独使用不能完全控制尿毒症的症状，而且不能清除水分和电解质，因此临床上必须将HP与血透联合使用以治疗尿毒症，从而取长补短，起到减少透析次数和透析时间的作用。常采用的方法有三种：（1）血液灌流与血液透析交替进行；（2）血液灌流与血液透析同时进行；（3）使用由含有吸附材料制成的透析，透析膜中含有活性炭或树脂，在弥散、超滤的同时进行吸附，如SD膜，81
17、2树脂活性炭膜等。,不同吸附剂在血液净化 中的临床应用,肝性脑病HP治疗肝性脑病的适应症主要是在爆发性肝衰竭，早期肝昏迷（III）时应用，可提高存活率。活性炭和树脂都可应用，其中大孔树脂对胆红素有更好的吸附性能。在行HP治疗的同时需补充支链氨基酸、凝血因子、免疫球蛋白等。,不同吸附剂在血液净化 中的临床应用,感染性疾病一般认为导致败血症及败血症休克的主要物质是细菌的内毒素及宿主产生的炎症介质（如TNF、IL-1、IL-6等）。 活性炭、树脂可吸附碘标记的内毒素、TNF、IL-1、IL-6。 目前常用的三种吸附疗法是：1、活性炭非选择性吸附；2、用带正电荷的固定于聚苯乙烯衍生纤维的多黏菌素B选择
18、性吸附；3、用固定于微球上的抗内毒素抗体特异性地吸附。,不同吸附剂在血液净化 中的临床应用,狼疮性肾炎 苯丙氨酸 苯丙氨酸吸附柱IM-PH-350,能吸附免疫复合物和抗DNA抗体,对纤维蛋白吸附率仅为19.9%,主要用于治疗SLE和RA。硫酸葡萄糖纤维素 硫酸葡萄糖纤维素（DSC）具有多聚阴离子结构，以共价键将交联在纤维珠上制成的免疫吸附柱，能有效清除LDL、抗ds-DNA抗体、抗磷脂抗体、抗凝血酶III、C3a,可用于治疗狼疮性肾炎。,不同吸附剂在血液净化 中的临床应用,类风湿性关节炎Yamazaki等应用IM-PH-350吸附柱治疗10例RA患者，结果循环免疫复合物和RF被清除，6例临床症
19、状明显改善。临床证实葡萄球菌蛋白A免疫吸附治疗难治性RA的疗效更好。,不同吸附剂在血液净化 中的临床应用,2-MG相关淀粉样变将含有烷基的有机化合物以共价键方式交联在纤维珠上（BMO1，Lixelle吸附剂），可以疏水性方式结合2-MG。这种吸附剂可作血液灌流治疗，在高流量透析中串联使用，可有效清除2-MG。,吸附剂种类,吸附剂种类,小结,吸附剂的发展历史并不长，但在生物医学工程领域和血液净化领域里已显示出强大的生命力。其临床应用的发展关键在于利用高分子设计，通过高分子合成技术改善其生物相容性及特异性吸附等性能，以及进一步提高选择性和安全性，制备出具有高选择性和优良血液相容性的吸附剂。,Thank You!,
